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Triptófano 2,3-dioxigenasa

En enzimología , la triptófano 2,3-dioxigenasa ( EC 1.13.11.11) es una enzima hemo que cataliza la oxidación de L - triptófano ( L -Trp) a N -formil- L -quinurenina , como el primer paso y el limitante de la velocidad de la vía de la quinurenina .

L -triptófano + O 2 ⇌ N -formil- L -quinurenina

La triptófano 2,3-dioxigenasa desempeña un papel central en la regulación fisiológica del flujo de triptófano en el cuerpo humano, como parte del proceso biológico general del metabolismo del triptófano. La TDO cataliza el primer paso, y el que limita la velocidad, de la degradación del triptófano a lo largo de la vía de la quinurenina y, por lo tanto, regula los niveles sistémicos de triptófano. [5] En los seres humanos, la triptófano 2,3-dioxigenasa está codificada por el gen TDO2 . [6]

Función

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , específicamente aquellas que actúan sobre donantes únicos con O 2 como oxidante e incorporación de dos átomos de oxígeno al sustrato (oxigenasas). Esta familia incluye la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO, también denominada a veces triptófano oxigenasa y L -triptófano pirrolasa) y la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), estrechamente relacionada. [7] [8] Tanto la TDO como la IDO contienen un hemo unido de forma no covalente por monómero; la TDO suele ser tetramérica, mientras que la IDO es monomérica.

La triptófano 2,3-dioxigenasa se descubrió inicialmente en la década de 1930 [9] y se encuentra tanto en eucariotas como en procariotas . La expresión de triptófano 2,3-dioxigenasa en mamíferos normalmente está restringida al hígado, pero se ha identificado en el cerebro y el epidídimo de algunas especies y, en algunos tejidos, su producción puede inducirse en respuesta a estímulos. [8] La TDO de rata fue la primera en expresarse de forma recombinante (en E. coli ). [10] También se ha expresado TDO humana. [11] [12]

La misma familia de enzimas también incluye una indol 2,3-dioxigenasa de Shewanella oneidensis [13] y PrnB, la segunda enzima en la vía de biosíntesis de pirrolnitrina de Pseudomonas fluorescens [14] , aunque la actividad dioxigenasa no se ha demostrado para ninguna de ellas hasta el momento. En 2007, se identificó una nueva enzima con la capacidad de catalizar la dioxigenación del L -triptófano, IDO2 [15] .

Estructura

La triptófano 2,3-dioxigenasa es una enzima citosólica que contiene hemo codificada por el gen TDO2. [5] Los estudios cristalográficos de Xanthomonas campestris (TD) [13] y Ralstonia metallidurans (TDO) [16] han revelado que sus estructuras son esencialmente idénticas y son enzimas homotetraméricas íntimamente asociadas . [17] Se describen mejor como un dímero de dímeros porque los residuos N-terminales de cada monómero forman parte del sitio de unión del sustrato en un monómero adyacente. Las proteínas son completamente helicoidales y se observa un bucle flexible, involucrado en la unión del L -triptófano, justo fuera del bolsillo del sitio activo. Este bucle parece estar inducido por la unión del sustrato, ya que se observa solo en cristales cultivados en presencia de L -triptófano. [17]

Hay dos estructuras de TDO disponibles con sustrato (triptófano) unido. [17] , [18]

Mecanismo

Las primeras propuestas para el mecanismo de oxidación del triptófano fueron presentadas por Sono y Dawson. [19] Esto sugirió un mecanismo de abstracción catalizado por bases, que involucra solo el hemo ferroso (Fe II ). Se supone que TDO e IDO reaccionan por el mismo mecanismo, aunque no hay evidencia concreta de eso. En IDO, se ha identificado un hemo ferryl (Fe IV ) durante el recambio. [20] [21] Por lo tanto, las propuestas mecanicistas se han ajustado para incluir la formación de hemo ferryl durante el mecanismo. [22] Se supone que TDO reacciona de la misma manera, pero no se ha observado un hemo ferryl en TDO. Véase también la discusión del mecanismo para la indolamina 2,3-dioxigenasa .

Mecanismo de acción propuesto

Importancia clínica

Se ha demostrado que la triptófano 2,3-dioxigenasa se expresa en una proporción significativa de tumores humanos . [5] En el mismo estudio, la expresión de triptófano 2,3-dioxigenasa por tumores impidió su rechazo por ratones inmunizados. Un inhibidor de triptófano 2,3-dioxigenasa desarrollado por el grupo restauró la capacidad de estos ratones para rechazar tumores expresados ​​por triptófano 2,3-dioxigenasa, lo que demuestra que los inhibidores de triptófano 2,3-dioxigenasa muestran potencial en la terapia del cáncer.

Otro estudio mostró que la triptófano 2,3-dioxigenasa está potencialmente involucrada en la vía metabólica responsable del comportamiento relacionado con la ansiedad . [23] Generando ratones deficientes en triptófano 2,3-dioxigenasa y comparándolos con el tipo salvaje , el grupo encontró que los ratones deficientes en triptófano 2,3-dioxigenasa mostraron mayores niveles plasmáticos no solo de triptófano, sino también de serotonina y 5-HIAA en el hipocampo y el mesencéfalo . Una variedad de pruebas, como el laberinto en cruz elevado y las pruebas de campo abierto mostraron una modulación ansiolítica en estos ratones knock out , los hallazgos demuestran un vínculo directo entre la triptófano 2,3-dioxigenasa y el metabolismo del triptófano y el comportamiento relacionado con la ansiedad en condiciones fisiológicas.

Véase también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028011 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional