Puntos de control inmunitario en el microambiente tumoralPuntos de control inmunitario de las acciones inmunosupresoras asociadas al cáncer de mama
Los puntos de control inmunitario son reguladores del sistema inmunitario . Estas vías son cruciales para la autotolerancia , que evita que el sistema inmunitario ataque a las células de forma indiscriminada. Sin embargo, algunos cánceres pueden protegerse de los ataques estimulando los puntos de control inmunitarios diana. [1]
Cuatro moléculas de puntos de control estimulantes son miembros de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF): CD27, CD40, OX40, GITR y CD137. Otras dos moléculas de puntos de control estimulantes pertenecen a la superfamilia B7-CD28: el propio CD28 e ICOS.
CD27 : Esta molécula apoya la expansión específica de antígeno de las células T vírgenes y es vital para la generación de memoria de células T. [4] CD27 también es un marcador de memoria de células B. [5] La actividad de CD27 está gobernada por la disponibilidad transitoria de su ligando, CD70 , en linfocitos y células dendríticas. [6] Se sabe que la coestimulación de CD27 suprime la función de las células efectoras Th17 . [7] La empresa biotecnológica estadounidense Celldex Therapeutics está trabajando en CDX-1127, un anticuerpo monoclonal anti-CD27 agonista [8] que en modelos animales ha demostrado ser eficaz en el contexto de la estimulación del receptor de células T. [9]
CD28 : Esta molécula se expresa de forma constitutiva en casi todas las células T CD4+ humanas y en aproximadamente la mitad de todas las células T CD8. La unión con sus dos ligandos, CD80 y CD86 , expresados en las células dendríticas, estimula la expansión de las células T. CD28 fue el objetivo del "superagonista" TGN1412 que causó reacciones inflamatorias graves en el primer estudio en humanos realizado en Londres en marzo de 2006. [10]
CD40 : Esta molécula, que se encuentra en una variedad de células del sistema inmunológico, incluidas las células presentadoras de antígenos , tiene como ligando CD40L, también conocido como CD154 y expresado transitoriamente en la superficie de las células T CD4+ activadas. Se sabe que la señalización de CD40 "autoriza" a las células dendríticas a madurar y, por lo tanto, desencadena la activación y diferenciación de las células T. [11] Una empresa de biotecnología con sede en Seattle, ahora desaparecida, llamada VLST, obtuvo la licencia de un anticuerpo monoclonal agonista anti-CD40 de Pfizer en 2012. La empresa farmacéutica suiza Roche adquirió este proyecto cuando VLST cerró en 2013. [12]
CD137 : Cuando esta molécula, también llamada 4-1BB, se une al ligando CD137, el resultado es la proliferación de células T. También se sabe que la señalización mediada por CD137 protege a las células T, y en particular a las células T CD8+ de la muerte celular inducida por activación. [16] La empresa de biotecnología alemana Pieris Pharmaceuticals ha desarrollado una lipocalina diseñada que es biespecífica para CD137 y HER2 . [17]
OX40 : Esta molécula, también llamada CD134, tiene OX40L, o CD252, como su ligando. Al igual que CD27, OX40 promueve la expansión de células T efectoras y de memoria, sin embargo, también se destaca por su capacidad para suprimir la diferenciación y actividad de las células T reguladoras, y también por su regulación de la producción de citocinas. [18] El valor de OX40 como objetivo farmacológico radica principalmente en el hecho de que, al expresarse transitoriamente después de la activación del receptor de células T, solo se regula positivamente en las células T activadas por antígeno más recientemente dentro de las lesiones inflamatorias. [19] Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-OX40 tienen utilidad clínica en el cáncer avanzado. [20] La compañía farmacéutica AstraZeneca tiene tres medicamentos en desarrollo dirigidos a OX40: MEDI0562 es un agonista humanizado de OX40; MEDI6469, agonista murino de OX4; y MEDI6383, un agonista de OX40 [21]
GITR : abreviatura de Glucocorticoid-Induced TNFR family Related gene, estimula la expansión de células T, incluida la expansión de Treg. [22] El ligando para GITR se expresa principalmente en células presentadoras de antígenos . [23] Se ha demostrado que los anticuerpos contra GITR promueven una respuesta antitumoral a través de la pérdida de la estabilidad del linaje Treg. [24] La empresa de biotecnología TG Therapeutics está trabajando en anticuerpos anti-GITR [25]
ICOS : Esta molécula, abreviatura de coestimulador de células T inducible, y también llamada CD278, se expresa en células T activadas. Su ligando es ICOSL, expresado principalmente en células B y células dendríticas. La molécula parece ser importante en la función efectora de las células T. [26] La empresa biotecnológica estadounidense Jounce Therapeutics está desarrollando un agonista de ICOS.
Moléculas de puntos de control inhibidores
Terapia del cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa (CTLA4, PD1)
A2AR y A2BR : El receptor de adenosina A2A se considera un punto de control importante en la terapia del cáncer porque la adenosina en el microambiente inmunológico, que conduce a la activación del receptor A2a, es un circuito de retroalimentación inmunitaria negativa y el microambiente tumoral tiene concentraciones relativamente altas de adenosina. [27] Recientemente, se ha demostrado el papel del receptor A2B en el sistema inmunológico. [28] [29] Los estudios proponen que en los tejidos donde se coexpresan, A2A y A2B forman dímeros bajo el control mayoritario del receptor A2B. [30]
B7-H3 : también llamado CD276, originalmente se pensó que era una molécula coestimulante [31] pero ahora se considera co-inhibitorio. [32] La compañía de biotecnología estadounidense MacroGenics está trabajando en MGA271, un anticuerpo monoclonal optimizado para Fc que se dirige a B7-H3. [33] Los receptores de B7-H3 aún no han sido identificados. [34]
B7-H4 : también llamado VTCN1, es expresado por células tumorales y macrófagos asociados a tumores y desempeña un papel en el escape del tumor. [35]
BTLA : Esta molécula, abreviatura de atenuador de linfocitos B y T y también llamada CD272, tiene como ligando HVEM (mediador de entrada del virus del herpes). La expresión superficial de BTLA se regula a la baja gradualmente durante la diferenciación de las células T CD8+ humanas del fenotipo de célula ingenua al fenotipo de célula efectora; sin embargo, las células T CD8+ humanas específicas de tumores expresan altos niveles de BTLA. [36]
CTLA-4 : abreviatura de proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos y también llamada CD152, es el objetivo del fármaco contra el melanoma Yervoy de Bristol-Myers Squibb , que obtuvo la aprobación de la FDA en marzo de 2011. La expresión de CTLA-4 en las células Treg sirve para controlar la proliferación de células T. [37] [38]
IDO : abreviatura de indolamina 2,3-dioxigenasa, es una enzima catabólica del triptófano con propiedades inmunoinhibitorias. Otra molécula importante es la TDO, triptófano 2,3-dioxigenasa. Se sabe que la IDO suprime las células T y NK, genera y activa células Treg y células supresoras derivadas de mieloides, y promueve la angiogénesis tumoral. [39] [38]
KIR : abreviatura de Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor (receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas), es un receptor para moléculas MHC de clase I en las células Natural Killer . Bristol-Myers Squibb está trabajando en Lirilumab, un anticuerpo monoclonal contra KIR.
LAG3 : abreviatura de gen de activación de linfocitos-3, funciona para suprimir una respuesta inmune mediante la acción sobre las células Tregs [40] así como efectos directos sobre las células T CD8+. [41] [38] Bristol-Myers Squibb está en la Fase I con un anticuerpo monoclonal anti-LAG3 llamado BMS-986016. [42]
NOX2 : abreviatura de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato NADPH oxidasa isoforma 2, es una enzima de las células mieloides que genera especies reactivas de oxígeno inmunosupresoras . La inhibición genética y farmacológica de NOX2 en las células mieloides mejora las funciones antitumorales de las células NK y T adyacentes y también desencadena la autoinmunidad en humanos y animales de experimentación. NOX2 es el objetivo de Ceplene que ha obtenido la aprobación para su uso en leucemia mieloide aguda dentro de la UE . [43] [38]
PD-1 : abreviatura de receptor de muerte programada 1 (PD-1), tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2 . Este punto de control es el objetivo del fármaco contra el melanoma Keytruda de Merck & Co. , que obtuvo la aprobación de la FDA en septiembre de 2014. El punto de control también es el objetivo del fármaco Bavencio de EMD Serono (Merck KGaA) , que obtuvo la aprobación de la FDA en 2017. Una ventaja de apuntar al PD-1 es que puede restaurar la función inmunológica en el microambiente tumoral. [44] [38]
TIM-3 : abreviatura de dominio de inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3, se expresa en células T CD4+ humanas activadas y regula las citocinas Th1 y Th17. [45] TIM-3 actúa como un regulador negativo de la función Th1/Tc1 al desencadenar la muerte celular tras la interacción con su ligando, galectina-9 . [46] [38]
VISTA : abreviatura de supresor de Ig de dominio V de la activación de células T, VISTA se expresa principalmente en células hematopoyéticas [47], de modo que la expresión constante de VISTA en leucocitos dentro de tumores puede permitir que el bloqueo de VISTA sea eficaz en una amplia gama de tumores sólidos. [48] [38]
SIGLEC7 (lectina de tipo inmunoglobulina que se une al ácido siálico 7, también denominada CD328) y SIGLEC9 (lectina de tipo inmunoglobulina que se une al ácido siálico 9, también denominada CD329) son proteínas que se encuentran en la superficie de varias células inmunes, incluidas las células asesinas naturales y los macrófagos ( SIGLEC7 ) y los neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y células T activadas ( SIGLEC9 ). [49] Las SIGLEC 7 y 9 suprimen la función inmune de estas células al unirse al ácido siálico terminal en los glicanos que cubren la superficie de las células. [50] [51]
Inhibidores del punto de control inmunitario
Los fármacos o candidatos a fármacos que inhiben/bloquean las moléculas inhibidoras de los puntos de control se conocen a veces como inhibidores de los puntos de control ; esta idea a menudo se denomina bloqueo de los puntos de control inmunitarios o simplemente bloqueo de los puntos de control. [52] [38] Los fármacos inhibidores de los puntos de control han experimentado un crecimiento en la investigación farmacéutica sobre el cáncer por parte de empresas como Bristol-Myers Squibb, Merck , Merck KGaA, Roche y AstraZeneca . [53]
Referencias
^ Pardoll DM (marzo de 2012). "El bloqueo de los puntos de control inmunitarios en la inmunoterapia contra el cáncer". Nature Reviews. Cáncer . 12 (4): 252–264. doi :10.1038/nrc3239. PMC 4856023. PMID 22437870 .
^ "Premio Tang 2014 en Ciencias Biofarmacéuticas". Archivado desde el original el 20 de octubre de 2017. Consultado el 18 de junio de 2016 .
^ Devlin H (1 de octubre de 2018). «James P Allison y Tasuku Honjo ganan el premio Nobel de medicina». The Guardian . Consultado el 1 de octubre de 2018 .
^ Hendriks J, Gravestein LA, Tesselaar K, van Lier RA, Schumacher TN, Borst J (noviembre de 2000). "CD27 es necesario para la generación y el mantenimiento a largo plazo de la inmunidad de las células T". Nature Immunology . 1 (5): 433–440. doi :10.1038/80877. PMID 11062504. S2CID 36108378.
^ Agematsu K (abril de 2000). "Células B de memoria y CD27". Histología e histopatología . 15 (2): 573–576. doi :10.14670/HH-15.573. PMID 10809378.
