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Indolamina 2,3-dioxigenasa

La indolamina-pirrol 2,3-dioxigenasa ( IDO o INDO EC 1.13.11.52) es una enzima que contiene hemo expresada fisiológicamente en varios tejidos y células , como el intestino delgado , los pulmones , el tracto genital femenino o la placenta . [5] En los humanos está codificada por el gen IDO1 . [6] La IDO está involucrada en el metabolismo del triptófano . Es una de las tres enzimas que catalizan el primer paso y limitante de la velocidad en la vía de la quinurenina , la oxidación dependiente de O2 de L - triptófano a N -formilquinurenina , las otras son la indolamina-2,3-dioxigenasa 2 (IDO2) [7] y la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) . [8] La IDO es una parte importante del sistema inmunológico y juega un papel en la defensa natural contra varios patógenos . [9] [10] Es producida por las células en respuesta a la inflamación y tiene una función inmunosupresora debido a su capacidad para limitar la función de las células T y activar mecanismos de tolerancia inmunológica . [11] La evidencia emergente sugiere que IDO se activa durante el desarrollo del tumor, ayudando a las células malignas a escapar de la erradicación por el sistema inmunológico. La expresión de IDO se ha descrito en varios tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda , el cáncer de ovario o el cáncer colorrectal . IDO es parte del proceso de transformación maligna y juega un papel clave en la supresión de la respuesta inmune antitumoral en el cuerpo, por lo que inhibirlo podría aumentar el efecto de la quimioterapia, así como otros protocolos inmunoterapéuticos. [12] [13] [14] Además, hay datos que implican un papel para IDO1 en la modulación del tono vascular en condiciones de inflamación a través de una nueva vía que involucra al oxígeno singlete . [15]

Función fisiológica

La indolamina 2,3-dioxigenasa es la primera enzima limitante del catabolismo del triptófano a través de la vía de la quinurenina .

La IDO es una molécula importante en los mecanismos de tolerancia y sus funciones fisiológicas incluyen la supresión de procesos inflamatorios potencialmente peligrosos en el cuerpo. [16] La IDO también juega un papel en la defensa natural contra los microorganismos . La expresión de IDO es inducida por el interferón-gamma , lo que explica por qué la expresión aumenta durante las enfermedades inflamatorias o incluso durante la tumorigénesis . [17] Dado que el triptófano es esencial para la supervivencia de los patógenos, la actividad de la enzima IDO los destruye. Los microorganismos susceptibles a la deficiencia de triptófano incluyen bacterias del género Streptococcus [18] o virus como el herpes simple [19] o el sarampión . [20]

Uno de los órganos con alta expresión de IDO es la placenta . En la década de 1990, la función inmunosupresora de esta enzima fue descrita por primera vez en ratones debido al estudio del metabolismo placentario del triptófano. Así, la placenta de los mamíferos, debido al intenso catabolismo del triptófano, tiene la capacidad de suprimir la actividad de las células T, contribuyendo así a su posición de tejido inmunológicamente privilegiado . [21]

Importancia clínica

La IDO es una molécula de punto de control inmunológico en el sentido de que es una enzima inmunomoduladora producida por macrófagos activados alternativamente y otras células inmunorreguladoras. [22] Se sabe que la IDO suprime las células T y NK , genera Tregs y células supresoras derivadas de mieloides , y también apoya la angiogénesis . [12]

Estos mecanismos son cruciales en el proceso de carcinogénesis . La IDO permite que las células tumorales escapen del sistema inmunológico mediante dos mecanismos principales. El primer mecanismo se basa en el agotamiento del triptófano del microambiente tumoral . [23] El segundo mecanismo se basa en la producción de productos catabólicos llamados quinureninas , que son citotóxicos para los linfocitos T y las células NK . [24] La sobreexpresión de IDO humana (hIDO) se describe en una variedad de linajes de células tumorales humanas y a menudo se asocia con un mal pronóstico . [25] [26] Los tumores con mayor producción de IDO incluyen cáncer de próstata , ovario , pulmón o páncreas o leucemia mieloide aguda . [27] [28] La expresión de IDO está regulada en condiciones fisiológicas por el gen Bin1 , que puede dañarse por la transformación tumoral. [29]

Estudios clínicos emergentes sugieren que la combinación de inhibidores de IDO con quimioterapia y radioterapia clásicas podría restaurar el control inmunológico y brindar una respuesta terapéutica a tumores generalmente resistentes. La enzima IDO utilizada por los tumores para escapar a la vigilancia inmunológica es actualmente el foco de investigación y los esfuerzos de descubrimiento de fármacos , [30] así como los esfuerzos para comprender si podría usarse como un biomarcador para el pronóstico. [31]

Inhibidores

Los inhibidores de la COX-2 regulan negativamente la indolamina 2,3-dioxigenasa, lo que conduce a una reducción de los niveles de quinurenina y a una reducción de la actividad de las citocinas proinflamatorias. [ cita requerida ]

El 1-metiltriptófano es un compuesto racémico que inhibe débilmente la indolaminodioxigenasa, pero también es un sustrato muy lento. El racómero específico 1-metil- D -triptófano (conocido como indoximod ) se encuentra en ensayos clínicos para varios tipos de cáncer.

Epacadostat (INCB24360), navoximod (GDC-0919) y linrodostat (BMS-986205) son potentes inhibidores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa y se encuentran en ensayos clínicos para varios tipos de cáncer.

Véase también

Referencias

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