La tolerancia inmunitaria , también conocida como tolerancia inmunológica o inmunotolerancia , se refiere al estado de falta de respuesta del sistema inmunitario a sustancias o tejidos que de otro modo desencadenarían una respuesta inmunitaria . Surge de la exposición previa a un antígeno específico [1] [2] y contrasta con el papel convencional del sistema inmunitario en la eliminación de antígenos extraños. Dependiendo del sitio de inducción, la tolerancia se clasifica como tolerancia central , que ocurre en el timo y la médula ósea , o tolerancia periférica , que tiene lugar en otros tejidos y ganglios linfáticos . Aunque los mecanismos que establecen la tolerancia central y periférica difieren, sus resultados son análogos, lo que garantiza la modulación del sistema inmunitario.
La tolerancia inmunitaria es importante para la fisiología y la homeostasis normales . La tolerancia central es crucial para permitir que el sistema inmunitario diferencie entre antígenos propios y ajenos, previniendo así la autoinmunidad . La tolerancia periférica desempeña un papel importante en la prevención de reacciones inmunitarias excesivas a agentes ambientales, incluidos los alérgenos y la microbiota intestinal . Las deficiencias en los mecanismos de tolerancia central o periférica pueden conducir a enfermedades autoinmunitarias , con afecciones como el lupus eritematoso sistémico , [3] la artritis reumatoide , la diabetes tipo 1 , [4] el síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1), [5] y el síndrome de enteropatía por poliendocrinopatía inmunodesregulada ligado al cromosoma X (IPEX) [6] como ejemplos. Además, las alteraciones de la tolerancia inmunitaria están implicadas en el desarrollo del asma , la atopia , [7] y la enfermedad inflamatoria intestinal . [4]
En el contexto del embarazo , la tolerancia inmunológica es vital para la gestación de una descendencia genéticamente distinta , ya que modera la respuesta aloinmune lo suficiente como para prevenir el aborto espontáneo .
Sin embargo, la tolerancia inmunitaria no está exenta de inconvenientes. Puede permitir la infección exitosa de un huésped por microbios patógenos que logran evadir la eliminación inmunitaria. [8] Además, la inducción de tolerancia periférica dentro del microambiente local es una estrategia empleada por muchos cánceres para evitar la detección y destrucción por parte del sistema inmunitario del huésped. [9]
El fenómeno de la tolerancia inmunitaria fue descrito por primera vez por Ray D. Owen en 1945, quien observó que los gemelos dicigóticos que compartían una placenta común también compartían una mezcla estable de glóbulos rojos de cada uno (aunque no necesariamente 50/50), y conservaban esa mezcla durante toda la vida. [1] Aunque Owen no utilizó el término tolerancia inmunitaria, su estudio demostró que el cuerpo podía ser tolerante a estos tejidos extraños. Esta observación fue validada experimentalmente por Leslie Brent, Rupert E. Billingham y Peter Medawar en 1953, quienes demostraron que al inyectar células extrañas en ratones fetales o neonatales, estos podían llegar a aceptar futuros injertos del mismo donante extraño. Sin embargo, en ese momento no estaban pensando en las consecuencias inmunológicas de su trabajo: como explica Medawar: [ cita requerida ]
Sin embargo, estos descubrimientos, y la gran cantidad de experimentos de aloinjerto y observaciones de quimerismo gemelar que inspiraron, fueron fundamentales para las teorías de tolerancia inmunológica formuladas por Sir Frank McFarlane Burnet y Frank Fenner , quienes fueron los primeros en proponer la eliminación de linfocitos autorreactivos para establecer tolerancia, ahora denominada eliminación clonal . [10] Burnet y Medawar fueron finalmente acreditados por "el descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida" y compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1960. [1]
En su discurso de aceptación del Nobel, Medawar y Burnet definen la tolerancia inmunitaria como "un estado de indiferencia o falta de reactividad hacia una sustancia que normalmente se esperaría que provoque una respuesta inmunológica". [1] Otras definiciones más recientes se han mantenido más o menos iguales. La octava edición de Janeway's Immunobiology define la tolerancia como "una falta de respuesta inmunológica... a los tejidos de otro". [2]
La tolerancia inmunitaria abarca el rango de mecanismos fisiológicos por los cuales el cuerpo reduce o elimina una respuesta inmunitaria a agentes particulares. Se utiliza para describir el fenómeno que subyace a la discriminación de lo propio de lo ajeno, suprimiendo las respuestas alérgicas, permitiendo la infección crónica en lugar del rechazo y la eliminación, y previniendo el ataque de los fetos por el sistema inmunitario materno. Normalmente, se implica un cambio en el huésped, no en el antígeno. [1] Aunque algunos patógenos pueden evolucionar para volverse menos virulentos en la coevolución huésped-patógeno, [11] la tolerancia no se refiere al cambio en el patógeno sino que puede utilizarse para describir los cambios en la fisiología del huésped. La tolerancia inmunitaria tampoco suele referirse a la inmunosupresión inducida artificialmente por corticosteroides, agentes quimioterapéuticos linfotóxicos, irradiación subletal, etc. Tampoco se refiere a otros tipos de no reactividad como la parálisis inmunológica. [12] En los dos últimos casos, la fisiología del huésped se ve perjudicada pero no cambia fundamentalmente.