^ Borst J, Hendriks J, Xiao Y (junio de 2005). "CD27 y CD70 en la activación de células T y B". Current Opinion in Immunology . 17 (3): 275–281. doi :10.1016/j.coi.2005.04.004. PMID 15886117.
^ Coquet JM, Middendorp S, van der Horst G, Kind J, Veraar EA, Xiao Y, et al. (enero de 2013). "La vía coestimuladora CD27 y CD70 inhibe la función efectora de las células T helper 17 y atenúa la autoinmunidad asociada". Inmunidad . 38 (1): 53–65. doi : 10.1016/j.immuni.2012.09.009 . PMID 23159439.
^ "CDX-1127 – Anticuerpo monoclonal dirigido a CD27". Celldex Therapeutics. Archivado desde el original el 2018-10-03 . Consultado el 2015-06-04 .
^ He LZ, Prostak N, Thomas LJ, Vitale L, Weidlick J, Crocker A, et al. (octubre de 2013). "El anticuerpo monoclonal agonista anti-CD27 humano induce la activación de células T y la inmunidad tumoral en ratones transgénicos CD27 humanos". Journal of Immunology . 191 (8): 4174–4183. doi : 10.4049/jimmunol.1300409 . PMID 24026078.
^ Eastwood D, Findlay L, Poole S, Bird C, Wadhwa M, Moore M, et al. (octubre de 2010). "El fracaso del ensayo del anticuerpo monoclonal TGN1412 se explica por las diferencias entre especies en la expresión de CD28 en las células T de memoria efectoras CD4+". British Journal of Pharmacology . 161 (3): 512–526. doi :10.1111/j.1476-5381.2010.00922.x. PMC 2990151 . PMID 20880392.
^ O'Sullivan B, Thomas R (1 de enero de 2003). "CD40 y función de las células dendríticas". Critical Reviews in Immunology . 23 (1–2): 83–107. doi :10.1615/critrevimmunol.v23.i12.50. PMID 12906261.
^ Zimm A (12 de abril de 2014). "Estudian de nuevo a pacientes con cáncer 'milagroso' en busca de pistas sobre la enfermedad". Bloomberg . Consultado el 25 de junio de 2015 .
^ Boyman O, Sprent J (febrero de 2012). "El papel de la interleucina-2 durante la homeostasis y la activación del sistema inmunológico". Nature Reviews. Inmunología . 12 (3): 180–190. doi :10.1038/nri3156. PMID 22343569. S2CID 22680847.
^ "Nektar y MD Anderson Cancer Center anuncian colaboración en investigación clínica de fase 1/2 para NKTR-214, una citocina inmunoestimulante sesgada por CD122". Nektar Therapeutics . 2 de junio de 2015. Archivado desde el original el 19 de diciembre de 2017 . Consultado el 25 de junio de 2015 .
^ La inmunoterapia NKTR-214 muestra actividad contra tumores sólidos en un ensayo clínico
^ Singh R, Kim YH, Lee SJ, Eom HS, Choi BK (febrero de 2024). "Inmunoterapia 4-1BB: avances y obstáculos". Medicina experimental y molecular volumen . 56 (1): 32–39. doi :10.1038/s12276-023-01136-4. PMC 10834507 . PMID 38172595.
^ "Pieris Pharmaceuticals presentará datos sobre un nuevo programa de inmunooncología biespecífica anti-CD137 y HER2 en la Conferencia Global de Salud de UBS". Pieris Pharmaceuticals. 19 de mayo de 2015. Archivado desde el original el 3 de octubre de 2018. Consultado el 5 de junio de 2015 .
^ Croft M, So T, Duan W, Soroosh P (mayo de 2009). "La importancia de OX40 y OX40L para la biología de las células T y la enfermedad inmunitaria". Revisiones inmunológicas . 229 (1): 173–191. doi :10.1111/j.1600-065x.2009.00766.x. PMC 2729757 . PMID 19426222.
^ Weinberg AD, Morris NP, Kovacsovics-Bankowski M, Urba WJ, Curti BD (noviembre de 2011). "La ciencia se ha vuelto traslacional: la historia del agonista OX40". Revisiones inmunológicas . 244 (1): 218–231. doi :10.1111/j.1600-065x.2011.01069.x. PMC 3622727 . PMID 22017441.
^ Curti BD, Kovacsovics-Bankowski M, Morris N, Walker E, Chisholm L, Floyd K, et al. (diciembre de 2013). "OX40 es un potente objetivo inmunoestimulante en pacientes con cáncer en etapa avanzada". Cancer Research . 73 (24): 7189–7198. doi :10.1158/0008-5472.can-12-4174. PMC 3922072 . PMID 24177180.
^ "Resultado del primer trimestre de 2015". AstraZeneca. 24 de abril de 2015. Consultado el 5 de junio de 2015 .
^ Ronchetti S, Zollo O, Bruscoli S, Agostini M, Bianchini R, Nocentini G, et al. (marzo de 2004). "GITR, un miembro de la superfamilia de receptores TNF, es coestimulante para las subpoblaciones de linfocitos T de ratón". Revista Europea de Inmunología . 34 (3): 613–622. doi : 10.1002/eji.200324804 . PMID 14991590.
^ Nocentini G, Ronchetti S, Cuzzocrea S, Riccardi C (mayo de 2007). "GITR/GITRL: más que un sistema coestimulador de células T efectoras". Revista Europea de Inmunología . 37 (5): 1165–1169. doi : 10.1002/eji.200636933 . PMID 17407102.
^ Schaer DA, Budhu S, Liu C, Bryson C, Malandro N, Cohen A, et al. (noviembre de 2013). "La activación de la vía GITR anula la supresión inmunitaria tumoral a través de la pérdida de la estabilidad del linaje de células T reguladoras". Cancer Immunology Research . 1 (5): 320–331. doi :10.1158/2326-6066.cir-13-0086. PMC 3885345 . PMID 24416730.
^ "TG Therapeutics inicia una colaboración global con Checkpoint Therapeutics para desarrollar y comercializar nuevos anticuerpos dirigidos a la inmunooncología". TG Therapeutics. 4 de marzo de 2015. Consultado el 5 de junio de 2015 .
^ Burmeister Y, Lischke T, Dahler AC, Mages HW, Lam KP, Coyle AJ, et al. (enero de 2008). "ICOS controla el tamaño del conjunto de células T reguladoras y de memoria efectoras". Journal of Immunology . 180 (2): 774–782. doi : 10.4049/jimmunol.180.2.774 . PMID 18178815.
^ Leone RD, Lo YC, Powell JD (8 de abril de 2015). "Antagonistas de A2aR: bloqueo de puntos de control de próxima generación para inmunoterapia contra el cáncer". Revista de biotecnología estructural y computacional . 13 : 265–272. doi :10.1016/j.csbj.2015.03.008. PMC 4415113. PMID 25941561 .
^ Tay AH, Prieto-Díaz R, Neo S, Tong L, Chen X, Carannante V, et al. (mayo de 2022). "Los antagonistas del receptor de adenosina A2B rescatan la actividad de los linfocitos en modelos de cáncer derivados de pacientes productores de adenosina". Journal for Immunotherapy of Cancer . 10 (5): e004592. doi :10.1136/jitc-2022-004592. PMC 9115112 . PMID 35580926. S2CID 248858436.
^ Prieto-Díaz, Rubén; González-Gómez, Manuel; Fojo-Carballo, Hugo; Azuaje, Jhonny; El Maatougui, Abdelaziz; Majellaro, María; Loza, María I.; Brea, José; Fernández-Dueñas, Víctor; Paleo, M. Rita; Díaz-Holguín, Alejandro; García-Pinel, Beatriz; Mallo-Abreu, Ana; Estévez, Juan C.; Andújar-Arias, Antonio (2022-12-14). "Explorando el efecto de la halogenación en una serie de antagonistas del receptor de adenosina A 2B potentes y selectivos". Revista de Química Medicinal . 66 (1): 890–912. doi :10.1021/acs.jmedchem.2c01768. ISSN 0022-2623. Número de modelo : PMID 36517209. Número de modelo: S2CID 254759241.
^ Hinz S, Navarro G, Borroto-Escuela D, Seibt BF, Ammon YC, de Filippo E, et al. (Marzo de 2018). "El reconocimiento y la señalización del ligando del receptor de adenosina A2A están bloqueados por los receptores A2B". Oncoobjetivo . 9 (17): 13593–13611. doi :10.18632/oncotarget.24423. PMC 5862601 . PMID 29568380.
^ Chapoval AI, Ni J, Lau JS, Wilcox RA, Flies DB, Liu D, et al. (marzo de 2001). "B7-H3: una molécula coestimulante para la activación de células T y la producción de IFN-gamma". Nature Immunology . 2 (3): 269–274. doi :10.1038/85339. PMID 11224528. S2CID 43480199.
^ Leitner J, Klauser C, Pickl WF, Stöckl J, Majdic O, Bardet AF, et al. (julio de 2009). "B7-H3 es un potente inhibidor de la activación de las células T humanas: no hay evidencia de interacción entre B7-H3 y TREML2". Revista Europea de Inmunología . 39 (7): 1754–1764. doi :10.1002/eji.200839028. PMC 2978551 . PMID 19544488.
^ "MacroGenics proporciona información actualizada sobre el progreso corporativo y los resultados financieros del primer trimestre de 2015". MacroGenics. 6 de mayo de 2015. Consultado el 5 de junio de 2015 .
^ Mao Y, Li W, Chen K, Xie Y, Liu Q, Yao M, et al. (febrero de 2015). "B7-H1 y B7-H3 son predictores independientes de mal pronóstico en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas". Oncotarget . 6 (5): 3452–3461. doi :10.18632/oncotarget.3097. PMC 4413666 . PMID 25609202.
^ Dangaj D, Lanitis E, Zhao A, Joshi S, Cheng Y, Sandaltzopoulos R, et al. (agosto de 2013). "Nuevos anticuerpos humanos recombinantes b7-h4 superan el escape inmunológico tumoral para potenciar las respuestas antitumorales de las células T". Cancer Research . 73 (15): 4820–4829. doi :10.1158/0008-5472.can-12-3457. PMC 3732560 . PMID 23722540.
^ Derré L, Rivals JP, Jandus C, Pastor S, Rimoldi D, Romero P, et al. (enero de 2010). "BTLA media la inhibición de células T CD8+ específicas de tumores humanos que puede revertirse parcialmente mediante la vacunación". The Journal of Clinical Investigation . 120 (1): 157–167. doi :10.1172/jci40070. PMC 2799219 . PMID 20038811.
^ Kolar P, Knieke K, Hegel JK, Quandt D, Burmester GR, Hoff H, Brunner-Weinzierl MC (enero de 2009). "CTLA-4 (CD152) controla la homeostasis y la capacidad supresora de las células T reguladoras en ratones". Arthritis and Rheumatism . 60 (1): 123–132. doi :10.1002/art.24181. PMID 19116935.
^ abcdefgh Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (diciembre de 2017). "Resistencia de novo y adquirida a la focalización de puntos de control inmunitario". The Lancet. Oncología . 18 (12): e731–e741. doi :10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.
^ Prendergast GC, Smith C, Thomas S, Mandik-Nayak L, Laury-Kleintop L, Metz R, Muller AJ (julio de 2014). "Vías de la indolamina 2,3-dioxigenasa de inflamación patogénica y escape inmunológico en el cáncer". Inmunología del cáncer, inmunoterapia . 63 (7): 721–735. doi :10.1007/s00262-014-1549-4. PMC 4384696 . PMID 24711084.
^ Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, et al. (octubre de 2004). "Función de LAG-3 en las células T reguladoras". Inmunidad . 21 (4): 503–513. doi : 10.1016/j.immuni.2004.08.010 . PMID 15485628.
^ Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, et al. (noviembre de 2007). "LAG-3 regula la acumulación de células T CD8+ y la función efectora en sistemas murinos de tolerancia a tumores y a sí mismos". The Journal of Clinical Investigation . 117 (11): 3383–3392. doi :10.1172/jci31184. PMC 2000807 . PMID 17932562.
^ Número de ensayo clínico NCT01968109 para "Estudio de seguridad de anti-LAG-3 con y sin anti-PD-1 en el tratamiento de tumores sólidos" en ClinicalTrials.gov
^ Martner A, Aydin E, Hellstrand K (febrero de 2019). "NOX2 en autoinmunidad, crecimiento tumoral y metástasis". The Journal of Pathology . 247 (2): 151–154. doi :10.1002/path.5175. PMC 6587556 . PMID 30270440.
^ Philips GK, Atkins M (enero de 2015). "Usos terapéuticos de los anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1". Inmunología internacional . 27 (1): 39–46. doi : 10.1093/intimm/dxu095 . PMID 25323844.
^ Hastings WD, Anderson DE, Kassam N, Koguchi K, Greenfield EA, Kent SC, et al. (septiembre de 2009). "TIM-3 se expresa en células T CD4+ humanas activadas y regula las citocinas Th1 y Th17". Revista Europea de Inmunología . 39 (9): 2492–2501. doi :10.1002/eji.200939274. PMC 2759376 . PMID 19676072.
^ Zhu C, Anderson AC, Kuchroo VK (11 de agosto de 2010). "TIM-3 y su función reguladora en las respuestas inmunitarias". Temas actuales en microbiología e inmunología . 350 : 1–15. doi :10.1007/82_2010_84. ISBN .978-3-642-19544-0. Número de identificación personal 20700701.
^ Wang L, Rubinstein R, Lines JL, Wasiuk A, Ahonen C, Guo Y, et al. (marzo de 2011). "VISTA, un nuevo ligando de la superfamilia de Ig de ratón que regula negativamente las respuestas de las células T". The Journal of Experimental Medicine . 208 (3): 577–592. doi :10.1084/jem.20100619. PMC 3058578 . PMID 21383057.
^ Lines JL, Pantazi E, Mak J, Sempere LF, Wang L, O'Connell S, et al. (abril de 2014). "VISTA es una molécula de punto de control inmunitario para las células T humanas". Cancer Research . 74 (7): 1924–1932. doi :10.1158/0008-5472.CAN-13-1504. PMC 3979527 . PMID 24691993.
^ Stanczak MA, Siddiqui SS, Trefny MP, Thommen DS, Boligan KF, von Gunten S, et al. (noviembre de 2018). "Los patrones moleculares autoasociados median la evasión inmunitaria del cáncer mediante la participación de Siglecs en las células T". The Journal of Clinical Investigation . 128 (11): 4912–4923. doi :10.1172/JCI120612. PMC 6205408 . PMID 30130255.
^ Crocker PR, Paulson JC, Varki A (abril de 2007). "Siglecs y sus funciones en el sistema inmunológico". Nature Reviews. Inmunología . 7 (4): 255–266. doi : 10.1038/nri2056 . PMID: 17380156. S2CID : 26722878.
^ Macauley MS, Crocker PR, Paulson JC (octubre de 2014). "Regulación de la función de las células inmunitarias en enfermedades mediada por Siglec". Nature Reviews. Inmunología . 14 (10): 653–666. doi :10.1038/nri3737. PMC 4191907 . PMID 25234143.
^ Pardoll DM (marzo de 2012). "El bloqueo de los puntos de control inmunitarios en la inmunoterapia contra el cáncer". Nature Reviews. Cáncer . 12 (4): 252–264. doi :10.1038/nrc3239. PMC 4856023. PMID 22437870 .
^ "Los medicamentos contra el cáncer son cada vez mejores y más caros". The Economist . 2017-05-04 . Consultado el 2017-05-19 .
