Pembrolizumab , vendido bajo la marca Keytruda , es un anticuerpo humanizado , más específicamente un inhibidor de PD-1 , utilizado en inmunoterapia contra el cáncer que trata el melanoma , el cáncer de pulmón , el cáncer de cabeza y cuello , el linfoma de Hodgkin , el cáncer de estómago , el cáncer de cuello uterino y ciertos tipos de cáncer de mama . [12] [14] [15] [16] Se administra mediante inyección intravenosa lenta . [15]
Los efectos secundarios comunes incluyen fatiga, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, picazón en la piel (prurito), diarrea, náuseas, sarpullido, fiebre (pirexia), tos, dificultad para respirar (disnea), estreñimiento, dolor y dolor abdominal. [17] [15] Es un anticuerpo de isotipo IgG4 que bloquea un mecanismo protector de las células cancerosas, lo que permite que el sistema inmunológico las destruya. Su objetivo es el receptor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) de los linfocitos. [17]
El pembrolizumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2014. [15] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [18]
A partir de 2019 [actualizar], el pembrolizumab se utiliza mediante infusión intravenosa para tratar el melanoma inoperable o metastásico , el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico en determinadas situaciones, como tratamiento de primera línea para el cáncer de vejiga metastásico en pacientes que no pueden recibir quimioterapia basada en cisplatino y tienen niveles altos de PD-L1, como tratamiento de segunda línea para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), después de la quimioterapia basada en platino , para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico refractario (cHL) y carcinoma de células escamosas de esófago localmente avanzado o metastásico recurrente . [12] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25]
En el caso del cáncer de pulmón de células no pequeñas, el pembrolizumab se utiliza en combinación con quimioterapia (para todos los niveles de PD-L1 , un ligando del receptor PD-1) o por sí solo como tratamiento de primera línea si el cáncer expresa (≥ 1%) PD-L1 y el cáncer no tiene mutaciones en EGFR o en ALK ; si ya se ha administrado quimioterapia, entonces se puede utilizar pembrolizumab como tratamiento de segunda línea, pero si el cáncer tiene mutaciones en EGFR o ALK, se deben utilizar primero agentes dirigidos a esas mutaciones. [12] [26] La evaluación de la expresión de PD-L1 debe realizarse con un diagnóstico complementario validado y aprobado . [12] [23]
En 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el pembrolizumab para cualquier tumor sólido irresecable o metastásico con ciertas anomalías genéticas ( deficiencia de reparación de desajustes o inestabilidad de microsatélites ). [23] [28] Esta fue la primera vez que la FDA aprobó un medicamento contra el cáncer basándose en la genética del tumor en lugar del tipo de tejido o el sitio del tumor; [ cita médica necesaria ] por lo tanto, el pembrolizumab es un medicamento denominado agnóstico de tejido . [29]
En la Unión Europea, pembrolizumab está indicado para:
En junio de 2020, la FDA de EE. UU. aprobó una nueva indicación para pembrolizumab como tratamiento de primera línea para personas con cáncer colorrectal irresecable o metastásico con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o con deficiencia en la reparación de desajustes (dMMR). [17] La aprobación marca la primera inmunoterapia aprobada para esa población en EE. UU. como tratamiento de primera línea y que se administra a las personas sin administrar también quimioterapia. [17]
En marzo de 2021, la FDA de EE. UU. aprobó el pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina para tratar el carcinoma esofágico o gastroesofágico (UEG) metastásico o localmente avanzado (tumores con epicentro de 1 a 5 centímetros por encima de la unión gastroesofágica) en personas que no son candidatas a resección quirúrgica o quimiorradiación definitiva. [30] La eficacia se evaluó en KEYNOTE-590 (NCT03189719), un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo que inscribió a 749 participantes con carcinoma esofágico o de la unión gastroesofágica metastásico o localmente avanzado que no eran candidatos a resección quirúrgica o quimiorradiación definitiva. [30]