La tolerancia inmunitaria se diferencia formalmente en central o periférica; [2] sin embargo, a veces se han utilizado términos alternativos como tolerancia "natural" o "adquirida" para referirse al establecimiento de tolerancia por medios fisiológicos o por medios artificiales, experimentales o farmacológicos. [13] Estos dos métodos de categorización a veces se confunden, pero no son equivalentes: la tolerancia central o periférica puede estar presente de forma natural o inducida experimentalmente. Es importante tener en cuenta esta diferencia. [ cita requerida ]
La tolerancia central se refiere a la tolerancia establecida al eliminar clones de linfocitos autorreactivos antes de que se conviertan en células completamente inmunocompetentes. Ocurre durante el desarrollo de los linfocitos en el timo [14] [15] y la médula ósea para los linfocitos T y B , respectivamente. En estos tejidos, los linfocitos en maduración están expuestos a autoantígenos presentados por las células epiteliales tímicas medulares y las células dendríticas tímicas, o células de la médula ósea . Los autoantígenos están presentes debido a la expresión endógena, la importación de antígenos desde sitios periféricos a través de la sangre circulante y, en el caso de las células del estroma tímico, la expresión de proteínas de otros tejidos no tímicos por la acción del factor de transcripción AIRE . [ cita requerida ]
Los linfocitos que tienen receptores que se unen fuertemente a los autoantígenos son eliminados por inducción de apoptosis de las células autorreactivas, o por inducción de anergia , un estado de inactividad. [16] Las células B débilmente autorreactivas también pueden permanecer en un estado de ignorancia inmunológica donde simplemente no responden a la estimulación de su receptor de células B. Algunas células T débilmente autorreactivas se diferencian alternativamente en células T reguladoras naturales (células nTreg), que actúan como centinelas en la periferia para calmar posibles instancias de autorreactividad de células T (ver tolerancia periférica a continuación). [2]
El umbral de deleción es mucho más estricto para las células T que para las células B, ya que las células T por sí solas pueden causar daño tisular directo. Además, es más ventajoso para el organismo dejar que sus células B reconozcan una variedad más amplia de antígenos para que puedan producir anticuerpos contra una mayor diversidad de patógenos. Dado que las células B solo pueden activarse por completo después de la confirmación por parte de células T más autorrestringidas que reconocen el mismo antígeno, la autorreactividad se mantiene bajo control. [16]
Este proceso de selección negativa garantiza que las células T y B que podrían iniciar una potente respuesta inmunitaria contra los propios tejidos del huésped sean eliminadas, al tiempo que se preserva la capacidad de reconocer antígenos extraños. Es el paso en la educación de los linfocitos que resulta clave para prevenir la autoinmunidad (el proceso completo se detalla aquí ). El desarrollo y la educación de los linfocitos es más activo en el desarrollo fetal, pero continúa durante toda la vida a medida que se generan linfocitos inmaduros, y se hace más lento a medida que el timo se degenera y la médula ósea se encoge en la vida adulta. [ cita requerida ]
La tolerancia periférica se desarrolla después de que las células T y B maduran y entran en los tejidos periféricos y los ganglios linfáticos. [2] Se establece por una serie de mecanismos parcialmente superpuestos que en su mayoría implican el control a nivel de las células T, especialmente las células T auxiliares CD4+, que orquestan las respuestas inmunitarias y dan a las células B las señales confirmatorias que necesitan para producir anticuerpos. Puede ocurrir una reactividad inapropiada hacia el autoantígeno normal que no se eliminó en el timo, ya que las células T que abandonan el timo son relativamente seguras, pero no completamente. Algunas tendrán receptores ( TCR ) que pueden responder a los autoantígenos que:
Las células T autorreactivas que escapan a la selección negativa intratímica en el timo pueden causar daño celular a menos que sean eliminadas o amordazadas de manera efectiva en el tejido periférico principalmente por células nTreg (ver tolerancia central más arriba). [ cita requerida ]
La reactividad apropiada hacia ciertos antígenos también puede ser silenciada por la inducción de tolerancia después de una exposición repetida, o exposición en un contexto determinado. En estos casos, hay una diferenciación de células T auxiliares CD4+ vírgenes en células Treg inducidas (células iTreg) en el tejido periférico o tejido linfoide cercano (ganglios linfáticos, tejido linfoide asociado a las mucosas, etc.). Esta diferenciación está mediada por IL-2 producida tras la activación de las células T y TGF-β de cualquiera de una variedad de fuentes, incluidas las células dendríticas (CD) tolerantes , otras células presentadoras de antígenos o, en ciertas condiciones, el tejido circundante. [8]
Las células Treg no son las únicas células que median la tolerancia periférica. Otras células inmunes reguladoras incluyen subconjuntos de células T similares pero fenotípicamente distintos de las células Treg, incluyendo células TR1 que producen IL-10 pero no expresan Foxp3 , células TH3 secretoras de TGF-β , así como otras células menos bien caracterizadas que ayudan a establecer un entorno tolerogénico local. [17] Las células B también expresan CD22 , un receptor inhibidor no específico que amortigua la activación del receptor de células B. También existe un subconjunto de células reguladoras B que produce IL-10 y TGF-β . [18] Algunas DC pueden producir indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) que agota el aminoácido triptófano que necesitan las células T para proliferar y, por lo tanto, reducir la capacidad de respuesta. Las DC también tienen la capacidad de inducir directamente anergia en las células T que reconocen el antígeno expresado en niveles altos y, por lo tanto, presentado en estado estacionario por las DC. [19] Además, la expresión de FasL por tejidos con privilegios inmunológicos puede provocar la muerte celular inducida por activación de las células T. [20]
La participación de las células T, posteriormente clasificadas como células Treg , en la tolerancia inmunitaria se reconoció en 1995 cuando los modelos animales demostraron que las células T CD4+ CD25+ eran necesarias y suficientes para la prevención de la autoinmunidad en ratones y ratas. [17] Las observaciones iniciales mostraron que la eliminación del timo de un ratón recién nacido resultó en autoinmunidad, que podría ser rescatada por el trasplante de células T CD4+. Un experimento de depleción y reconstitución más específico estableció el fenotipo de estas células como CD4+ y CD25+. Más tarde en 2003, los experimentos mostraron que las células Treg se caracterizaban por la expresión del factor de transcripción Foxp3 , que es responsable del fenotipo supresor de estas células. [17]
Se suponía que, dado que la presencia de las células Treg caracterizadas originalmente dependía del timo neonatal, estas células eran de origen tímico. Sin embargo, a mediados de la década de 2000, se acumulaban pruebas de la conversión de células T CD4+ vírgenes en células Treg fuera del timo. [8] Estas se definieron más tarde como células inducidas o iTreg para contrastarlas con las células nTreg derivadas del timo. Ambos tipos de células Treg silencian la señalización y la proliferación de células T autorreactivas mediante mecanismos dependientes e independientes del contacto celular, entre los que se incluyen: [21]
Sin embargo, las células nTreg y las células iTreg tienen algunas características distintivas importantes que sugieren que tienen diferentes funciones fisiológicas: [8]
El reconocimiento inmunológico de antígenos no propios suele complicar el trasplante y el injerto de tejido extraño de un organismo de la misma especie ( aloinjertos ), lo que da lugar a una reacción del injerto. Sin embargo, hay dos casos generales en los que un aloinjerto puede ser aceptado. Uno es cuando las células o el tejido se injertan en un sitio privilegiado por el sistema inmunológico que está aislado de la vigilancia inmunológica (como en el ojo o los testículos) o tiene fuertes señales moleculares en su lugar para prevenir una inflamación peligrosa (como en el cerebro). El segundo es cuando se ha inducido un estado de tolerancia, ya sea por exposición previa al antígeno del donante de una manera que causa tolerancia inmunológica en lugar de sensibilización en el receptor, o después de un rechazo crónico. La exposición a largo plazo a un antígeno extraño desde el desarrollo fetal o el nacimiento puede dar lugar al establecimiento de una tolerancia central, como se observó en los experimentos de aloinjerto de ratón de Medawar. [1] Sin embargo, en los casos habituales de trasplante, dicha exposición previa temprana no es posible. Sin embargo, algunos pacientes aún pueden desarrollar tolerancia al aloinjerto tras el cese de toda terapia inmunosupresora exógena, una condición conocida como tolerancia operacional. [22] [23] Se cree que las células Treg CD4+ Foxp3+, así como las células T reguladoras CD8+ CD28- que amortiguan las respuestas citotóxicas a los órganos injertados, desempeñan un papel. [16] Además, los genes involucrados en la función de las células NK y las células T γδ asociadas con la tolerancia se han implicado en pacientes con trasplante de hígado. [23] Las firmas genéticas únicas de estos pacientes implican que su fisiología puede estar predispuesta a la tolerancia inmunológica. [ cita requerida ]
El feto tiene una composición genética diferente a la de la madre, ya que también traduce los genes de su padre y, por lo tanto, el sistema inmunológico materno lo percibe como extraño. Las mujeres que han tenido varios hijos del mismo padre suelen tener anticuerpos contra los glóbulos rojos del padre y las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). [2] Sin embargo, el feto generalmente no es rechazado por la madre, lo que lo convierte esencialmente en un aloinjerto fisiológicamente tolerado. Se cree que los tejidos placentarios que interactúan con los tejidos maternos no solo intentan escapar del reconocimiento inmunológico regulando a la baja las proteínas MHC identificadoras, sino que también inducen activamente una marcada tolerancia periférica. Las células del trofoblasto placentario expresan un antígeno leucocitario humano único (HLA-G) que inhibe el ataque de las células NK maternas . Estas células también expresan IDO , que reprime las respuestas de las células T maternas por inanición de aminoácidos. Las células T maternas específicas para los antígenos paternos también son suprimidas por las DC tolerogénicas y las iTreg activadas o las nTreg de reacción cruzada. [24] Algunas células Treg maternas también liberan proteínas solubles similares al fibrinógeno 2 (sFGL2), que suprimen la función de las células dendríticas y los macrófagos involucrados en la inflamación y la presentación de antígenos a las células T reactivas [24] Estos mecanismos en conjunto establecen un estado de privilegio inmunológico en la placenta que protege al feto. Una ruptura de esta tolerancia periférica resulta en aborto espontáneo y pérdida fetal. [25] (para obtener más información, consulte Tolerancia inmunológica en el embarazo ).
La piel y el tracto digestivo de los humanos y muchos otros organismos están colonizados por un ecosistema de microorganismos que se conoce como microbioma . Aunque en los mamíferos existen varias defensas para mantener la microbiota a una distancia segura, incluido un muestreo y presentación constante de antígenos microbianos por parte de las células dendríticas locales, la mayoría de los organismos no reaccionan contra los microorganismos comensales y toleran su presencia. Sin embargo, las reacciones se montan contra los microbios patógenos y los microbios que rompen las barreras fisiológicas (barreras del epitelio). Se cree que la tolerancia inmunitaria de la mucosa periférica, en particular, mediada por las células iTreg y las células presentadoras de antígenos tolerogénicas, es responsable de este fenómeno. En particular, las células dendríticas CD103+ intestinales especializadas que producen tanto TGF-β como ácido retinoico promueven de manera eficiente la diferenciación de las células iTreg en el tejido linfoide intestinal. [8] Las células Foxp3- TR1 que producen IL-10 también se enriquecen en el revestimiento intestinal. [2] Se cree que la ruptura de esta tolerancia es la base de la patogénesis de enfermedades inflamatorias del intestino, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [4]
La tolerancia oral se refiere a un tipo específico de tolerancia periférica inducida por antígenos administrados por vía oral y expuestos a la mucosa intestinal y sus tejidos linfoides asociados . [13] El intestino alberga muchos antígenos no propios que pueden inducir una reacción inmunitaria. El sistema inmunitario del intestino necesita abstenerse de responder a estos antígenos para evitar una inflamación constante. Por otro lado, la delgada pared intestinal es vulnerable a la penetración patógena. El sistema inmunitario debe mantener su capacidad de respuesta a los antígenos patógenos para prevenir infecciones. El sistema inmunitario ha desarrollado mecanismos en los que los antígenos ingeridos por vía oral pueden suprimir las respuestas inmunitarias posteriores a nivel local y sistémico. [26] La tolerancia oral puede haber evolucionado para prevenir reacciones de hipersensibilidad a las proteínas alimentarias. [27]
Los antígenos solubles en el lumen del intestino son transportados a las células dendríticas en la lámina propia . Después de recibir un antígeno, estas células dendríticas migran a los ganglios linfáticos mesentéricos . Aquí interactúan con las células T vírgenes e inducen la diferenciación en células T reguladoras . Las células T reguladoras recién diferenciadas viajan a la lámina propia, donde suprimen la reacción inmunitaria contra los antígenos reconocidos. [ cita requerida ]
Las células dendríticas desempeñan un papel crucial en el establecimiento de la tolerancia oral a los antígenos alimentarios. Las células dendríticas en los intestinos no pueden tomar muestras directamente de los antígenos, ya que se encuentran detrás de la pared epitelial. Existen diferentes mecanismos en los que las células dendríticas entran en contacto con los antígenos alimentarios. Los antígenos disueltos pueden ser absorbidos por los enterocitos . Luego, los antígenos se degradan parcialmente en los lisosomas . Los antígenos parcialmente degradados se presentan en MHCII después de que el lisosoma se fusione con los endosomas que llevan MHCII . Las vesículas que llevan MHCII se liberan en la superficie basolateral de los enterocitos. Aquí, las células dendríticas pueden interactuar con los antígenos presentados. [28] [29]
Otra vía de transporte de antígenos solubles se produce a través de las células caliciformes . Los pasajes de antígenos asociados a las células caliciformes (GAP) transfieren antígenos solubles de bajo peso molecular a las células dendríticas CD103+ . Las células dendríticas CD103+ están asociadas con la inducción de tolerancia. [30]
Los macrófagos CX3CR1+ se extienden entre los enterocitos y captan antígenos directamente del lumen intestinal. Estos macrófagos no son capaces de viajar a los ganglios linfáticos mesentéricos. Forman uniones en hendidura con las células dendríticas CD103+ y transfieren antígenos a las células dendríticas. [31]
Después de la interacción con el antígeno, las células dendríticas CD103+ viajan a los ganglios linfáticos mesentéricos donde interactúan con su población de células T. Dentro de los ganglios linfáticos mesentéricos, las células dendríticas CD103+ inducirán la diferenciación de la población de células T vírgenes en células T reguladoras Foxp3+ (iTregs). En condiciones inflamatorias, las células dendríticas CD103+ inducirán células Th1 en su lugar. El microambiente local determina si las células dendríticas CD103+ actúan de manera tolerogénica o inmunogénica. [32] La diferenciación en células T reguladoras depende de TGFβ y ácido retinoico . El ácido retinoico también programa las células T para permanecer en el entorno intestinal induciendo la expresión de CCR9 y α4β7. [33] Las células del estroma de los ganglios linfáticos mesentéricos también liberan ácido retinoico y son necesarias para la localización intestinal de la población de células T de los ganglios linfáticos mesentéricos. [34] Las células T reguladoras diferenciadas migran posteriormente a la lámina propia, donde se multiplican. Los macrófagos CX3CR1+ presentes en este entorno secretan IL-10 , que es necesaria para la expansión de la población de células T reguladoras. [35]
En la lámina propia, la población de células T reguladoras crea un entorno tolerogénico a los antígenos alimentarios. Se sabe que la tolerancia a los antígenos alimentarios es sistémica. El mecanismo que establece esta tolerancia sistémica aún no se comprende por completo. [26]
La tolerancia oral también se establece induciendo anergia o la eliminación de células T específicas de antígeno. Este proceso puede tener lugar en el hígado. El hígado está expuesto a muchos antígenos alimentarios a través de la vena porta y, por lo tanto, también es un sitio de inducción de tolerancia alimentaria. Tras una alta exposición a antígenos, las células dendríticas plasmocitoides del hígado y del ganglio linfático mesentérico pueden inducir anergia o la eliminación de células T específicas de antígeno. Las células T anérgicas son hiporreactivas a su antígeno específico. [36]
La hiporrespuesta inducida por la exposición oral es sistémica y puede reducir las reacciones de hipersensibilidad en ciertos casos. Los registros de 1829 indican que los indios americanos reducían la hipersensibilidad por contacto de la hiedra venenosa consumiendo hojas de especies relacionadas, el género Rhus; sin embargo, los intentos contemporáneos de utilizar la tolerancia oral para mejorar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y otras reacciones de hipersensibilidad han sido contradictorios. [13] Los efectos sistémicos de la tolerancia oral pueden explicarse por la recirculación extensiva de células inmunes preparadas en un tejido mucoso en otro tejido mucoso, lo que permite la extensión de la inmunidad mucosa. [37] Probablemente, lo mismo ocurre con las células que median la tolerancia inmunológica mucosa. [ cita requerida ]
Tradicionalmente, se ha considerado que las reacciones alérgicas y de hipersensibilidad son reacciones erróneas o excesivas del sistema inmunitario, posiblemente debido a mecanismos de tolerancia periférica dañados o subdesarrollados. Por lo general, las células Treg , TR1 y Th3 en las superficies mucosas suprimen las células auxiliares CD4 tipo 2 , los mastocitos y los eosinófilos , que median la respuesta alérgica. Los déficits en las células Treg o su localización en la mucosa se han relacionado con el asma y la dermatitis atópica . [38] Se han hecho intentos para reducir las reacciones de hipersensibilidad mediante la tolerancia oral y otros medios de exposición repetida. La administración repetida del alérgeno en dosis que aumentan lentamente, por vía subcutánea o sublingual, parece ser eficaz para la rinitis alérgica . [39] La administración repetida de antibióticos, que pueden formar haptenos para causar reacciones alérgicas, también puede reducir las alergias a los antibióticos en los niños. [40]
La tolerancia inmunitaria es un medio importante por el cual los tumores en crecimiento , que tienen proteínas mutadas y expresión de antígenos alterada, previenen la eliminación por el sistema inmunitario del huésped. Es bien reconocido que los tumores son una población compleja y dinámica de células compuestas de células transformadas, así como células del estroma , vasos sanguíneos, macrófagos tisulares y otros infiltrados inmunitarios. [9] [41] Estas células y sus interacciones contribuyen al microambiente tumoral cambiante , que el tumor manipula en gran medida para ser inmunotolerante y así evitar la eliminación. Hay una acumulación de enzimas metabólicas que suprimen la proliferación y activación de células T, incluyendo IDO y arginasa , y una alta expresión de ligandos inductores de tolerancia como FasL , PD-1 , CTLA-4 y B7 . [9] [20] Los anticuerpos monoclonales farmacológicos dirigidos contra algunos de estos ligandos han sido eficaces en el tratamiento del cáncer. [42] Las vesículas derivadas de tumores, conocidas como exosomas, también se han implicado en la promoción de la diferenciación de células iTreg y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), que también inducen tolerancia periférica. [9] [43] Además de promover la tolerancia inmunológica, otros aspectos del microambiente ayudan en la evasión inmunológica y la inducción de la inflamación que promueve tumores.
Aunque no se conoce por completo la lógica evolutiva exacta que sustenta el desarrollo de la tolerancia inmunológica, se cree que permite a los organismos adaptarse a estímulos antigénicos que estarán presentes de manera constante en lugar de gastar recursos considerables en combatirlos repetidamente. La tolerancia en general puede considerarse como una estrategia de defensa alternativa que se centra en minimizar el impacto de un invasor en la aptitud del huésped, en lugar de destruirlo y eliminarlo. [44] Tales esfuerzos pueden tener un costo prohibitivo en la aptitud del huésped. En las plantas, donde se utilizó originalmente el concepto, la tolerancia se define como una norma de reacción de la aptitud del huésped en un rango de cargas de parásitos, y puede medirse a partir de la pendiente de la línea que ajusta estos datos. [45] La tolerancia inmunológica puede constituir un aspecto de esta estrategia de defensa, aunque se han descrito otros tipos de tolerancia tisular. [44]
Las ventajas de la tolerancia inmunitaria, en particular, pueden observarse en experimentos con ratones infectados con malaria, en los que los ratones más tolerantes tienen una mayor capacidad de adaptación a mayores cargas de patógenos. Además, el desarrollo de la tolerancia inmunitaria habría permitido a los organismos aprovechar los beneficios de tener un microbioma comensal robusto, como una mayor absorción de nutrientes y una menor colonización por bacterias patógenas.
Aunque parece que la existencia de tolerancia es en su mayor parte adaptativa, permitiendo un ajuste de la respuesta inmune a un nivel apropiado para el estresor dado, viene con desventajas evolutivas importantes. Algunos microbios infecciosos aprovechan los mecanismos existentes de tolerancia para evitar la detección y/o eliminación por el sistema inmune del huésped. La inducción de células T reguladoras , por ejemplo, se ha observado en infecciones con Helicobacter pylori , Listeria monocytogenes , Brugia malayi y otros gusanos y parásitos. [8] Otra desventaja importante de la existencia de tolerancia puede ser la susceptibilidad a la progresión del cáncer. Las células Treg inhiben las células NK antitumorales . [46] La inyección de células Treg específicas para un antígeno tumoral también puede revertir el rechazo tumoral mediado experimentalmente basado en ese mismo antígeno. [47] La existencia previa de mecanismos de tolerancia inmunológica debido a la selección por sus beneficios de aptitud facilita su utilización en el crecimiento tumoral.
La tolerancia inmunitaria contrasta con la resistencia. Al exponerse a un antígeno extraño, el antígeno se elimina mediante la respuesta inmunitaria estándar (resistencia) o el sistema inmunitario se adapta al patógeno y, en cambio, promueve la tolerancia inmunitaria.
La resistencia generalmente protege al huésped a expensas del parásito, mientras que la tolerancia reduce el daño al huésped sin tener ningún efecto negativo directo sobre el parásito. [45] Cada estrategia tiene sus costos y beneficios únicos para la aptitud del huésped: [44]
La evolución trabaja para optimizar la aptitud del huésped, de modo que la eliminación o la tolerancia dependen de cuál de los dos factores beneficiaría más al organismo en un escenario determinado. Si el antígeno proviene de un invasor raro y peligroso, los costos de tolerar su presencia son altos y es más beneficioso para el huésped eliminarlo. Por el contrario, si la experiencia (del organismo o de sus ancestros) ha demostrado que el antígeno es inocuo, entonces sería más beneficioso tolerar la presencia del antígeno en lugar de pagar los costos de la inflamación.
A pesar de tener mecanismos tanto para la resistencia inmunológica como para la tolerancia, cualquier organismo puede estar en general más sesgado hacia un fenotipo tolerante o resistente dependiendo de la variación individual en ambos rasgos debido a factores genéticos y ambientales. [45] En ratones infectados con malaria, diferentes cepas genéticas de ratones caen claramente a lo largo de un espectro de ser más tolerantes pero menos resistentes o más resistentes pero menos tolerantes. [48] Los pacientes con enfermedades autoinmunes también suelen tener una firma genética única y ciertos factores de riesgo ambientales que los predisponen a la enfermedad. [2] Esto puede tener implicaciones para los esfuerzos actuales para identificar por qué ciertos individuos pueden estar predispuestos o protegidos contra la autoinmunidad , la alergia , la enfermedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades similares.