Factor de transcripción activado por la vitamina D.
El receptor de vitamina D ( VDR, también conocido como receptor de calcitriol ) es un miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción . [5] El calcitriol (la forma activa de la vitamina D , 1,25-(OH) 2 vitamina D 3 ) se une al VDR, que luego forma un heterodímero con el receptor de retinoide X. Luego, el heterodímero VDR ingresa al núcleo y se une a los elementos sensibles a la vitamina D ( VDRE ) en el ADN genómico . La unión de VDR da como resultado la expresión o transrepresión de muchos productos genéticos específicos. VDR también participa en mecanismos postranscripcionales dirigidos por microARN . [6] En los seres humanos, el receptor de vitamina D está codificado por el gen VDR ubicado en el cromosoma 12q 13.11. [7]
VDR se expresa en la mayoría de los tejidos del cuerpo y regula la transcripción de genes implicados en el transporte intestinal y renal de calcio y otros minerales. [8] Los glucocorticoides disminuyen la expresión de VDR. [8] Muchos tipos de células inmunes también expresan VDR. [9]
Función
El gen VDR codifica el receptor hormonal nuclear de la vitamina D. El agonista natural más potente es el calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol) y el homólogo de la vitamina D 2 , el ercalcitriol, 1-alfa,25-dihidroergocalciferol) también es un potente activador. Otras formas de vitamina D se unen con menor afinidad, al igual que el ácido biliar secundario ácido litocólico . El receptor pertenece a la familia de factores reguladores transcripcionales de acción trans y muestra similitud de secuencia con los receptores de hormonas esteroides y tiroideas. [10]
Los objetivos posteriores de este receptor de hormonas nucleares incluyen muchos genes implicados en el metabolismo mineral. [8] El receptor regula una variedad de otras vías metabólicas, como las involucradas en la respuesta inmune y el cáncer. [9]
Las variantes de VDR que refuerzan la acción de la vitamina D y que están directamente correlacionadas con las tasas de progresión del SIDA y la asociación de VDR con la progresión al SIDA siguen un modelo aditivo. [11] El polimorfismo FokI es un factor de riesgo para la infección por virus envueltos, como se revela en un metanálisis. [12]
La importancia de este gen también se ha observado en el proceso de envejecimiento natural, donde los haplotipos 3'UTR del gen mostraron una asociación con la longevidad. [13]
Relevancia clínica
Las mutaciones en este gen están asociadas con el raquitismo tipo II resistente a la vitamina D. Un polimorfismo de un solo nucleótido en el codón de iniciación da como resultado un sitio de inicio de traducción alternativo tres codones aguas abajo. El empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción que codifican la misma proteína. [14] Las variantes del gen VDR parecen influir en muchos criterios de valoración biológicos, incluidos los relacionados con la osteoporosis [15]
El receptor de vitamina D juega un papel importante en la regulación del ciclo del cabello. La pérdida de VDR se asocia con la caída del cabello en animales de experimentación. [16] Los estudios experimentales han demostrado que el VDR sin ligando interactúa con regiones reguladoras en cWnt ( vía de señalización wnt ) y genes diana de Sonic hedgehog y es necesario para la inducción de estas vías durante el ciclo piloso posnatal. [17] Estos estudios han revelado acciones novedosas del VDR sin ligando en la regulación del ciclo del cabello postmorfogénico.
Los investigadores han centrado sus esfuerzos en dilucidar el papel de los polimorfismos VDR en diferentes enfermedades y fenotipos normales como la susceptibilidad y progresión de la infección por VIH-1 o el proceso natural de envejecimiento. Los hallazgos más notables incluyen el informe de variantes de VDR que refuerzan la acción de la vitamina D y que están directamente correlacionadas con las tasas de progresión del SIDA, que la asociación de VDR con la progresión al SIDA sigue un modelo aditivo [11] y el papel del polimorfismo FokI como factor de riesgo. para la infección por virus envueltos, como se revela en un metanálisis. [12]
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor de vitamina D interactúa con muchos otros factores que afectarán la activación de la transcripción:
- BOLSA1 , [18]
- CAV3 , [19]
- MED12 , [20]
- MED24 , [20]
- NCOR1 , [21]
- NCOR2 , [21] [22]
- NCOA2 [23] [24] [25]
- RXRA , [24] [26]
- RUNX1 , [22]
- RUNX1T1 , [22]
- SNW1 , [24] [26]
- ESTADO1 , [27] y
- ZBTB16 . [22] [28]
Mapa de ruta interactivo
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531".
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000111424 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000022479 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Moore DD, Kato S, Xie W, Mangelsdorf DJ, Schmidt DR, Xiao R, Kliewer SA (diciembre de 2006). "Unión Internacional de Farmacología. LXII. Los receptores NR1H y NR1I: receptor de androstano constitutivo, receptor de pregneno X, receptor alfa de farnesoide X, receptor beta de farnesoide X, receptor alfa de hígado X, receptor beta de hígado X y receptor de vitamina D". Farmacéutico. Rdo . 58 (4): 742–59. doi :10.1124/pr.58.4.6. PMID 17132852. S2CID 85996383.
- ^ Lisse TS, Chun RF, Rieger S, Adams JS, Hewison M (junio de 2013). "Activación por vitamina D de miARN reguladores funcionalmente distintos en osteoblastos humanos primarios". J Bone Miner Res . 28 (6): 1478–14788. doi :10.1002/jbmr.1882. PMC 3663893 . PMID 23362149.
- ^ Szpirer J, Szpirer C, Riviere M, Levan G, Marynen P, Cassiman JJ, Wiese R, DeLuca HF (septiembre de 1991). "El gen del factor de transcripción Sp1 (SP1) y el gen del receptor de 1,25-dihidroxivitamina D3 (VDR) están colocalizados en el brazo del cromosoma humano 12q y en el cromosoma 7 de rata". Genómica . 11 (1): 168–73. doi :10.1016/0888-7543(91)90114-T. PMID 1662663.
- ^ abc Fleet JC, Schoch RD (agosto de 2010). "Mecanismos moleculares para la regulación de la absorción intestinal de calcio por la vitamina D y otros factores". Crit Rev Clin Lab Sci . 47 (4): 181-195. doi :10.3109/10408363.2010.536429. PMC 3235806 . PMID 21182397.
- ^ ab Adorini L, Daniel KC, Penna G (2006). "Agonistas del receptor de vitamina D, cáncer y sistema inmunológico: una relación intrincada". Curr Top Med Chem . 6 (12): 1297–301. doi :10.2174/156802606777864890. PMID 16848743.
- ^ Germain P, Staels B, Dacquet C, Spedding M, Laudet V (diciembre de 2006). "Resumen de la nomenclatura de receptores nucleares". Farmacéutico. Rdo . 58 (4): 685–704. doi :10.1124/pr.58.4.2. PMID 17132848. S2CID 1190488.
- ^ ab Laplana M, Sánchez-de-la-Torre M, Puig T, Caruz A, Fibla J (julio de 2014). "Genes de la vía de la vitamina D y progresión de la enfermedad VIH-1 en consumidores de drogas inyectables". Gen. 545 (1): 163–9. doi :10.1016/j.gene.2014.04.035. hdl : 10459.1/67999 . PMID 24768180.
- ^ ab Laplana M, Royo L, Fibla J (diciembre de 2018). "Polimorfismos del receptor de vitamina D y riesgo de infección por virus envuelto: un metanálisis". Gen. 678 : 384–94. doi :10.1016/j.gene.2018.08.017. hdl : 10459.1/68000 . PMID 30092343. S2CID 51955566.
- ^ Laplana M, Sánchez-de-la-Torre M, Aguiló A, Casado I, Flores M, Sánchez-Pellicer R, Fibla J (abril de 2010). "Etiquetado de individuos longevos mediante haplotipos del receptor de vitamina D (VDR)". Biogerontología . 11 (4): 437–46. doi :10.1007/s10522-010-9273-8. hdl : 10459.1/67920 . PMID 20407924. S2CID 34809120.
- ^ "Entrez Gene: receptor VDR de vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D3)".
- ^ Abouzid M, Karazniewicz-Lada M, Glowka F (19 de octubre de 2018). "Determinantes genéticos de los trastornos relacionados con la vitamina D; centrarse en el receptor de vitamina D". Metabolismo de fármacos actual . 19 (12): 1042-1052. doi :10.2174/1389200219666180723143552. PMID 30039758. S2CID 51710351.