En mayo de 2021, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab en combinación con trastuzumab , quimioterapia que contiene fluoropirimidinas y platino para el tratamiento de primera línea de personas con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UEG) localmente avanzado irresecable o metastásico HER2 positivo. [31] La aprobación se basó en el análisis provisional preespecificado de los primeros 264 participantes del ensayo en curso KEYNOTE-811 (NCT03615326), un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en personas con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UEG) avanzado HER2 positivo que no habían recibido previamente terapia sistémica para la enfermedad metastásica. [31]
En julio de 2021, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para el cáncer de mama triple negativo (TNBC) de alto riesgo en etapa temprana en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante , y luego continuó como agente único como tratamiento adyuvante después de la cirugía. [32] La FDA también otorgó la aprobación regular a pembrolizumab en combinación con quimioterapia para personas con TNBC irresecable o metastásico localmente recurrente cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] ≥ 10) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA. [32]
En noviembre de 2021, la FDA de EE. UU. aprobó el pembrolizumab para el tratamiento adyuvante de personas de doce años o más con melanoma en estadio IIB o IIC después de una resección completa. [33]
En noviembre de 2021, la FDA de EE. UU. aprobó el pembrolizumab para el tratamiento adyuvante del carcinoma de células renales en personas con riesgo intermedio-alto o alto de recurrencia después de una nefrectomía. [34] La aprobación se basó en KEYNOTE-564, un ensayo multicéntrico, aleatorizado (1:1), doble ciego y controlado con placebo en 994 pacientes con riesgo intermedio-alto o alto de recurrencia de CCR o M1 sin evidencia de enfermedad. [35]
En marzo de 2022, la FDA de EE. UU. aprobó el pembrolizumab para el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado . [36]
En enero de 2023, la FDA de EE. UU. aprobó el pembrolizumab para el tratamiento adyuvante después de la resección y la quimioterapia basada en platino para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IB (T2a ≥ 4 cm), II o IIIA. [37]
En octubre de 2023, la FDA de EE. UU. aprobó el uso de pembrolizumab con gemcitabina y cisplatino para el cáncer de vías biliares localmente avanzado, irresecable o metastásico. [38]
En enero de 2024, la FDA de EE. UU. aprobó el pembrolizumab, en combinación con quimiorradioterapia para el tratamiento de personas con cáncer de cuello uterino en estadio III-IVA según FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia) 2014. [ 39]
En junio de 2024, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab con carboplatino y paclitaxel, seguido de pembrolizumab como agente único, para adultos con carcinoma endometrial primario avanzado o recurrente . [40]
En septiembre de 2024, la FDA aprobó pembrolizumab con pemetrexed y quimioterapia con platino como tratamiento de primera línea del mesotelioma pleural maligno metastásico o avanzado irresecable. [41]
Las personas han tenido reacciones graves relacionadas con la infusión de pembrolizumab. También ha habido efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario, incluyendo inflamación pulmonar (incluidos casos mortales) e inflamación de los órganos endocrinos que causó inflamación de la glándula pituitaria , de la tiroides (causando tanto hipotiroidismo como hipertiroidismo en diferentes personas), y pancreatitis que causó diabetes tipo 1 y cetoacidosis diabética ; algunas personas han tenido que someterse a terapia hormonal de por vida como resultado (por ejemplo, terapia con insulina u hormonas tiroideas). Las personas también han tenido inflamación del colon , inflamación del hígado , inflamación del riñón debido al medicamento. [19] [42]
Las reacciones adversas más comunes fueron fatiga (24%), erupción cutánea (19%), picor (prurito) (17%), diarrea (12%), náuseas (11%) y dolor en las articulaciones (artralgia) (10%). [19]
Otros efectos adversos que se produjeron entre el 1% y el 10% de las personas que tomaron pembrolizumab incluyeron anemia, disminución del apetito, dolor de cabeza, mareos, distorsión del sentido del gusto, ojo seco, presión arterial alta, dolor abdominal, estreñimiento, boca seca, reacciones cutáneas graves, vitíligo, varios tipos de acné, piel seca, eczema, dolor muscular, dolor en una extremidad, artritis, debilidad, edema, fiebre, escalofríos, miastenia gravis y síntomas similares a los de la gripe. [19]
