La vitamina D es un grupo de secosteroides liposolubles responsables de aumentar la absorción intestinal de calcio , magnesio y fosfato , junto con numerosas otras funciones biológicas. [1] [2] En los humanos, los compuestos más significativos dentro de este grupo son la vitamina D 3 ( colecalciferol ) y la vitamina D 2 ( ergocalciferol ). [2] [3]
La principal fuente natural de vitamina D es la síntesis de colecalciferol en las capas inferiores de la epidermis de la piel , desencadenada por una reacción fotoquímica con la radiación ultravioleta B (UV-B) de la luz solar o lámparas UV-B . [1] El colecalciferol y el ergocalciferol también se pueden obtener a través de la dieta y suplementos . [1] [2] Alimentos como la carne de pescado graso son buenas fuentes de vitamina D, aunque hay pocos otros alimentos donde aparece de forma natural en cantidades significativas. [2] [4] En los EE. UU. y otros países, la leche de vaca y los sustitutos de la leche de origen vegetal están fortificados con vitamina D, al igual que muchos cereales para el desayuno. [ 1] Los hongos expuestos a la luz ultravioleta también proporcionan cantidades útiles de vitamina D 2. [2] [5] Las recomendaciones dietéticas generalmente asumen que toda la vitamina D de una persona se toma por vía oral, dada la variabilidad en la exposición a la luz solar entre la población y las incertidumbres con respecto a los niveles seguros de exposición a la luz solar , particularmente debido al riesgo asociado de cáncer de piel . [2]
La vitamina D obtenida de la dieta o sintetizada en la piel es biológicamente inactiva. Se activa mediante dos pasos de hidroxilación enzimática , el primero que ocurre en el hígado y el segundo en los riñones . [1] [3] Dado que la mayoría de los mamíferos pueden sintetizar suficiente vitamina D con una exposición adecuada a la luz solar, técnicamente no es esencial en la dieta y, por lo tanto, no es una verdadera vitamina . En cambio, funciona como una hormona ; la activación de la prohormona de la vitamina D produce calcitriol , la forma activa. El calcitriol luego ejerce sus efectos a través del receptor de vitamina D , un receptor nuclear que se encuentra en varios tejidos en todo el cuerpo. [6]
El colecalciferol se convierte en el hígado en calcifediol (también conocido como calcidiol o 25-hidroxicolecalciferol), mientras que el ergocalciferol se convierte en ercalcidiol (25-hidroxiergocalciferol). [1] Estos dos metabolitos de la vitamina D, denominados colectivamente 25-hidroxivitamina D o 25(OH)D, se miden en suero para evaluar el estado de vitamina D de una persona. [7] [8] El calcifediol es hidroxilado aún más por los riñones y ciertas células inmunes para formar calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol), la forma biológicamente activa de la vitamina D. [9] [10] El calcitriol circula en la sangre como una hormona, desempeñando un papel importante en la regulación de las concentraciones de calcio y fosfato , así como en la promoción de la salud ósea y la remodelación ósea . [1] Además, el calcitriol tiene otros efectos, incluida la influencia en la diferenciación celular, las funciones neuromusculares e inmunes y la reducción de la inflamación. [2]
La vitamina D tiene un papel importante en la homeostasis y el metabolismo del calcio. [1] Su descubrimiento se debió al esfuerzo por identificar la deficiencia dietética en niños con raquitismo , la forma infantil de osteomalacia . [11] Los suplementos de vitamina D se utilizan comúnmente para tratar o prevenir la osteomalacia y el raquitismo. [1] La evidencia de otros beneficios para la salud de la suplementación con vitamina D en personas que ya tienen suficiente vitamina D es inconsistente. [2] El efecto de la suplementación con vitamina D sobre la morbilidad y la mortalidad tampoco está claro, y un metanálisis encontró una pequeña disminución de la mortalidad en personas mayores. [12] A excepción de la prevención del raquitismo y la osteomalacia en grupos de alto riesgo, cualquier beneficio de los suplementos de vitamina D para la salud musculoesquelética o general puede ser pequeño y, en algunos casos, puede tener efectos adversos para la salud. [13] [14] [15]
Tipos
Existen varias formas ( vitámeros ) de vitamina D, siendo las dos formas principales la vitamina D 2 o ergocalciferol y la vitamina D 3 o colecalciferol. [1] El término "vitamina D" se refiere a D 2 o D 3 , o a ambas, y se conoce colectivamente como calciferol. [16]
La vitamina D 2 se caracterizó químicamente en 1931. En 1935, se definió la estructura química de la vitamina D 3 y se demostró que resultaba de la irradiación ultravioleta del 7-dehidrocolesterol. Aunque en 1981 se recomendó una nomenclatura química para las formas de vitamina D, [17] todavía se utilizan comúnmente nombres alternativos. [3]
Químicamente, las diversas formas de vitamina D son secoesteroides , lo que significa que uno de los enlaces en los anillos esteroides está roto. [18] La diferencia estructural entre la vitamina D 2 y la vitamina D 3 radica en la cadena lateral : la vitamina D 2 tiene un doble enlace entre los carbonos 22 y 23, y un grupo metilo en el carbono 24. [3] También se han sintetizado numerosos análogos de la vitamina D. [3]
Biología
El papel de la vitamina D activa o calcitriol (naranja) en el metabolismo del calcio en el cuerpo humano. [19]
El metabolito activo de la vitamina D, el calcitriol, ejerce sus efectos biológicos al unirse al receptor de vitamina D (VDR), que se encuentra principalmente en los núcleos de las células diana. [1] [18] Cuando el calcitriol se une al VDR, permite que el receptor actúe como un factor de transcripción , modulando la expresión génica de las proteínas de transporte involucradas en la absorción de calcio en el intestino, como TRPV6 y calbindina . [20] El VDR es parte de la superfamilia de receptores nucleares de receptores de hormonas esteroides , que son reguladores dependientes de hormonas de la expresión génica. Estos receptores se expresan en células de la mayoría de los órganos.
Una de las funciones más importantes de la vitamina D es mantener el equilibrio del calcio esquelético promoviendo la absorción de calcio en los intestinos, promoviendo la resorción ósea al aumentar el número de osteoclastos , manteniendo los niveles de calcio y fosfato necesarios para la formación ósea y facilitando el funcionamiento adecuado de la hormona paratiroidea para mantener los niveles séricos de calcio. [1] La deficiencia de vitamina D puede conducir a una disminución de la densidad mineral ósea , aumentando el riesgo de osteoporosis y fracturas óseas debido a su impacto en el metabolismo mineral. [1] [22] En consecuencia, la vitamina D también es importante para la remodelación ósea , actuando como un potente estimulador de la resorción ósea. [22]
Una dieta insuficiente en vitamina D, combinada con una exposición inadecuada a la luz solar, puede provocar una deficiencia de vitamina D, que se define como un nivel de 25-hidroxivitamina D o 25(OH)D en sangre inferior a 12 ng/ml (30 nmol/litro). La insuficiencia de vitamina D, por otro lado, se caracteriza por un nivel de 25(OH)D en sangre entre 12 y 20 ng/ml (30 a 50 nmol/litro). [2] [25] Se estima que mil millones de adultos en todo el mundo tienen insuficiencia o deficiencia de vitamina D, incluidos los de los países desarrollados de toda Europa. [26] La deficiencia grave de vitamina D en los niños, aunque es poco frecuente en el mundo desarrollado, puede provocar un ablandamiento y debilitamiento de los huesos en crecimiento, lo que lleva a una afección conocida como raquitismo . [27]
La deficiencia de vitamina D es prevalente a nivel mundial, particularmente entre los ancianos, y sigue siendo común tanto en niños como en adultos. [28] [29] [30] Esta deficiencia altera la mineralización ósea y causa daño óseo, lo que lleva a enfermedades que ablandan los huesos, como el raquitismo en niños y la osteomalacia en adultos. [31] Los niveles bajos de calcifediol (25-hidroxivitamina D 3 ) en sangre pueden ser resultado de una exposición solar limitada. [32] Cuando los niveles de vitamina D son deficientes, la absorción total de calcio dietético puede disminuir del rango normal de 60-80% a 15%. [21]
Las personas de piel oscura que viven en climas templados tienen más probabilidades de tener niveles bajos de vitamina D. [33] [34] [35] Esto se debe a que la melanina en la piel, que dificulta la síntesis de vitamina D, hace que las personas de piel oscura sean menos eficientes en la producción de vitamina D. [36] En los EE. UU., la deficiencia de vitamina D es particularmente común entre las poblaciones hispanas y afroamericanas, y los niveles disminuyen significativamente en el invierno debido al efecto protector de la melanina contra la exposición al sol. [25]
La deficiencia de vitamina D también se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer, incluido el melanoma . [37]
Salud ósea
Raquitismo
El raquitismo, una enfermedad infantil, se caracteriza por un retraso en el crecimiento y huesos largos blandos, débiles y deformados que se doblan y arquean bajo su peso cuando los niños comienzan a caminar. El raquitismo suele aparecer entre los 3 y los 18 meses de edad. [38] Se siguen notificando casos en América del Norte y otros países occidentales y se observa principalmente en bebés amamantados y en aquellos con tez más oscura. [38] Esta afección se caracteriza por piernas arqueadas, [31] que pueden ser causadas por deficiencia de calcio o fósforo, así como por falta de vitamina D; en el siglo XXI, se encuentra principalmente en países de bajos ingresos en África, Asia o Medio Oriente [39] y en personas con trastornos genéticos como el raquitismo por pseudodeficiencia de vitamina D. [40]
La deficiencia de vitamina D materna puede causar enfermedad ósea evidente desde antes del nacimiento y deterioro de la calidad ósea después del nacimiento. [41] [42] El raquitismo nutricional existe en países con luz solar intensa durante todo el año, como Nigeria, y puede ocurrir sin deficiencia de vitamina D. [43] [44]
Aunque el raquitismo y la osteomalacia son ahora poco frecuentes en el Reino Unido, se han producido brotes en algunas comunidades de inmigrantes en las que las personas con osteomalacia incluían mujeres con una exposición aparentemente adecuada a la luz del día al aire libre que vestían ropa occidental. [45] Tener la piel más oscura y una exposición reducida a la luz solar no produjo raquitismo a menos que la dieta se desviara de un patrón omnívoro occidental caracterizado por una alta ingesta de carne, pescado y huevos. [46] [47] [48] Los factores de riesgo dietéticos para el raquitismo incluyen la abstinencia de alimentos de origen animal. [45] [49]
La deficiencia de vitamina D sigue siendo la principal causa de raquitismo entre los lactantes en la mayoría de los países, ya que la leche materna tiene un bajo contenido de vitamina D y las costumbres sociales y las condiciones climáticas pueden impedir una exposición adecuada al sol. En países soleados como Nigeria, Sudáfrica y Bangladesh, donde el raquitismo se da entre los niños mayores y los niños pequeños, se ha atribuido a la baja ingesta de calcio en la dieta, característica de las dietas basadas en cereales con acceso limitado a los productos lácteos. [48]
El raquitismo era antiguamente un importante problema de salud pública entre la población estadounidense. En Denver , casi dos tercios de 500 niños tenían raquitismo leve a finales de la década de 1920. [50] Un aumento en la proporción de proteína animal [49] [51] en la dieta estadounidense del siglo XX junto con un mayor consumo de leche [52] [53] fortificada con cantidades relativamente pequeñas de vitamina D coincidió con una disminución drástica en el número de casos de raquitismo. [21] Además, en los Estados Unidos y Canadá, la leche fortificada con vitamina D, los suplementos vitamínicos infantiles y los suplementos vitamínicos han ayudado a erradicar la mayoría de los casos de raquitismo en niños con trastornos de malabsorción de grasas. [31]
Osteomalacia y osteoporosis
La osteomalacia es una enfermedad en adultos que resulta de la deficiencia de vitamina D. [1] Las características de esta enfermedad son el ablandamiento de los huesos, lo que lleva a la curvatura de la columna, debilidad muscular proximal , fragilidad ósea y mayor riesgo de fracturas. [1] La osteomalacia reduce la absorción de calcio y aumenta la pérdida de calcio del hueso, lo que aumenta el riesgo de fracturas óseas. La osteomalacia suele estar presente cuando los niveles de 25-hidroxivitamina D son inferiores a unos 10 ng/ml. [54] Aunque se cree que los efectos de la osteomalacia contribuyen al dolor musculoesquelético crónico , no hay evidencia convincente de niveles más bajos de vitamina D en personas con dolor crónico [55] o de que la suplementación alivie el dolor musculoesquelético crónico inespecífico. [56] La osteomalacia progresa a osteoporosis , una afección de densidad mineral ósea reducida con mayor fragilidad ósea y riesgo de fracturas óseas. La osteoporosis puede ser un efecto a largo plazo de la insuficiencia de calcio y/o vitamina D, esta última contribuyendo al reducir la absorción de calcio. [2]
Uso de suplementos
La suplementación con vitamina D es un método confiable para prevenir o tratar el raquitismo . [1] Por otra parte, los efectos de la suplementación con vitamina D sobre la salud no esquelética son inciertos. [57] [58] Una revisión no encontró ningún efecto de la suplementación sobre las tasas de enfermedad no esquelética, aparte de una disminución tentativa en la mortalidad en los ancianos. [59] Los suplementos de vitamina D no alteran los resultados de infarto de miocardio , accidente cerebrovascular o enfermedad cerebrovascular , cáncer, fracturas óseas u osteoartritis de rodilla . [14] [60]
Un informe del Instituto de Medicina de Estados Unidos (IOM) afirma: "Los resultados relacionados con el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la hipertensión , y la diabetes y el síndrome metabólico, las caídas y el rendimiento físico, el funcionamiento inmunológico y los trastornos autoinmunes , las infecciones, el funcionamiento neuropsicológico y la preeclampsia no se pudieron vincular de manera confiable con la ingesta de calcio o vitamina D, y a menudo fueron contradictorios". [61] : 5 Algunos investigadores afirman que el IOM fue demasiado definitivo en sus recomendaciones y cometió un error matemático al calcular el nivel sanguíneo de vitamina D asociado con la salud ósea. [62] Los miembros del panel del IOM sostienen que utilizaron un "procedimiento estándar para recomendaciones dietéticas" y que el informe se basa sólidamente en los datos. [62]
Mortalidad por todas las causas
Se ha descubierto tentativamente que la suplementación con vitamina D3 conduce a un menor riesgo de muerte en los ancianos, [12] [59] pero el efecto no se ha considerado pronunciado, o lo suficientemente seguro, como para recomendar la toma de suplementos. [14] Otras formas (vitamina D2 , alfacalcidol y calcitriol) no parecen tener ningún efecto beneficioso con respecto al riesgo de muerte. [12] Los niveles altos en sangre parecen estar asociados con un menor riesgo de muerte, pero no está claro si la suplementación puede resultar en este beneficio. [63] Tanto un exceso como una deficiencia de vitamina D parecen causar un funcionamiento anormal y envejecimiento prematuro. [64] [65] [66] La relación entre las concentraciones séricas de calcifediol y la mortalidad por todas las causas tiene "forma de U": la mortalidad es elevada en niveles altos y bajos de calcifediol, en relación con los niveles moderados. [61] El daño causado por la vitamina D parece ocurrir a un nivel más bajo de vitamina D en las poblaciones de piel oscura de Canadá y Estados Unidos que se han estudiado que en las poblaciones de piel clara de Canadá y Estados Unidos que se han estudiado. Se desconoce si esto sucede así en las poblaciones de piel oscura de otras partes del mundo. [61] : 435
Salud ósea
En general, no hay evidencia sólida que respalde la creencia generalizada de que los suplementos de vitamina D pueden ayudar a prevenir la osteoporosis . [14] Por lo tanto, es probable que no sea necesario su uso generalizado para la prevención de esta enfermedad en personas sin deficiencia de vitamina D. [13] Para las personas mayores con osteoporosis, tomar vitamina D con calcio puede ayudar a prevenir fracturas de cadera, pero también aumenta ligeramente el riesgo de problemas estomacales y renales. [67] Un estudio encontró que la suplementación con 800 UI o más al día, en personas mayores de 65 años, fue "algo favorable en la prevención de fracturas de cadera y fracturas no vertebrales". [68] El efecto es pequeño o nulo para las personas que viven de forma independiente. [69] [70] Los niveles bajos de vitamina D sérica se han asociado con caídas y baja densidad mineral ósea . [71] Sin embargo, tomar vitamina D adicional no parece cambiar el riesgo. [72]
Los deportistas con deficiencia de vitamina D tienen un mayor riesgo de sufrir fracturas por estrés o roturas importantes, en particular los que practican deportes de contacto. El mayor beneficio de la suplementación se observa en deportistas con deficiencia (niveles séricos de 25(OH)D <30 ng/ml) o deficiencia grave (niveles séricos de 25(OH)D <25 ng/ml). Se observan disminuciones progresivas de los riesgos con concentraciones séricas crecientes de 25(OH)D que se estabilizan en 50 ng/ml sin que se observen beneficios adicionales en niveles más allá de este punto. [73]
Una revisión sistemática Cochrane de 2020 encontró evidencia limitada de que la vitamina D más calcio , pero no de forma independiente, pueden mejorar la curación en niños con raquitismo nutricional , pero la evidencia no fue concluyente para reducir las fracturas. [74]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exige a los fabricantes que declaren la cantidad de vitamina D en las etiquetas de información nutricional , como "nutrientes de importancia para la salud pública", desde mayo de 2016. Mediante una extensión propuesta de la fecha límite, algunos fabricantes tenían hasta el 1 de julio de 2021 para cumplir. [75]
Cáncer
Se han encontrado asociaciones potenciales entre niveles bajos de vitamina D y el riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer. [37] [76] [77] Los metanálisis de estudios observacionales han encontrado un riesgo reducido de incidencia de cáncer relacionado con la ingesta de vitamina D y los niveles de 25(OH)D, particularmente para el cáncer colorrectal , aunque la fuerza de las asociaciones se clasificó como débil. [77] [78] Se encontró que el receptor de vitamina D y SNAI2 están involucrados en el proceso metastásico del osteosarcoma . [79] Si bien los ensayos controlados aleatorios no han confirmado que los suplementos de vitamina D reduzcan el riesgo de incidencia de cáncer, el riesgo relativo de muertes por cáncer fue menor hasta en un 16% en varios metanálisis. [80] [78]
Se ha sugerido que los niveles bajos de 25-hidroxivitamina D, un marcador de uso rutinario para la vitamina D, son un factor que contribuye a aumentar el riesgo de desarrollo y progresión de varios tipos de cáncer, incluido el melanoma . La vitamina D requiere la activación de las enzimas del citocromo P450 (CYP) para activarse y unirse al VDR. Específicamente, CYP27A1 , CYP27B1 y CYP2R1 están involucradas en la activación de la vitamina D, mientras que CYP24A1 y CYP3A4 son responsables de la degradación de la vitamina D activa. CYP24A1, la enzima catabólica primaria del calcitriol, se sobreexpresa en los tejidos y células del melanoma. Esta sobreexpresión podría conducir a niveles más bajos de vitamina D activa en los tejidos, lo que potencialmente promueve el desarrollo y la progresión del melanoma. Varias clases de medicamentos y productos naturales para la salud pueden modular las enzimas CYP relacionadas con la vitamina D, lo que potencialmente causa niveles más bajos de vitamina D y sus metabolitos activos en los tejidos, lo que sugiere que mantener niveles adecuados de vitamina D, es decir, evitar la deficiencia de vitamina D, ya sea a través de suplementos dietéticos o modulando el metabolismo del CYP, podría ser beneficioso para disminuir el riesgo de desarrollo de melanoma. [37]
En general, la vitamina D funciona para activar el sistema inmune innato y amortiguar el adaptativo con efectos antibacterianos, antivirales y antiinflamatorios. [86] [87] Los niveles bajos de vitamina D parecen ser un factor de riesgo para la tuberculosis , [88] e históricamente se ha utilizado como tratamiento. [89]
La suplementación con vitamina D en dosis bajas (400 a 1000 UI/día) puede reducir levemente el riesgo general de infecciones agudas del tracto respiratorio . [90] Los beneficios se encontraron en niños pequeños y adolescentes (de 1 a 16 años) y no se confirmaron con dosis más altas (>1000 UI por día o más). [90] La suplementación con vitamina D reduce sustancialmente la tasa de exacerbaciones moderadas o graves de la EPOC en personas con niveles basales de 25(OH)D por debajo de 25 nmol/L, pero no en aquellas con deficiencia menos grave. [91]
Asma
La suplementación con vitamina D no ayuda a prevenir los ataques de asma ni a aliviar sus síntomas. [92]
Enfermedad inflamatoria intestinal
Los niveles bajos de vitamina D se asocian con dos formas principales de enfermedad inflamatoria intestinal humana : la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [93] Las deficiencias de vitamina D se han relacionado con la gravedad del caso de enfermedad inflamatoria intestinal, sin embargo, no está claro si la deficiencia de vitamina D causa enfermedad inflamatoria intestinal o es un síntoma de la enfermedad. [94]
Hay cierta evidencia de que la terapia de suplementación con vitamina D para personas con enfermedad inflamatoria intestinal puede estar asociada con mejoras en las puntuaciones de la actividad clínica de la enfermedad inflamatoria intestinal y los marcadores bioquímicos. [95] [94] El tratamiento con vitamina D puede estar asociado con una recaída menos frecuente de los síntomas en la EII. [94] No está claro si este tratamiento mejora la calidad de vida de la persona o la respuesta clínica al tratamiento con vitamina D. [94] El régimen de tratamiento ideal y la dosis de la terapia con vitamina D no se han estudiado lo suficientemente bien. [94]
Otras condiciones
Diabetes
Un metaanálisis informó que la suplementación con vitamina D redujo significativamente el riesgo de diabetes tipo 2 en personas no obesas con prediabetes . [96] Otro metaanálisis informó que la suplementación con vitamina D mejoró significativamente el control glucémico [evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina (HOMA-IR)], la hemoglobina A1C (HbA1C) y la glucemia en ayunas (FBG) en personas con diabetes tipo 2. [97] En estudios prospectivos, un nivel alto versus bajo de vitamina D se asoció respectivamente con una disminución significativa del riesgo de diabetes tipo 2, diabetes tipo 2 combinada y prediabetes, y prediabetes. [98] Una revisión sistemática Cochrane de 2011 examinó un estudio que mostró que la vitamina D junto con la insulina mantenía los niveles de péptido C en ayunas después de 12 meses mejor que la insulina sola. Sin embargo, es importante destacar que los estudios disponibles para ser incluidos en esta revisión presentaron fallas considerables en calidad y diseño. [99]
Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)
Un metaanálisis de estudios observacionales mostró que los niños con TDAH tienen niveles más bajos de vitamina D y que había una pequeña asociación entre los niveles bajos de vitamina D al momento del nacimiento y el desarrollo posterior del TDAH. [100] Varios ensayos controlados aleatorizados pequeños de suplementación con vitamina D indicaron una mejora en los síntomas del TDAH, como la impulsividad y la hiperactividad. [101]
Depresión
Los ensayos clínicos de suplementación con vitamina D para los síntomas depresivos generalmente han sido de baja calidad y no muestran un efecto general, aunque el análisis de subgrupos mostró que la suplementación para los participantes con síntomas depresivos clínicamente significativos o trastorno depresivo tuvo un efecto moderado. [102]
Cognición y demencia
Una revisión sistemática de estudios clínicos encontró una asociación entre los niveles bajos de vitamina D y el deterioro cognitivo y un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer . Sin embargo, las concentraciones más bajas de vitamina D también se asocian con una mala nutrición y con pasar menos tiempo al aire libre. Por lo tanto, existen explicaciones alternativas para el aumento del deterioro cognitivo y, por lo tanto, no se pudo establecer una relación causal directa entre los niveles de vitamina D y la cognición . [103]
Esquizofrenia
Los ensayos han demostrado que los niveles más bajos de vitamina D son muy frecuentes en personas con esquizofrenia, particularmente en aquellas con episodios agudos. [104]
Embarazo
Los niveles bajos de vitamina D durante el embarazo se asocian con diabetes gestacional , preeclampsia y bebés pequeños (para la edad gestacional). [105] Aunque tomar suplementos de vitamina D durante el embarazo aumenta los niveles sanguíneos de vitamina D en la madre a término, [106] no está claro el alcance total de los beneficios para la madre o el bebé. [105] [106] [107] Las mujeres embarazadas que toman una cantidad adecuada de vitamina D durante la gestación pueden experimentar un menor riesgo de preeclampsia [108] y efectos inmunológicos positivos. [109] También es probable que la suplementación con vitamina D reduzca el riesgo de diabetes gestacional, bebés de tamaño insuficiente [108] y de su baja tasa de crecimiento. [110] Las mujeres embarazadas a menudo no toman la cantidad recomendada de vitamina D. [109]
Pérdida de peso
Aunque se planteó la hipótesis de que la suplementación con vitamina D puede ser un tratamiento eficaz para la obesidad , además de la restricción calórica , una revisión sistemática no encontró asociación entre la suplementación y el peso corporal o la masa grasa . [111] Un metanálisis de 2016 encontró que el estado de vitamina D circulante mejoraba con la pérdida de peso, lo que indica que la masa grasa puede estar inversamente asociada con los niveles sanguíneos de vitamina D. [112]
Declaraciones de propiedades saludables permitidas
Las agencias reguladoras gubernamentales estipulan para las industrias de alimentos y suplementos dietéticos ciertas declaraciones de propiedades saludables que están permitidas como declaraciones en los envases.
“Un aporte adecuado de calcio y vitamina D, como parte de una dieta bien equilibrada, junto con la actividad física, puede reducir el riesgo de osteoporosis”. [115]
“Una ingesta adecuada de calcio y ejercicio regular pueden ayudar a fortalecer los huesos en niños y adolescentes y pueden reducir el riesgo de osteoporosis en adultos mayores. También es necesaria una ingesta adecuada de vitamina D.” [116]
Otras posibles agencias con orientación sobre reclamaciones: FOSHU de Japón [117] y Australia-Nueva Zelanda [118] .
Ingesta dietética
Niveles recomendados
Varias instituciones han propuesto diferentes recomendaciones sobre la cantidad de ingesta diaria [123] de vitamina D. Estas varían según la definición precisa, la edad, el embarazo o la lactancia, y el grado de suposiciones que se hacen sobre la síntesis cutánea de vitamina D. [61] [118] [119] [120] [121]
Conversión: 1 μg (microgramo) = 40 UI (unidad internacional). [119]
Reino Unido
El Servicio Nacional de Salud del Reino Unido (NHS) recomienda que las personas con riesgo de deficiencia de vitamina D, los bebés amamantados, los bebés alimentados con fórmula que toman menos de 500 ml/día y los niños de 6 meses a 4 años, tomen suplementos diarios de vitamina D durante todo el año para asegurar una ingesta suficiente. [119] Esto incluye a las personas con síntesis cutánea limitada de vitamina D, que no suelen estar al aire libre, son frágiles, están confinadas en casa, viven en una residencia de ancianos o suelen llevar ropa que cubre la mayor parte de la piel, o tienen piel oscura, como las personas de origen africano, afrocaribeño o del sur de Asia. Otras personas pueden ser capaces de producir vitamina D adecuada a partir de la exposición a la luz solar de abril a septiembre. El NHS y Public Health England recomiendan que todas las personas, incluidas las embarazadas y las que están amamantando, consideren tomar un suplemento diario que contenga 10 μg (400 UI) de vitamina D durante el otoño y el invierno debido a la luz solar inadecuada para la síntesis de vitamina D. [124]
Estados Unidos
La ingesta dietética de referencia para la vitamina D emitida en 2010 por el Instituto de Medicina (IoM) (rebautizado como Academia Nacional de Medicina en 2015), reemplazó las recomendaciones anteriores que se expresaban en términos de ingesta adecuada. Las recomendaciones se formularon asumiendo que el individuo no tiene síntesis cutánea de vitamina D debido a una exposición solar inadecuada. La ingesta de referencia para la vitamina D se refiere a la ingesta total de alimentos, bebidas y suplementos, y supone que se están satisfaciendo los requerimientos de calcio. [61] : 5 El nivel máximo de ingesta tolerable (UL) [125] se define como "la ingesta diaria promedio más alta de un nutriente que probablemente no presente riesgo de efectos adversos para la salud para casi todas las personas de la población general". [61] : 403 Aunque se cree que los UL son seguros, la información sobre los efectos a largo plazo es incompleta y estos niveles de ingesta no se recomiendan para el consumo a largo plazo. [61] : 403 : 433
Para los fines del etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en los EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario (%VD). Para los fines del etiquetado de vitamina D, el 100 % del valor diario era de 400 UI (10 μg), pero en mayo de 2016, se revisó a 800 UI (20 μg) para que coincidiera con la ingesta diaria recomendada (IDR). [126] [127] El cumplimiento de las regulaciones de etiquetado actualizadas se exigió para el 1 de enero de 2020 para los fabricantes con US$10 millones o más en ventas anuales de alimentos, y para el 1 de enero de 2021 para los fabricantes con ventas de alimentos de menor volumen. [75] [128] Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta diaria de referencia .
Canadá
Health Canada publicó las ingestas dietéticas recomendadas (IDR) y los niveles máximos de ingesta tolerables (NM) de vitamina D basados en el informe de 2010 encargado y financiado conjuntamente por el Instituto de Medicina. [61] [120]
Australia y Nueva Zelanda
En 2006, Australia y Nueva Zelanda publicaron valores de referencia de nutrientes que incluían pautas para la ingesta de vitamina D en la dieta. [118] Aproximadamente un tercio de los australianos tienen deficiencia de vitamina D. [129] [130]
unión Europea
En 2016, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (AESA) [121] revisó la evidencia actual y encontró que la relación entre la concentración sérica de 25(OH)D y los resultados de salud musculoesquelética es muy variable. Consideraron que no se pueden derivar los requerimientos promedio y los valores de referencia de ingesta poblacional para la vitamina D, y que una concentración sérica de 25(OH)D de 50 nmol/L era un valor objetivo adecuado. Para todas las personas mayores de 1 año, incluidas las mujeres embarazadas o en período de lactancia, establecieron una ingesta adecuada de 15 μg/día (600 UI). [121]
La EFSA revisó los niveles seguros de ingesta en 2012, [122] estableciendo el límite superior tolerable para adultos en 100 μg/día (4000 UI), una conclusión similar a la del IOM.
La Agencia Nacional de Alimentos de Suecia recomienda una ingesta diaria de 10 μg (400 UI) de vitamina D3 para niños y adultos de hasta 75 años, y 20 μg (800 UI) para adultos de 75 años o más. [131]
Las organizaciones no gubernamentales en Europa han hecho sus propias recomendaciones. La Sociedad Alemana de Nutrición recomienda 20 μg. [132] La Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia recomienda que las mujeres posmenopáusicas consuman 15 μg (600 UI) hasta los 70 años y 20 μg (800 UI) a partir de los 71 años. Esta dosis debe aumentarse a 100 μg (4000 UI) en algunos pacientes con niveles muy bajos de vitamina D o en caso de comorbilidades. [133]
Fuentes
Aunque la vitamina D está presente de forma natural solo en unos pocos alimentos, [2] se suele añadir como fortificación a los alimentos procesados. En algunos países, los alimentos básicos se fortifican artificialmente con vitamina D. [134]
Fuentes naturales
En general, la vitamina D 3 se encuentra en alimentos de origen animal , particularmente pescado, carne, vísceras , huevos y productos lácteos. [137]
La vitamina D 2 se encuentra en hongos y se produce por irradiación ultravioleta de ergosterol . [138] El contenido de vitamina D 2 en hongos y Cladina arbuscula , un liquen, aumenta con la exposición a la luz ultravioleta, [136] [139] y es estimulado por lámparas ultravioleta industriales para fortificación. [138] El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos informa el contenido de D 2 y D 3 combinados en un valor.
En 2016, en los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) modificó las regulaciones de aditivos alimentarios para la fortificación de la leche, [142] indicando que los niveles de vitamina D 3 no deben exceder las 42 UI de vitamina D por cada 100 g (400 UI por cuarto de galón estadounidense ) de leche láctea, 84 UI de vitamina D 2 por cada 100 g (800 UI por cuarto de galón) de leches vegetales y 89 UI por cada 100 g (800 UI por cuarto de galón) en yogures vegetales o en productos de bebidas de soja. [143] [144] [145] Las leches vegetales se definen como bebidas elaboradas a partir de soja, almendras, arroz, entre otras fuentes vegetales, destinadas a ser alternativas a la leche láctea. [146]
Si bien algunos estudios han descubierto que la vitamina D3 aumenta los niveles de 25(OH)D en sangre más rápidamente y permanece activa en el cuerpo durante más tiempo, [147] [148] otros sostienen que las fuentes de vitamina D2 son igualmente biodisponibles y efectivas que la D3 para aumentar y mantener los niveles de 25(OH)D. [138] [149] [150]
Preparación de alimentos
El contenido de vitamina D en los alimentos típicos se reduce de forma variable con la cocción. Los alimentos hervidos, fritos y horneados conservan entre el 69 y el 89 % de la vitamina D original. [151]
Niveles séricos recomendados
Niveles séricos globales de vitamina D entre adultos (nmol/L). [152] [153]
> 75
50-74
25-49
Las recomendaciones sobre los niveles séricos recomendados de 25(OH)D varían según las autoridades y varían en función de factores como la edad. [2] Los laboratorios estadounidenses generalmente informan los niveles de 25(OH)D en ng/mL. [154] Otros países suelen utilizar nmol/L. [154] Un ng/mL es aproximadamente igual a 2,5 nmol/L. [155]
Una revisión de 2014 concluyó que los niveles séricos más ventajosos para 25(OH)D para todos los resultados parecían estar cerca de 30 ng/mL (75 nmol/L). [156] Los niveles óptimos de vitamina D aún son controvertidos y otra revisión concluyó que se debían recomendar rangos de 30 a 40 ng/mL (75 a 100 nmol/L) para los atletas. [157] Parte de la controversia se debe a que numerosos estudios han encontrado diferencias en los niveles séricos de 25(OH)D entre grupos étnicos; los estudios apuntan a razones genéticas y ambientales detrás de estas variaciones. [158] La suplementación para alcanzar estos niveles estándar podría causar calcificación vascular dañina . [35]
Un metaanálisis de 2012 mostró que el riesgo de enfermedades cardiovasculares aumenta cuando los niveles de vitamina D en sangre son más bajos, en un rango de 8 a 24 ng/mL (20 a 60 nmol/L), aunque los resultados entre los estudios analizados fueron inconsistentes. [159]
En 2011, un comité del IOM concluyó que es necesario un nivel sérico de 25(OH)D de 20 ng/mL (50 nmol/L) para la salud ósea y general. Las ingestas dietéticas de referencia para la vitamina D se eligen con un margen de seguridad y "sobrepasan" el valor sérico objetivo para asegurar que los niveles de ingesta especificados alcancen los niveles séricos deseados de 25(OH)D en casi todas las personas. No se supone que la exposición al sol contribuya al nivel sérico de 25(OH)D y las recomendaciones son totalmente aplicables a las personas de piel oscura o con una exposición insignificante a la luz solar. El Instituto descubrió que las concentraciones séricas de 25(OH)D superiores a 30 ng/mL (75 nmol/L) "no están asociadas de manera consistente con un mayor beneficio". Los niveles séricos de 25(OH)D superiores a 50 ng/mL (125 nmol/L) pueden ser motivo de preocupación. Sin embargo, algunas personas con niveles séricos de 25(OH)D entre 30 y 50 ng/mL (75 nmol/L-125 nmol/L) también tendrán niveles inadecuados de vitamina D. [61]
Exceso
La toxicidad de la vitamina D es poco frecuente. [30] Se produce por la administración de suplementos con dosis altas de vitamina D en lugar de la luz solar. No se ha establecido el umbral de toxicidad de la vitamina D; sin embargo, según algunas investigaciones:
Se ha demostrado que una dosis de 240 μg/día (10 000 UI) durante 5 meses no causa toxicidad. [30]
1250 μg/día (50 000 UI) durante varios meses pueden aumentar los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D a 150 ng/ml. [30] [161]
Las personas con ciertas afecciones médicas, como el hiperparatiroidismo primario , [162] son mucho más sensibles a la vitamina D y desarrollan hipercalcemia en respuesta a cualquier aumento en la nutrición con vitamina D, mientras que la hipercalcemia materna durante el embarazo puede aumentar la sensibilidad fetal a los efectos de la vitamina D y conducir a un síndrome de discapacidad intelectual y deformidades faciales. [162] [163]
La hipercalcemia infantil idiopática es causada por una mutación del gen CYP24A1 , que conduce a una reducción en la degradación de la vitamina D. Los bebés que tienen dicha mutación tienen una mayor sensibilidad a la vitamina D y, en caso de ingesta adicional, un riesgo de hipercalcemia . [164] [165] El trastorno puede continuar hasta la edad adulta. [166]
Una revisión publicada en 2015 señaló que solo se han informado efectos adversos en concentraciones séricas de 25(OH)D superiores a 200 nmol/L. [157]
Los casos publicados de toxicidad que involucran hipercalcemia en los que se conocen la dosis de vitamina D y los niveles de 25-hidroxi-vitamina D implican todos una ingesta de ≥40.000 UI (1.000 μg) por día. [162]
Las mujeres embarazadas o en período de lactancia deben consultar a un médico antes de tomar un suplemento de vitamina D. La FDA recomendó a los fabricantes de suplementos líquidos de vitamina D que los goteros que acompañan a estos productos deben estar marcados de forma clara y precisa para 400 unidades internacionales (1 UI es el equivalente biológico de 25 ng de colecalciferol/ergocalciferol). Además, para los productos destinados a bebés, la FDA recomienda que el gotero no contenga más de 400 UI. [167] Para los bebés (desde el nacimiento hasta los 12 meses), el límite superior tolerable (cantidad máxima que se puede tolerar sin sufrir daños) se establece en 25 μg/día (1000 UI). Mil microgramos por día en bebés han producido toxicidad en el plazo de un mes. [161] Tras recibir encargos de los gobiernos canadiense y estadounidense, el Instituto de Medicina (IOM), a partir del 30 de noviembre de 2010 [actualizar], ha aumentado el límite superior tolerable (UL) a 2500 UI por día para las edades de 1 a 3 años, 3000 UI por día para las edades de 4 a 8 años y 4000 UI por día para las edades de 9 a 71 años o más (incluidas las mujeres embarazadas o lactantes). [160]
Un estudio publicado en 2017 evaluó la prevalencia de niveles altos de ingesta diaria de vitamina D suplementaria entre adultos mayores de 20 años en los Estados Unidos, basándose en datos de NHANES disponibles públicamente desde 1999 hasta 2014. Sus datos muestran lo siguiente:
Más del 18% de la población excede la dosis diaria recomendada ( RDA ) del NIH de 600 a 800 UI, [2] al tomar más de 1000 UI, lo que sugiere una ingesta intencional de suplementos. [169]
Más del 3% de la población excede el nivel máximo de ingesta diaria tolerable ( UL ) de los NIH de 4000 UI, [2] por encima del cual aumenta el riesgo de efectos tóxicos. [170] [169]
Según el análisis de tendencias, el porcentaje de la población que toma más de 1000 UI/día, así como el porcentaje que toma más de 4000 UI/día, han aumentado desde 1999. [169]
Efecto del exceso
La sobredosis de vitamina D causa hipercalcemia, que es un fuerte indicio de toxicidad por vitamina D; esto se puede notar con un aumento en la micción y la sed. Si la hipercalcemia no se trata, da como resultado depósitos excesivos de calcio en los tejidos blandos y órganos como los riñones, el hígado y el corazón, lo que provoca dolor y daño orgánico. [30] [31] [171]
Los principales síntomas de una sobredosis de vitamina D son la hipercalcemia, que incluye anorexia , náuseas y vómitos. A estos pueden seguirles poliuria , polidipsia , debilidad, insomnio, nerviosismo, prurito y, en última instancia, insuficiencia renal. Además, pueden desarrollarse proteinuria , cilindros urinarios , azotemia y calcificación metastásica (especialmente en los riñones). [161] Otros síntomas de toxicidad por vitamina D incluyen discapacidad intelectual en niños pequeños, crecimiento y formación anormal de los huesos, diarrea, irritabilidad, pérdida de peso y depresión grave. [30] [171]
La toxicidad por vitamina D se trata suspendiendo la suplementación con vitamina D y restringiendo la ingesta de calcio. El daño renal puede ser irreversible. La exposición a la luz solar durante períodos prolongados normalmente no causa toxicidad por vitamina D. Las concentraciones de precursores de vitamina D producidos en la piel alcanzan un equilibrio y cualquier vitamina D adicional producida se degrada. [162]
Biosíntesis
La síntesis de vitamina D en la naturaleza depende de la presencia de radiación UV y de su posterior activación en el hígado y los riñones. Muchos animales sintetizan vitamina D3 a partir del 7-dehidrocolesterol y muchos hongos sintetizan vitamina D2 a partir del ergosterol . [138] [172]
Ruta interactiva
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Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]
^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531".
Fotoquímica
La fotoquímica de la biosíntesis de vitamina D en animales y hongosIsomerización térmica de previtamina D 3 a vitamina D 3
La transformación que convierte el 7-deshidrocolesterol en vitamina D 3 ocurre en dos pasos. [173] [174] Primero, el 7-deshidrocolesterol es fotolizado por luz ultravioleta en una reacción electrocíclica de apertura de anillo conrotatorio de 6 electrones ; el producto es previtamina D 3 . Segundo, la previtamina D 3 se isomeriza espontáneamente a vitamina D 3 ( colecalciferol ) en un desplazamiento de hidruro sigmatrópico antarafacial [1,7] . A temperatura ambiente, la transformación de previtamina D 3 en vitamina D 3 en un solvente orgánico tarda unos 12 días en completarse. La conversión de previtamina D 3 en vitamina D 3 en la piel es aproximadamente 10 veces más rápida que en un solvente orgánico. [175]
La conversión de ergosterol a vitamina D 2 sigue un procedimiento similar, formándose previtamina D 2 por fotólisis, que se isomeriza a vitamina D 2 ( ergocalciferol ). [176] La transformación de previtamina D 2 a vitamina D 2 en metanol tiene una velocidad comparable a la de la previtamina D 3 . El proceso es más rápido en los champiñones blancos. [138] : fig. 3
Síntesis en la piel
En los estratos epidérmicos de la piel, la producción de vitamina D es mayor en el estrato basal (de color rojo en la ilustración) y en el estrato espinoso (de color marrón claro).
La vitamina D 3 se produce fotoquímicamente a partir del 7-dehidrocolesterol en la piel de la mayoría de los animales vertebrados, incluidos los humanos. [177] El precursor de la vitamina D 3 , el 7-dehidrocolesterol, se produce en cantidades relativamente grandes. El 7-dehidrocolesterol reacciona con la luz UVB en longitudes de onda de 290 a 315 nm. [178] Estas longitudes de onda están presentes en la luz solar, así como en la luz emitida por las lámparas UV en las camas de bronceado (que producen ultravioleta principalmente en el espectro UVA , pero normalmente producen entre el 4% y el 10% de las emisiones UV totales como UVB, algunas camas de bronceado pueden usar solo bombillas de luz UVB separadas específicamente para la producción de vitamina D). La exposición a la luz a través de las ventanas es insuficiente porque el vidrio bloquea casi por completo la luz UVB. [179]
Se pueden producir cantidades adecuadas de vitamina D con una exposición moderada al sol en la cara, los brazos y las piernas (para quienes tienen menos melanina), con un promedio de 5 a 30 minutos dos veces por semana, o aproximadamente el 25% del tiempo para quemaduras solares mínimas. Cuanto más oscura sea la piel en la escala de Fitzpatrick y más débil la luz solar, más minutos de exposición se necesitan. También depende de las partes del cuerpo expuestas, los tres factores afectan la dosis mínima de eritema (MED). [180] La sobredosis de vitamina D por exposición a rayos UV es imposible: la piel alcanza un equilibrio donde la vitamina D se degrada tan rápido como se crea. [30] [181]
La piel consta de dos capas principales: la capa interna llamada dermis y la epidermis externa, más delgada . La vitamina D se produce en los queratinocitos de los dos estratos más internos de la epidermis, el estrato basal y el estrato espinoso, que también pueden producir calcitriol y expresar el VDR. [182]
Evolución
La vitamina D solo se puede sintetizar mediante un proceso fotoquímico. Su producción a partir de esteroles habría comenzado muy temprano en la evolución de la vida alrededor del origen de la fotosíntesis , posiblemente ayudando a prevenir el daño al ADN al absorber la radiación UVB, convirtiendo a la vitamina D en un producto final inactivo. La conocida maquinaria endocrina de la vitamina D que contiene el receptor de vitamina D (VDR), varias enzimas CYP450 para la activación e inactivación y una proteína de unión a la vitamina D (DBP) se encuentra solo en vertebrados . Se cree que los vertebrados marinos primitivos absorben calcio del océano en sus esqueletos y comen plancton rico en vitamina D, aunque la función en aquellos que no tienen un cartílago calcificado no está clara. [183] El fitoplancton en el océano (como el cocolitóforo y la Emiliania huxleyi ) ha estado fotosintetizando vitamina D durante más de 500 millones de años.
Los vertebrados terrestres necesitaban otra fuente de vitamina D además de las plantas para sus esqueletos calcificados. Tenían que ingerirla o exponerse a la luz solar para realizar la fotosíntesis en su piel. [172] [175] Los vertebrados terrestres han estado fotosintetizando vitamina D durante más de 350 millones de años. [184]
En las aves y los mamíferos con pelaje, el pelo o las plumas impiden que los rayos UV lleguen a la piel. En cambio, la vitamina D se crea a partir de secreciones oleosas de la piel depositadas sobre las plumas o el pelaje, y se obtiene por vía oral durante el acicalamiento. [185] Sin embargo, algunos animales, como la rata topo desnuda , tienen una deficiencia natural de colecalciferol, ya que los niveles séricos de 25-OH vitamina D son indetectables. [186] Los perros y los gatos son prácticamente incapaces de sintetizar vitamina D debido a la alta actividad de la 7-dehidrocolesterol reductasa , pero obtienen vitamina D de los animales de presa. [187]
Síntesis industrial
La vitamina D 3 (colecalciferol) se produce industrialmente mediante la exposición del 7-dehidrocolesterol a la luz UVB y UVC, seguida de una purificación. [188] [138] El 7-dehidrocolesterol es una sustancia natural presente en los órganos de los peces, especialmente el hígado, [189] en la grasa de lana ( lanolina ) de las ovejas y en algunas plantas, [190] y en el liquen ( Cladonia rangiferina ). [191] [192] La vitamina D 2 (ergocalciferol) se produce de forma similar utilizando ergosterol de levaduras o de hongos como material de partida. [188] [138]
La vitamina D se transporta a través de la sangre hasta el hígado, donde se convierte en la prohormona calcifediol . El calcifediol circulante puede luego convertirse en calcitriol (la forma biológicamente activa de la vitamina D) en los riñones. [193]
Ya sea sintetizada en la piel o ingerida, la vitamina D se hidroxila en el hígado en la posición 25 (arriba a la derecha de la molécula) para formar 25-hidroxicolecalciferol (calcifediol o 25(OH)D). [3] Esta reacción es catalizada por la enzima microsomal vitamina D 25-hidroxilasa , el producto del gen humano CYP2R1 , y expresada por los hepatocitos . [194] Una vez elaborado, el producto se libera en el plasma , donde se une a una proteína transportadora de α-globulina llamada proteína de unión a la vitamina D. [ 195]
El calcifediol se transporta a los túbulos proximales de los riñones, donde se hidroxila en la posición 1-α (parte inferior derecha de la molécula) para formar calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol, 1,25(OH) 2D ). [1] La conversión de calcifediol a calcitriol es catalizada por la enzima 25-hidroxivitamina D3 1 -alfa-hidroxilasa , que es el producto del gen humano CYP27B1 . [1] La actividad de CYP27B1 aumenta con la hormona paratiroidea y también con niveles bajos de calcio o fosfato. [1] Después del paso final de conversión en el riñón, el calcitriol se libera a la circulación. Al unirse a la proteína transportadora de vitamina D, el calcitriol se transporta por todo el cuerpo, incluido el intestino, los riñones y los huesos. [18] El calcitriol es el ligando natural más potente del receptor de vitamina D , que media la mayoría de las acciones fisiológicas de la vitamina D. [1] [193] Además de los riñones, el calcitriol también es sintetizado por ciertas otras células, incluidos los monocitos - macrófagos en el sistema inmunológico . Cuando es sintetizado por monocitos-macrófagos, el calcitriol actúa localmente como una citocina , modulando las defensas corporales contra invasores microbianos al estimular el sistema inmunológico innato . [193]
Inactivación
La actividad del calcifediol y del calcitriol puede reducirse por hidroxilación en la posición 24 por la vitamina D3 24-hidroxilasa , formando secalciferol y calcitetrol, respectivamente. [3]
Diferencia entre sustratos
La vitamina D 2 (ergocalciferol) y la vitamina D 3 (colecalciferol) comparten un mecanismo de acción similar al descrito anteriormente. [3] Los metabolitos producidos por la vitamina D 2 se nombran con un prefijo er- o ergo- para diferenciarlos de sus contrapartes basadas en D 3 (a veces con un prefijo chole- ). [17]
Los metabolitos producidos a partir de la vitamina D2 tienden a unirse menos bien a la proteína transportadora de vitamina D. [3]
La vitamina D 3 puede ser hidroxilada alternativamente a calcifediol por la esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1), pero la vitamina D 2 no puede. [3]
El ergocalciferol puede ser hidroxilado directamente en la posición 24 por CYP27A1 . [3] Esta hidroxilación también conduce a un mayor grado de inactivación: la actividad del calcitriol disminuye al 60% del original después de la 24-hidroxilación, [196] mientras que el ercalcitriol sufre una disminución de 10 veces en la actividad en la conversión a ercalcitetrol. [197]
Se discute si estas diferencias conducen a una caída mensurable de la eficacia (véase § Fortificación de alimentos).
Mecanismos intracelulares
El calcitriol entra en la célula diana y se une al receptor de vitamina D en el citoplasma. Este receptor activado entra en el núcleo y se une a los elementos de respuesta a la vitamina D (VDRE), que son secuencias de ADN específicas en los genes. [1] Se estimula la transcripción de estos genes y se producen mayores niveles de las proteínas que median los efectos de la vitamina D. [3]
Algunas reacciones de la célula al calcitriol parecen ser demasiado rápidas para la vía clásica de transcripción VDRE, lo que llevó al descubrimiento de varias acciones no genómicas de la vitamina D. El PDIA3 unido a la membrana probablemente sirva como un receptor alternativo en esta vía. [198] El VDR clásico todavía puede desempeñar un papel. [199]
Historia
La vitamina D fue descubierta en 1922 a raíz de investigaciones anteriores. [200] Los investigadores estadounidenses Elmer McCollum y Marguerite Davis en 1914 [11] descubrieron una sustancia en el aceite de hígado de bacalao que más tarde se llamó " vitamina A ". El médico británico Edward Mellanby notó que los perros alimentados con aceite de hígado de bacalao no desarrollaban raquitismo y concluyó que la vitamina A, o un factor estrechamente asociado, podía prevenir la enfermedad. En 1922, Elmer McCollum probó aceite de hígado de bacalao modificado en el que se había destruido la vitamina A. [11] El aceite modificado curó a los perros enfermos, por lo que McCollum concluyó que el factor en el aceite de hígado de bacalao que curaba el raquitismo era distinto de la vitamina A. Lo llamó vitamina D porque pensó que era la cuarta vitamina en ser nombrada. [201] [202] Inicialmente no se sabía que la vitamina D puede ser sintetizada por los humanos (en la piel) a través de la exposición a la luz ultravioleta y, por lo tanto, técnicamente no es una vitamina, sino que puede considerarse una hormona.
En 1925, [11] se estableció que cuando el 7-dehidrocolesterol se irradia con luz, se produce una forma de sustancia liposoluble (ahora conocida como D 3 ). Alfred Fabian Hess afirmó: "La luz es igual a vitamina D". [203] Adolf Windaus , de la Universidad de Göttingen en Alemania, recibió el Premio Nobel de Química en 1928 por su trabajo sobre la constitución de los esteroles y su conexión con las vitaminas. [204] En 1929, un grupo del NIMR en Hampstead, Londres, estaba trabajando en la estructura de la vitamina D, que todavía era desconocida, así como en la estructura de los esteroides. Se llevó a cabo una reunión con JBS Haldane , JD Bernal y Dorothy Crowfoot para discutir posibles estructuras, lo que contribuyó a formar un equipo. La cristalografía de rayos X demostró que las moléculas de esterol eran planas, no como lo propuso el equipo alemán dirigido por Windaus. En 1932, Otto Rosenheim y Harold King publicaron un artículo en el que proponían estructuras para esteroles y ácidos biliares que tuvo una aceptación inmediata. [205] La colaboración académica informal entre los miembros del equipo Robert Benedict Bourdillon , Otto Rosenheim, Harold King y Kenneth Callow fue muy productiva y condujo al aislamiento y caracterización de la vitamina D. [206] En ese momento, la política del Consejo de Investigación Médica era no patentar descubrimientos, creyendo que los resultados de la investigación médica deberían estar abiertos a todos. En la década de 1930, Windaus aclaró aún más la estructura química de la vitamina D. [207]
En 1923, el bioquímico estadounidense Harry Steenbock, de la Universidad de Wisconsin, demostró que la irradiación con luz ultravioleta aumentaba el contenido de vitamina D de los alimentos y otros materiales orgánicos. [208] Después de irradiar comida para roedores, Steenbock descubrió que los roedores se curaban del raquitismo. Con 300 dólares estadounidenses de su propio bolsillo, Steenbock patentó su invento. Su técnica de irradiación se utilizó para alimentos, sobre todo para la leche. Cuando expiró su patente en 1945, el raquitismo había sido prácticamente eliminado en los EE. UU. [209]
En 1969, se identificó una proteína de unión específica para la vitamina D llamada receptor de vitamina D. [210] Poco después, se confirmó la conversión de vitamina D en calcifediol y luego en calcitriol, la forma biológicamente activa. [9] [10] [211] La fotosíntesis de la vitamina D3 en la piel a través de la previtamina D3 y su posterior metabolismo se describió en 1980. [212]
Investigación
Existe evidencia contradictoria sobre los beneficios de las intervenciones con vitamina D. La suplementación de entre 800 y 1.000 UI es segura, pero niveles más altos que conducen a niveles sanguíneos de más de 50 ng/mL (125 nmol/L) pueden causar efectos adversos . [2] [213]
La Oficina de Suplementos Dietéticos de Estados Unidos estableció una Iniciativa de Vitamina D entre 2004 y 2018 para realizar un seguimiento de las investigaciones actuales y brindar educación a los consumidores. [214] A partir de 2022, el papel de la vitamina D en la prevención y el tratamiento de la diabetes , la intolerancia a la glucosa , la hipertensión , la esclerosis múltiple y otras afecciones médicas sigue siendo objeto de investigación preliminar. [2]
Algunos estudios preliminares vinculan los niveles bajos de vitamina D con enfermedades más adelante en la vida. [215] Un metanálisis encontró una disminución de la mortalidad en personas mayores. [12] Otro metanálisis que abarcó a más de 350.000 personas concluyó que la suplementación con vitamina D en individuos no seleccionados que viven en la comunidad no reduce los resultados esqueléticos (fractura total) o no esqueléticos (infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, enfermedad cerebrovascular, cáncer) en más del 15%, y que es poco probable que futuros ensayos de investigación con un diseño similar cambien estas conclusiones. [14] A partir de 2022, no hay evidencia suficiente de un efecto de la suplementación con vitamina D sobre el riesgo de cáncer. [2] [216] [217] Un metanálisis de 2019 encontró un pequeño aumento en el riesgo de accidente cerebrovascular cuando se tomaron suplementos de calcio y vitamina D juntos. [218]
COVID-19
A partir de septiembre de 2022, [actualizar]los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. afirman que no hay evidencia suficiente para recomendar o no el uso de suplementos de vitamina D para prevenir o tratar la COVID-19. [219] El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido no recomienda ofrecer un suplemento de vitamina D a las personas únicamente para prevenir o tratar la COVID-19. [220] [221] Ambas organizaciones incluyeron recomendaciones para continuar con las recomendaciones establecidas previamente sobre la suplementación con vitamina D por otras razones, como la salud ósea y muscular, según corresponda. Ambas organizaciones señalaron que más personas pueden requerir suplementos debido a una menor cantidad de exposición al sol durante la pandemia. [219] [220]
Varias revisiones sistemáticas y metanálisis de múltiples estudios han descrito las asociaciones de la deficiencia de vitamina D con resultados adversos en COVID-19. [222] [223] [224] [225] [226] [227] En el análisis más grande, con datos de 76 estudios observacionales que incluyeron casi dos millones de adultos, la deficiencia o insuficiencia de vitamina D aumentó significativamente la susceptibilidad a infectarse con COVID-19 y tener COVID-19 grave, con razones de probabilidades de 1,5 y 1,9 respectivamente, pero estos hallazgos tuvieron un alto riesgo de sesgo y heterogeneidad. Se encontró una mortalidad dos veces mayor, pero este análisis fue menos sólido. [227] Estos hallazgos confirman análisis más pequeños y anteriores, [223] [224] [225] [226] uno de los cuales, al informar que las personas con COVID-19 tienden a tener niveles más bajos de 25(OH)D que los sujetos sanos, afirmó que la tendencia de las asociaciones con los resultados de salud estaba limitada por la baja calidad de los estudios y por la posibilidad de mecanismos de causalidad inversa. [225]
Un metaanálisis de tres estudios sobre el efecto de la suplementación oral con vitamina D o calcifediol indicó una tasa de admisión a la unidad de cuidados intensivos (UCI) más baja ( odds ratio : 0,36) en comparación con los que no recibieron suplementación, pero sin un cambio en la mortalidad. [228] Una revisión Cochrane, también de tres estudios, encontró que la evidencia de la efectividad de la suplementación con vitamina D para el tratamiento de COVID-19 es muy incierta. [229] Encontraron que había una heterogeneidad clínica y metodológica sustancial en los tres estudios que se incluyeron, principalmente debido a diferentes estrategias de suplementación, formulaciones de vitamina D (una que usa calcifediol), estado previo al tratamiento y resultados informados. [229] Otro metaanálisis afirmó que el uso de altas dosis de vitamina D en personas con COVID-19 no se basa en evidencia sólida, aunque la suplementación con calcifediol puede tener un efecto protector en las admisiones a la UCI. [225]
Otros animales
Pez
Los peces no sintetizan vitamina D en un entorno natural y dependen de fuentes dietéticas. Al igual que en los mamíferos, la vitamina D3 es más biodisponible que la vitamina D2 . [ 230] A diferencia de los mamíferos, ambos pasos de hidroxilación de la vitamina D3 a la forma activa 1,25 hidroxivitamina D3 ocurren en el hígado, por lo que los niveles plasmáticos de 25 hidroxivitamina D3 no son una medida precisa de los niveles de vitamina D3 . [ 230]
Referencias
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