- ^ Luderer HF, Demay MB (julio de 2010). "El receptor de vitamina D, la piel y las células madre". J. Bioquímica de esteroides. Mol. Biol . 121 (1–2): 314–6. doi :10.1016/j.jsbmb.2010.01.015. PMID 20138991. S2CID 23876206.
- ^ Lisse TS, Saini V, Zhao H, Luderer HF, Gori F, Demay MB (septiembre de 2014). "El receptor de vitamina D es necesario para la activación de la señalización de cWnt y Hedgehog en los queratinocitos". Mol. Endocrinol . 28 (10): 1698-1706. doi :10.1210/me.2014-1043. PMC 4179637 . PMID 25180455.
- ^ Guzey M, Takayama S, Reed JC (diciembre de 2000). "BAG1L mejora la función de transactivación del receptor de vitamina D". J. Biol. química . 275 (52): 40749–56. doi : 10.1074/jbc.M004977200 . PMID 10967105.
- ^ Zhao G, Simpson RU (2010). "Localización de membrana, asociación de caveolina-3 y acciones rápidas del receptor de vitamina D en miocitos cardíacos". Esteroides . 75 (8–9): 555–9. doi : 10.1016/j.steroids.2009.12.001. PMC 2885558 . PMID 20015453.
- ^ ab Ito M, Yuan CX, Malik S, Gu W, Fondell JD, Yamamura S, Fu ZY, Zhang X, Qin J, Roeder RG (marzo de 1999). "La identidad entre los complejos TRAP y SMCC indica vías novedosas para la función de los receptores nucleares y diversos activadores de mamíferos". Mol. Celúla . 3 (3): 361–70. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80463-3 . PMID 10198638.
- ^ ab Tagami T, Lutz WH, Kumar R, Jameson JL (diciembre de 1998). "La interacción del receptor de vitamina D con los correpresores y coactivadores del receptor nuclear". Bioquímica. Biofísica. Res. Comunitario . 253 (2): 358–63. doi :10.1006/bbrc.1998.9799. PMID 9878542.
- ^ abcd Puccetti E, Obradovic D, Beissert T, Bianchini A, Washburn B, Chiaradonna F, Boehrer S, Hoelzer D, Ottmann OG, Pelicci PG, Nervi C, Ruthardt M (diciembre de 2002). "Los productos de translocación asociados a la leucemia mieloide aguda bloquean la diferenciación inducida por la vitamina D (3) al secuestrar el receptor de vitamina D (3)". Res. Cáncer . 62 (23): 7050–8. PMID 12460926.
- ^ Herdick M, Steinmeyer A, Carlberg C (junio de 2000). "La acción antagonista de un éster 25-carboxílico análogo de 1alfa, 25-dihidroxivitamina D3 está mediada por la falta de interacción del receptor de vitamina D inducida por ligando con coactivadores". J. Biol. química . 275 (22): 16506–12. doi : 10.1074/jbc.M910000199 . PMID 10748178.
- ^ abc Zhang C, Baudino TA, Dowd DR, Tokumaru H, Wang W, MacDonald PN (noviembre de 2001). "Complejos ternarios e interacción cooperativa entre NCoA-62 / proteína que interactúa con el esquí y coactivadores del receptor de esteroides en la transcripción mediada por el receptor de vitamina D". J. Biol. química . 276 (44): 40614–20. doi : 10.1074/jbc.M106263200 . PMID 11514567.
- ^ Él B, Wilson EM (marzo de 2003). "Modulación electrostática en el reclutamiento de receptores de esteroides de motivos LXXLL y FXXLF". Mol. Celúla. Biol . 23 (6): 2135–50. doi :10.1128/MCB.23.6.2135-2150.2003. PMC 149467 . PMID 12612084.
- ^ ab Baudino TA, Kraichely DM, Jefcoat SC, Winchester SK, Partridge NC, MacDonald PN (junio de 1998). "Aislamiento y caracterización de una nueva proteína coactivadora, NCoA-62, implicada en la transcripción mediada por vitamina D". J. Biol. química . 273 (26): 16434–41. doi : 10.1074/jbc.273.26.16434 . PMID 9632709.