El pembrolizumab es un anticuerpo terapéutico que se une y bloquea el PD-1 ubicado en los linfocitos . Este receptor generalmente es responsable de evitar que el sistema inmunológico ataque los propios tejidos del cuerpo; es un llamado punto de control inmunológico . [43] [44] Normalmente, el receptor PD-1 en las células T activadas se une a los ligandos PD-L1 o PD-L2 presentes en las células normales del cuerpo, desactivando cualquier posible respuesta inmune mediada por células contra estas células. [45] [46] Muchos cánceres producen proteínas como PD-L1 que también se unen al receptor PD-1, lo que desactiva la capacidad del cuerpo para matar el cáncer. [23] [43] El pembrolizumab actúa inhibiendo los receptores PD-1 de los linfocitos, bloqueando los ligandos que lo desactivarían y evitarían una respuesta inmune. [ cita médica requerida ] Esto permite que el sistema inmunológico ataque y destruya las células cancerosas, [47] pero también bloquea un mecanismo clave que impide que el sistema inmunológico ataque al propio cuerpo. Esta función inhibidora de puntos de control del pembrolizumab tiene como resultado efectos secundarios de disfunción inmunológica. [44]
Los tumores suelen tener mutaciones que provocan una alteración en la reparación de los desajustes del ADN . Esto, a su vez, suele dar lugar a una inestabilidad de los microsatélites, lo que permite que el tumor genere numerosas proteínas mutantes que podrían servir como antígenos tumorales , lo que desencadena una respuesta inmunitaria contra el tumor. Al impedir que el sistema de puntos de control automático bloquee las células T, [23] [48] el pembrolizumab parece facilitar la eliminación de cualquier tumor de este tipo por parte del sistema inmunitario.
Dado que el pembrolizumab se elimina de la circulación a través de un catabolismo no específico , no se esperan interacciones farmacológicas metabólicas y no se realizaron estudios sobre las vías de eliminación. [19] La tasa de depuración sistémica es de aproximadamente 0,2 L/día y la vida media terminal es de aproximadamente 25 días. [19]
El pembrolizumab es una inmunoglobulina G4 , con una región variable contra el receptor PD-1 humano, un disulfuro de cadena pesada [228-L-prolina(H10-S>P)]γ4 monoclonal de ratón humanizado (134-218') y un dímero de cadena ligera κ monoclonal de ratón humanizado (226-226 :229-229 )-bisdisulfuro. [49]
Se fabrica de forma recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO). [50] [13]
El pembrolizumab fue inventado por científicos de Organon, tras lo cual trabajaron con Medical Research Council Technology (que se convirtió en LifeArc) a partir de 2006 para humanizar el anticuerpo; Schering-Plough adquirió Organon en 2007 y Merck & Co. adquirió Schering-Plough dos años después. [51] Los inventores Gregory Carven, Hans van Eenennaam y Gradus Dulos fueron reconocidos como Inventores del Año por la Intellectual Property Owners Education Foundation en 2016. [52]
El programa de desarrollo de pembrolizumab se consideraba de alta prioridad en Organon, pero de baja prioridad en Schering y más tarde en Merck. A principios de 2010, Merck finalizó el desarrollo y comenzó a prepararse para licenciarlo. [53] Más tarde, en 2010, científicos de Bristol Myers Squibb publicaron un artículo en The New England Journal of Medicine que mostraba que su inhibidor de puntos de control, ipilimumab (Yervoy), había demostrado ser muy prometedor en el tratamiento del melanoma metastásico [54] y que un segundo inhibidor de puntos de control de Bristol Myers Squibb, nivolumab (Opdivo), también era prometedor. [53] Merck en ese momento tenía poco compromiso o experiencia en oncología o inmunoterapia, pero comprendió la oportunidad y reaccionó enérgicamente, reactivando el programa y presentando su IND a finales de 2010. [53] Como ejemplo, Martin Huber era una de las pocas personas de alto nivel en Merck con una sólida experiencia en el desarrollo de fármacos contra el cáncer de pulmón, pero había sido ascendido a la alta dirección y ya no estaba involucrado en el desarrollo de productos. Renunció a su cargo para dirigir el desarrollo clínico de pembrolizumab para el cáncer de pulmón. [53]
Los científicos de la empresa abogaron por desarrollar un diagnóstico complementario y limitar las pruebas del fármaco sólo a pacientes con biomarcadores que demostraran que era probable que respondieran, y recibieron el acuerdo de la dirección. Algunas personas, incluidos accionistas y analistas, criticaron esta decisión porque limitaba el tamaño potencial del mercado para el fármaco, mientras que otros argumentaron que aumentaba las posibilidades de demostrar que el fármaco funcionaría y haría que los ensayos clínicos fueran más rápidos. (Los ensayos necesitarían menos pacientes debido a la probabilidad de un mayor tamaño del efecto). Avanzar rápidamente y reducir el riesgo de fracaso era esencial para alcanzar a Bristol-Myers Squibb, que tenía una ventaja de aproximadamente cinco años sobre Merck. [53] El estudio de fase I comenzó a principios de 2011, y Eric Rubin, que dirigía el ensayo de melanoma, abogó por la ampliación del ensayo y pudo conseguirlo hasta que llegó a unas 1.300 personas. Este fue el estudio de fase I más grande jamás realizado en oncología, con pacientes divididos aproximadamente entre melanoma y cáncer de pulmón. [53]
En 2013, Merck solicitó discretamente y obtuvo la designación de terapia innovadora para el fármaco. Esta vía regulatoria era nueva en ese momento y no se entendía bien. Una de sus ventajas es que la FDA estadounidense mantiene reuniones más frecuentes con los desarrolladores de fármacos, lo que reduce el riesgo de que estos cometan errores o malentendidos derivados de las diferencias entre las expectativas de los reguladores y lo que los desarrolladores quieren hacer. Esta fue la primera vez que Merck utilizó la designación y la reducción del riesgo regulatorio fue una de las razones por las que la gerencia estaba dispuesta a invertir recursos de la empresa en el desarrollo. [53]
En 2013, el nombre adoptado en los Estados Unidos (USAN) se cambió de lambrolizumab a pembrolizumab. [49] Ese año, los resultados de los ensayos clínicos en melanoma avanzado se publicaron en The New England Journal of Medicine . [55] Esto fue parte del gran ensayo de fase I NCT01295827. [56]
En septiembre de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el pembrolizumab en el marco del Programa de Desarrollo Fast Track . [57] Está aprobado para su uso después del tratamiento con ipilimumab , o después del tratamiento con ipilimumab y un inhibidor de BRAF en pacientes con melanoma avanzado que portan una mutación BRAF . [58] Barone A, Hazarika M, Theoret MR, Mishra-Kalyani P, Chen H, He K, et al. (octubre de 2017). "Resumen de la aprobación de la FDA: Pembrolizumab para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico". Clinical Cancer Research . 23 (19): 5661–5665. doi :10.1158/1078-0432.CCR-16-0664. PMID 28179454.
A partir de 2015 [actualizar], los únicos medicamentos dirigidos a PD-1/PD-L1 disponibles en el mercado son pembrolizumab y nivolumab. [59]
En abril de 2016, Merck solicitó la aprobación para comercializar el medicamento en Japón y firmó un acuerdo con Taiho Pharmaceutical para promocionarlo allí. [60]
En julio de 2015, pembrolizumab recibió la aprobación para su comercialización en la Unión Europea. [19] [61] [13]
En octubre de 2015, la FDA de EE. UU. aprobó el pembrolizumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico en personas cuyos tumores expresan PD-L1 y que no han respondido al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos . [62] [63] [64]
En julio de 2016, la FDA de los EE. UU. aceptó para revisión prioritaria una solicitud para carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) recurrente o metastásico después de una quimioterapia basada en platino. [65] Otorgaron aprobación acelerada a pembrolizumab como tratamiento para pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico ("independientemente de la tinción de PD-L1") después de la progresión en una quimioterapia basada en platino, según las tasas de respuesta objetiva (ORR) en el estudio de fase Ib KEYNOTE-012 en agosto del mismo año. [66] [67]
En octubre de 2016, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para el tratamiento de personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA. [68]
En mayo de 2017, pembrolizumab recibió una aprobación acelerada de la FDA de los EE. UU. para su uso en cualquier tumor sólido irresecable o metastásico con deficiencias en la reparación de desajustes del ADN o un estado de alta inestabilidad de microsatélites (o, en el caso del cáncer de colon, tumores que han progresado después de la quimioterapia). [69] Esta aprobación marcó la primera instancia en la que la FDA aprobó la comercialización de un fármaco basándose únicamente en la presencia de una mutación genética, sin limitación en el sitio del cáncer o el tipo de tejido en el que se originó. [69] [28] [48] [70] La aprobación se basó en un ensayo clínico de 149 pacientes con cánceres con alta inestabilidad de microsatélites o con deficiencias en la reparación de desajustes que se inscribieron en uno de cinco ensayos de un solo brazo. Noventa pacientes tenían cáncer colorrectal y 59 pacientes tenían uno de otros 14 tipos de cáncer. La tasa de respuesta objetiva para todos los pacientes fue del 39,6%. Las tasas de respuesta fueron similares en todos los tipos de cáncer, incluido el 36 % en el cáncer colorrectal y el 46 % en los demás tipos de tumores. Cabe destacar que hubo 11 respuestas completas y el resto, respuestas parciales. Las respuestas duraron al menos seis meses en el 78 % de los pacientes que respondieron. [48] Debido a que el ensayo clínico fue bastante pequeño, Merck está obligada a realizar más estudios posteriores a la comercialización para garantizar que los resultados sean válidos. [71] Pembrolizumab recibió la designación de medicamento huérfano para el cáncer de pulmón de células pequeñas en octubre de 2017. [72]
En junio de 2018, la FDA de EE. UU. aprobó el uso de pembrolizumab tanto en cáncer de cuello uterino avanzado para pacientes PD-L1 positivos [73] como para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL) refractario o que han recaído después de dos o más líneas de terapia previas. [74]
En agosto de 2018, la FDA de EE. UU. actualizó la información de prescripción de pembrolizumab para exigir el uso de una prueba diagnóstica complementaria aprobada por la FDA para determinar los niveles de PD-L1 en el tejido tumoral de pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que no son elegibles para el cisplatino. [75] El 16 de agosto de 2018, la FDA aprobó el ensayo Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx (Dako North America, Inc.) como diagnóstico complementario para seleccionar pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que no son elegibles para el cisplatino para el tratamiento con pembrolizumab. [75] El ensayo 22C3 determina la expresión de PD-L1 utilizando una puntuación positiva combinada (CPS) que evalúa la tinción de PD-L1 en células tumorales e inmunes. [75] A partir de agosto de 2018 [actualizar], el pembrolizumab está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que no son elegibles para quimioterapia que contenga cisplatino y cuyos tumores expresan PD-L1 [puntuación positiva combinada (CPS) ≥ 10] según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, o en pacientes que no son elegibles para ninguna quimioterapia que contenga platino independientemente del estado de PD-L1. [75]
En noviembre de 2018, la FDA de EE. UU. otorgó la aprobación acelerada al pembrolizumab para aquellos con carcinoma hepatocelular (CHC) que habían sido tratados previamente con sorafenib . [76]
En febrero de 2019, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma con afectación de ganglios linfáticos después de una resección completa. [77] La FDA otorgó a la solicitud la designación de medicamento huérfano . [77]
En junio de 2019, la FDA de EE. UU. otorgó la aprobación acelerada a pembrolizumab para aquellos con cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico (SCLC) con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino y al menos otra línea de terapia previa, [72] y la FDA aprobó pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) recurrente metastásico o irresecable. [78] Pembrolizumab fue aprobado para su uso en combinación con platino y fluorouracilo (FU) para todos los pacientes y como agente único para pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] ≥ 1) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA. [78] La FDA también amplió el uso previsto para el kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx para incluir el uso como un dispositivo de diagnóstico complementario para seleccionar pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello para el tratamiento con pembrolizumab como agente único. [78]
En julio de 2019, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago (ESCC) recurrente, localmente avanzado o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] ≥ 10), según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, con progresión de la enfermedad después de una o más líneas previas de terapia sistémica. [24] La FDA también aprobó un nuevo uso para el kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx como dispositivo de diagnóstico complementario para seleccionar pacientes para la indicación anterior. [24]
En junio de 2020, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab como monoterapia para el tratamiento de adultos y niños con tumores sólidos irresecables o metastásicos con carga mutacional tumoral alta (TMB-H) [≥ 10 mutaciones/megabase (mut/Mb)], según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que han progresado después de un tratamiento previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias. [79]
En marzo de 2021, se eliminó la indicación de aprobación acelerada en los EE. UU. para el tratamiento de personas con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) metastásico. [12]
En enero de 2024, la FDA aprobó el pembrolizumab, en combinación con quimiorradioterapia, para personas con cáncer de cuello uterino en estadio III-IVA según la FIGO 2014. [39] La eficacia se evaluó en KEYNOTE-A18 (NCT04221945), un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 1060 participantes con cáncer de cuello uterino que no habían recibido previamente cirugía definitiva, radiación o terapia sistémica. [39] El ensayo incluyó a 596 participantes con enfermedad en estadio III-IVA según la FIGO 2014 y 462 participantes con enfermedad en estadio IB2-IIB según la FIGO 2014, con ganglios positivos. [39]
En junio de 2024, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab con carboplatino y paclitaxel, seguido de pembrolizumab como agente único, para adultos con carcinoma endometrial primario avanzado o recurrente. [40] La eficacia se evaluó en KEYNOTE-868/NRG-GY018 (NCT03914612), un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que inscribió a 810 participantes con carcinoma endometrial avanzado o recurrente. [40] [80] El ensayo incluyó dos cohortes separadas según el estado de reparación de desajustes: 222 participantes en la cohorte deficiente en reparación de desajustes y 588 participantes en la cohorte competente en reparación de desajustes. [40]
El precio del pembrolizumab cuando se lanzó en 2014 era de 150.000 dólares al año. [81]
Se agregó a la lista del Fondo de Medicamentos contra el Cáncer del NHS de Inglaterra en noviembre de 2022, después de un acuerdo "confidencial" con el fabricante Merck Sharp and Dohme . [82] [83] [84]
En 2015, Merck informó resultados en trece tipos de cáncer; se prestó mucha atención a los primeros resultados en cáncer de cabeza y cuello . [23] [85] [86]
En mayo de 2016 [actualizar], el pembrolizumab se encontraba en ensayos clínicos de fase IB para el cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer gástrico , cáncer urotelial y cáncer de cabeza y cuello (todos bajo el ensayo "Keynote-012") y en ensayos de fase II para TNBC (el ensayo "Keynote-086"). [87] En ASCO, en junio de 2016, Merck informó que el programa de desarrollo clínico estaba dirigido a alrededor de 30 tipos de cáncer y que estaba realizando más de 270 ensayos clínicos (alrededor de 100 en combinación con otros tratamientos) y tenía cuatro estudios que permitían el registro en proceso. [88]
En octubre de 2019 se informaron los resultados de un ensayo clínico de fase III en cáncer de mama triple negativo. [89]
En junio de 2016 se informaron los resultados de un ensayo clínico de fase II en carcinoma de células de Merkel. [90]
En 2017 se informaron los resultados de un ensayo clínico en personas con metástasis intratables derivadas de varios tumores sólidos. [91]
En 2019 se completó un ensayo clínico de fase III en combinación con epacadostat , un inhibidor de la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO1) para tratar el melanoma. [23] [92]
En 2021, los investigadores informaron los resultados de un estudio de seguimiento de cinco años. [93]
En enero de 2022, se llevó a cabo un ensayo clínico combinado de pembrolizumab y NL-201 , una proteína de novo que se encuentra en un ensayo clínico de fase I en personas con tumores sólidos avanzados, recidivantes o refractarios. [94]
En marzo de 2023, Merck informó los resultados de NRG-GY018, un ensayo clínico de fase III en personas con carcinoma de endometrio en estadio tres a cuatro o recurrente . [95] [96]
En 2022, el fármaco candidato mRNA-4157/V940 , una vacuna contra el cáncer , se estudió junto con pembrolizumab para el tratamiento de cánceres de piel y páncreas. El mRNA-4157/V940 recibió la designación de terapia innovadora por parte de la FDA. [97] [98]
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