- ^ Vidal M, Ramana CV, Dusso AS (abril de 2002). "Las interacciones del receptor Stat1-vitamina D antagonizan la actividad transcripcional de 1,25-dihidroxivitamina D y mejoran la transcripción mediada por Stat1". Mol. Celúla. Biol . 22 (8): 2777–87. doi :10.1128/MCB.22.8.2777-2787.2002. PMC 133712 . PMID 11909970.
- ^ Ward JO, McConnell MJ, Carlile GW, Pandolfi PP, Licht JD, Freedman LP (diciembre de 2001). "La proteína asociada a la leucemia promielocítica aguda, el dedo de zinc de la leucemia promielocítica, regula la diferenciación monocítica inducida por 1,25-dihidroxivitamina D (3) de las células U937 mediante una interacción física con el receptor de vitamina D (3)". Sangre . 98 (12): 3290–300. doi : 10.1182/sangre.V98.12.3290 . PMID 11719366.
Lectura adicional
- Hosoi T (2002). "[Polimorfismos del gen del receptor de vitamina D]". Nippon Rinsho . 60 (Suplemento 3): 106–10. PMID 11979895.
- Uitterlinden AG, Fang Y, Van Meurs JB, Pols HA, Van Leeuwen JP (2004). "Genética y biología de los polimorfismos del receptor de vitamina D". Gen. 338 (2): 143–56. doi :10.1016/j.gene.2004.05.014. hdl : 1765/73442 . PMID 15315818. S2CID 11023870.
- Norman AW (2007). "Minirevisión: receptor de vitamina D: nuevas asignaciones para un receptor que ya está ocupado". Endocrinología . 147 (12): 5542–8. doi : 10.1210/en.2006-0946 . PMID 16946007.
- Bollag WB (2007). "La diferenciación de los queratinocitos humanos requiere el receptor de vitamina D y sus coactivadores". J. Invertir. Dermatol . 127 (4): 748–50. doi : 10.1038/sj.jid.5700692 . PMID 17363957.
- Bugge TH, Pohl J, Lonnoy O, Stunnenberg HG (1992). "RXR alfa, un socio promiscuo del ácido retinoico y los receptores de la hormona tiroidea". EMBO J. 11 (4): 1409–18. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05186.x. PMC 556590 . PMID 1314167.
- Goto H, Chen KS, Prahl JM, DeLuca HF (1992). "Un único receptor idéntico al de las células intestinales/T47D media la acción de la 1,25-dihidroxivitamina D-3 en las células HL-60". Biochim. Biofísica. Acta . 1132 (1): 103–8. doi :10.1016/0167-4781(92)90063-6. PMID 1324736.
- Saijo T, Ito M, Takeda E, Huq AH, Naito E, Yokota I, Sone T, Pike JW, Kuroda Y (1991). "Una mutación única en el gen del receptor de vitamina D en tres pacientes japoneses con raquitismo tipo II dependiente de vitamina D: utilidad del análisis del polimorfismo de conformación monocatenaria para la detección de portadores heterocigotos". Soy. J. hum. Genet . 49 (3): 668–73. PMC 1683124 . PMID 1652893.
- Szpirer J, Szpirer C, Riviere M, Levan G, Marynen P, Cassiman JJ, Wiese R, DeLuca HF (1992). "El gen del factor de transcripción Sp1 (SP1) y el gen del receptor de 1,25-dihidroxivitamina D3 (VDR) están colocalizados en el brazo del cromosoma humano 12q y en el cromosoma 7 de rata". Genómica . 11 (1): 168–73. doi :10.1016/0888-7543(91)90114-T. PMID 1662663.
- Yu XP, Mocharla H, Hustmyer FG, Manolagas SC (1991). "Expresión del receptor de vitamina D en linfocitos humanos. Requisitos de señal y caracterización mediante transferencias Western y secuenciación de ADN". J. Biol. química . 266 (12): 7588–95. doi : 10.1016/S0021-9258(20)89488-5 . PMID 1850412.
- Malloy PJ, Hochberg Z, Tiosano D, Pike JW, Hughes MR, Feldman D (1991). "La base molecular del raquitismo hereditario resistente a la 1,25-dihidroxivitamina D3 en siete familias relacionadas". J.Clin. Invertir . 86 (6): 2071–9. doi :10.1172/JCI114944. PMC 329846 . PMID 2174914.
- Sone T, Marx SJ, Liberman UA, Pike JW (1991). "Una mutación puntual única en el gen cromosómico del receptor de vitamina D humano confiere resistencia hereditaria a la 1,25-dihidroxivitamina D3". Mol. Endocrinol . 4 (4): 623–31. doi : 10.1210/mend-4-4-623 . PMID 2177843.
- Baker AR, McDonnell DP, Hughes M, Crisp TM, Mangelsdorf DJ, Haussler MR, Pike JW, Shine J, O'Malley BW (1988). "Clonación y expresión de ADNc de longitud completa que codifica el receptor de vitamina D humano". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 85 (10): 3294–8. Código bibliográfico : 1988PNAS...85.3294B. doi : 10.1073/pnas.85.10.3294 . PMC 280195 . PMID 2835767.
- Hughes MR, Malloy PJ, Kieback DG, Kesterson RA, Pike JW, Feldman D, O'Malley BW (1989). "Mutaciones puntuales en el gen del receptor de vitamina D humano asociadas con el raquitismo hipocalcémico". Ciencia . 242 (4886): 1702–5. doi : 10.1126/ciencia.2849209. PMID 2849209.
- Rut AR, Hewison M, Kristjansson K, Luisi B, Hughes MR, O'Riordan JL (1995). "Dos mutaciones que causan raquitismo resistente a la vitamina D: modelado sobre la base de estructuras cristalinas del dominio de unión al ADN del receptor de hormonas esteroides". Clínico. Endocrinol . 41 (5): 581–90. doi :10.1111/j.1365-2265.1994.tb01822.x. PMID 7828346. S2CID 40851942.
- Malloy PJ, Weisman Y, Feldman D (1994). "Raquitismo hereditario resistente a 1 alfa, 25-dihidroxivitamina D resultante de una mutación en el dominio de unión al ácido desoxirribonucleico del receptor de vitamina D". J.Clin. Endocrinol. Metab . 78 (2): 313–6. doi :10.1210/jcem.78.2.8106618. PMID 8106618.
- Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de la tapa de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gen. 138 (1–2): 171–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Yagi H, Ozono K, Miyake H, Nagashima K, Kuroume T, Pike JW (1993). "Una nueva mutación puntual en el dominio de unión al ácido desoxirribonucleico del receptor de vitamina D en una familia con raquitismo hereditario resistente a la 1,25-dihidroxivitamina D". J.Clin. Endocrinol. Metab . 76 (2): 509–12. doi :10.1210/jcem.76.2.8381803. PMID 8381803.
- Kristjansson K, Rut AR, Hewison M, O'Riordan JL, Hughes MR (1993). "Dos mutaciones en el dominio de unión hormonal del receptor de vitamina D provocan resistencia tisular a la 1,25 dihidroxivitamina D3". J.Clin. Invertir . 92 (1): 12–6. doi :10.1172/JCI116539. PMC 293517 . PMID 8392085.
- Jurutka PW, Hsieh JC, Nakajima S, Haussler CA, Whitfield GK, Haussler MR (1996). "La fosforilación del receptor de vitamina D humana por la caseína quinasa II en Ser-208 potencia la activación transcripcional". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 93 (8): 3519–24. Código bibliográfico : 1996PNAS...93.3519J. doi : 10.1073/pnas.93.8.3519 . PMC 39642 . PMID 8622969.
- Lin NU, Malloy PJ, Sakati N, al-Ashwal A, Feldman D (1996). "Una nueva mutación en el dominio de unión al ácido desoxirribonucleico del receptor de vitamina D causa raquitismo hereditario resistente a la 1,25-dihidroxivitamina D". J.Clin. Endocrinol. Metab . 81 (7): 2564–9. doi : 10.1210/jcem.81.7.8675579 . PMID 8675579. S2CID 46366654.
Enlaces externos
- Calcitriol+Receptores en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Recurso de receptor nuclear
- Receptor de vitamina D: molécula del mes Archivado el 16 de octubre de 2015 en la Wayback Machine.
- IUPHAR: Receptor de vitamina D
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P11473 (receptor de vitamina D3) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .