stringtranslate.com

Firma genética

Una firma genética o firma de expresión genética es un grupo único o combinado de genes en una célula con un patrón característico único de expresión genética [1] que ocurre como resultado de un proceso biológico alterado o inalterado o una condición médica patógena. [2] Esto no debe confundirse con el concepto de perfil de expresión genética . La activación de vías en un proceso fisiológico regular o una respuesta fisiológica a un estímulo da como resultado una cascada de transducción de señales e interacciones que provocan niveles alterados de expresión genética, que se clasifica como la firma genética de ese proceso o respuesta fisiológica. [3] Las aplicaciones clínicas de las firmas genéticas se dividen en firmas pronósticas, diagnósticas [4] [5] y predictivas. Los fenotipos que teóricamente pueden definirse por una firma de expresión genética varían desde los que predicen la supervivencia o el pronóstico de un individuo con una enfermedad, los que se utilizan para diferenciar entre diferentes subtipos de una enfermedad, hasta los que predicen la activación de una vía particular . Idealmente, las firmas genéticas se pueden utilizar para seleccionar un grupo de pacientes [6] para quienes un tratamiento particular será efectivo. [7] [8]

Cronología de la detección de firmas genéticas

En 1995, se llevaron a cabo dos estudios que identificaron enfoques únicos para analizar la expresión génica global de un genoma, lo que promovió colectivamente el valor de identificar y analizar las firmas genéticas para determinar su relevancia fisiológica. El primer estudio informa sobre una técnica que mejora el análisis de etiquetas de secuencia expresada (EST) , conocida como análisis serial de la expresión génica (SAGE), que se basa en la secuenciación y cuantificación de muestras de ARNm que adquirieron niveles de expresión génica que finalmente revelaron patrones característicos de expresión génica. [9]

El segundo estudio identificó una técnica que ahora es ampliamente conocida como microarray , que cuantifica la hibridación del ADN complementario (ADNc) en un portaobjetos de vidrio para analizar la expresión de muchos genes en paralelo. [10] Estos estudios atrajeron mayor atención hacia la riqueza de información que conlleva el análisis de las firmas genéticas, que puede o no ser fisiológicamente relevante.

Esta última técnica ha revolucionado la investigación en genética y en la tecnología de chips de ADN [11], ya que es una técnica ampliamente adoptada para perfilar las firmas de expresión genética de modo que estas respuestas fisiológicas puedan catalogarse [12] en repositorios como el NCBI Gene Expression Omnibus. Este catálogo de firmas de expresión genética pronósticas, diagnósticas y predictivas permite predecir la aparición de enfermedades patógenas en pacientes [13] , la clasificación de tumores y cáncer [14] y mejorar las estrategias terapéuticas que predicen los sujetos y genes candidatos óptimos. [15]

En la actualidad, los microarrays y otros métodos cuantitativos como el RNA-seq que abarcan el perfil de expresión genética , están avanzando hacia la promoción del reanálisis y la integración de la gran base de datos públicamente disponible de firmas y perfiles de expresión genética para descubrir el umbral completo de información que contienen estas firmas de expresión. [16]

Tipos de firmas genéticas

Firma genética pronóstica

El pronóstico se refiere a predecir el resultado o curso probable de una enfermedad. La clasificación de un fenotipo biológico o una condición médica en función de una firma genética específica o de múltiples firmas genéticas puede servir como un biomarcador pronóstico para el fenotipo o la condición asociada. Este concepto, denominado firma genética pronóstica , sirve para ofrecer información sobre el resultado general de la condición independientemente de la intervención terapéutica. [17] Se han realizado varios estudios centrados en la identificación de firmas genéticas pronósticas con la esperanza de mejorar los métodos de diagnóstico y los cursos terapéuticos adoptados en entornos clínicos. Es importante señalar que las firmas genéticas pronósticas no son un objetivo de la terapia; ofrecen información adicional a considerar cuando se discuten detalles como la duración, la dosis o la sensibilidad a los medicamentos, etc. en la intervención terapéutica. Los criterios que debe cumplir una firma genética para ser considerada un marcador pronóstico incluyen la demostración de su asociación con los resultados de la condición, la reproducibilidad y la validación de su asociación en un grupo independiente de pacientes y, por último, el valor pronóstico debe demostrar independencia de otros factores estándar en un análisis multivariado. [3] Las aplicaciones de estas firmas pronósticas incluyen ensayos de pronóstico para el cáncer de mama , [18] [19] carcinoma hepatocelular , [20] leucemia [21] y se están desarrollando continuamente también para otros tipos de cánceres y trastornos.

Firmas genéticas diagnósticas

Una firma genética diagnóstica sirve como un biomarcador que distingue condiciones médicas fenotípicamente similares que tienen un umbral de gravedad que consiste en fenotipos leves, moderados o graves. [5] Establecer métodos verificados para diagnosticar casos clínicamente indolentes y significativos permite a los médicos brindar atención más precisa y opciones terapéuticas que van desde ninguna terapia, atención preventiva hasta alivio sintomático. Estas firmas diagnósticas también permiten una representación más precisa de las muestras de prueba utilizadas en la investigación. [6] De manera similar al procedimiento de validación de la firma genética pronóstica, existe un criterio para clasificar una firma genética como un biomarcador para un trastorno o enfermedades descrito por Chau et al. [22] [23]

Firmas genéticas predictivas

Una firma genética predictiva es similar a un biomarcador predictivo, ya que predice el efecto del tratamiento en pacientes o participantes de un estudio que presentan un fenotipo de enfermedad particular. Una firma genética predictiva, a diferencia de una firma genética pronóstica, puede ser un objetivo para la terapia. [17] La ​​información que brindan las firmas predictivas es más rigurosa que la de las firmas pronósticas, ya que se basan en grupos de tratamiento con intervención terapéutica sobre el beneficio probable del tratamiento, completamente independiente del pronóstico. [24] Las firmas genéticas predictivas abordan la necesidad primordial de formas de personalizar y adaptar la intervención terapéutica en las enfermedades. Estas firmas tienen implicaciones para facilitar la medicina personalizada a través de la identificación de objetivos terapéuticos más novedosos y la identificación de los sujetos más calificados para el beneficio óptimo de tratamientos específicos. [3] [25] [26]

Véase también

Referencias

  1. ^ Itadani H, Mizuarai S, Kotani H (agosto de 2008). "¿Puede la biología de sistemas comprender la activación de vías? Firmas de expresión génica como marcadores sustitutos para comprender la complejidad de la activación de vías". Curr Genomics . 9 (5): 349–60. doi :10.2174/138920208785133235. PMC  2694555 . PMID  19517027.
  2. ^ Liu J, Campen A, Huang S, Peng SB, Ye X, Palakal M, Dunker AK, Xia Y, Li S (septiembre de 2008). "Identificación de una firma genética en la vía del ciclo celular para el pronóstico del cáncer de mama utilizando datos de perfiles de expresión genética". BMC Med. Genom . 1 : 39. doi : 10.1186/1755-8794-1-39 . PMC 2551605 . PMID  18786252. 
  3. ^ abc Chibon F (mayo de 2013). "Firmas de expresión génica del cáncer: ¿auge y caída?". European Journal of Cancer . 49 (8): 2000–9. doi :10.1016/j.ejca.2013.02.021. PMID  23498875.
  4. ^ Warner DF (marzo de 2016). "Definición de una firma genética diagnóstica para la tuberculosis". The Lancet. Medicina respiratoria . 4 (3): 170–1. doi :10.1016/s2213-2600(16)00063-1. PMID  26907219.
  5. ^ ab Nguyen HG, Welty CJ, Cooperberg MR (enero de 2015). "Asociaciones diagnósticas de firmas de expresión génica en tejido de cáncer de próstata" (PDF) . Current Opinion in Urology . 25 (1): 65–70. doi :10.1097/mou.0000000000000131. PMID  25405934. S2CID  29746661.
  6. ^ ab Wouters BJ, Löwenberg B, Erpelinck-Verschueren CA, van Putten WL, Valk PJ, Delwel R (marzo de 2009). "Las mutaciones dobles de CEBPA, pero no las mutaciones simples de CEBPA, definen un subgrupo de leucemia mieloide aguda con un perfil de expresión génica distintivo que se asocia exclusivamente con un resultado favorable". Blood . 113 (13): 3088–91. doi :10.1182/blood-2008-09-179895. PMC 2662648 . PMID  19171880. 
  7. ^ Hassane DC, Guzman ML, Corbett C, Li X, Abboud R, Young F, Liesveld JL, Carroll M, Jordan CT (junio de 2008). "Descubrimiento de agentes que erradican las células madre de la leucemia mediante un análisis in silico de datos públicos de expresión génica". Blood . 111 (12): 5654–62. doi :10.1182/blood-2007-11-126003. PMC 2424160 . PMID  18305216. 
  8. ^ Corsello SM, Roti G, Ross KN, Chow KT, Galinsky I, DeAngelo DJ, Stone RM, Kung AL, Golub TR, Stegmaier K (junio de 2009). "Identificación de moduladores de AML1-ETO mediante genómica química". Blood . 113 (24): 6193–205. doi :10.1182/blood-2008-07-166090. PMC 2699238 . PMID  19377049. 
  9. ^ Velculescu VE, Zhang L, Vogelstein B, Kinzler KW (octubre de 1995). "Análisis serial de la expresión génica". Science . 270 (5235): 484–7. doi :10.1126/science.270.5235.484. PMID  7570003. S2CID  16281846.
  10. ^ Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO (octubre de 1995). "Monitoreo cuantitativo de patrones de expresión génica con un microarreglo de ADN complementario". Science . 270 (5235): 467–70. doi :10.1126/science.270.5235.467. PMID  7569999. S2CID  6720459.
  11. ^ Kurian KM, Watson CJ, Wyllie AH (febrero de 1999). "Tecnología de chips de ADN". The Journal of Pathology . 187 (3): 267–71. doi :10.1002/(SICI)1096-9896(199902)187:3<267::AID-PATH275>3.0.CO;2-#. PMID  10398077. S2CID  196540833.
  12. ^ Lamb J, Crawford ED, Peck D, Modell JW, Blat IC, Wrobel MJ, Lerner J, Brunet JP, Subramanian A, Ross KN, Reich M, Hieronymus H, Wei G, Armstrong SA, Haggarty SJ, Clemons PA, Wei R, Carr SA, Lander ES, Golub TR (septiembre de 2006). "El mapa de conectividad: uso de firmas de expresión genética para conectar pequeñas moléculas, genes y enfermedades". Science . 313 (5795): 1929–35. doi :10.1126/science.1132939. PMID  17008526. S2CID  8728079.
  13. ^ Ruso, Antonio; Iacobelli, Stefano; Iovanna, Juan (2012). Ruso, Antonio; Iacobelli, Stefano; Iovanna, Juan (eds.). Valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico de las firmas genéticas | Enlace Springer . doi :10.1007/978-1-61779-358-5. hdl :10447/110836. ISBN 978-1-61779-357-8.
  14. ^ Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, Hastie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Thorsen T, Quist H, Matese JC, Brown PO, Botstein D, Lønning PE, Børresen-Dale AL (septiembre de 2001). "Los patrones de expresión genética de los carcinomas de mama distinguen subclases tumorales con implicaciones clínicas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (19): 10869–74. doi : 10.1073/pnas.191367098 . PMC 58566 . PMID  11553815. 
  15. ^ Scherf U, Ross DT, Waltham M, Smith LH, Lee JK, Tanabe L, Kohn KW, Reinhold WC, Myers TG, Andrews DT, Scudiero DA, Eisen MB, Sausville EA, Pommier Y, Botstein D, Brown PO, Weinstein JN (marzo de 2000). "Una base de datos de expresión genética para la farmacología molecular del cáncer". Genética de la Naturaleza . 24 (3): 236–44. doi :10.1038/73439. PMID  10700175. S2CID  1494000.
  16. ^ Wang Z, Monteiro CD, Jagodnik KM, Fernandez NF, Gundersen GW, Rouillard AD, et al. (septiembre de 2016). "Extracción y análisis de firmas del Gene Expression Omnibus por la multitud". Nature Communications . 7 : 12846. doi :10.1038/ncomms12846. PMC 5052684 . PMID  27667448. 
  17. ^ ab Oldenhuis CN, Oosting SF, Gietema JA, de Vries EG (mayo de 2008). "Valor pronóstico versus predictivo de biomarcadores en oncología". Revista europea de cáncer . 44 (7): 946–53. doi :10.1016/j.ejca.2008.03.006. PMID  18396036.
  18. ^ Nielsen T, Wallden B, Schaper C, Ferree S, Liu S, Gao D, Barry G, Dowidar N, Maysuria M, Storhoff J (marzo de 2014). "Validación analítica del ensayo de firma genética pronóstica de cáncer de mama Prosigna basado en PAM50 y del sistema de análisis nCounter utilizando muestras de tumores de mama fijadas con formalina e incluidas en parafina". BMC Cancer . 14 : 177. doi : 10.1186/1471-2407-14-177 . PMC 4008304 . PMID  24625003. 
  19. ^ Liu R, Wang X, Chen GY, Dalerba P, Gurney A, Hoey T, Sherlock G, Lewicki J, Shedden K, Clarke MF (enero de 2007). "El papel pronóstico de una firma genética de células tumorígenas de cáncer de mama". The New England Journal of Medicine . 356 (3): 217–26. doi : 10.1056/nejmoa063994 . PMID  17229949.
  20. ^ Hoshida Y, Villanueva A, Sangiovanni A, Sole M, Hur C, Andersson KL, Chung RT, Gould J, Kojima K, Gupta S, Taylor B, Crenshaw A, Gabriel S, Minguez B, Iavarone M, Friedman SL, Colombo M, Llovet JM, Golub TR (mayo de 2013). "Firma de expresión genética de pronóstico para pacientes con cirrosis en etapa temprana relacionada con la hepatitis C". Gastroenterología . 144 (5): 1024–30. doi :10.1053/j.gastro.2013.01.021. PMC 3633736 . PMID  23333348. 
  21. ^ Verhaak RG, Goudswaard CS, van Putten W, Bijl MA, Sanders MA, Hugens W, Uitterlinden AG, Erpelinck CA, Delwel R, Löwenberg B, Valk PJ (diciembre de 2005). "Mutaciones en la nucleofosmina (NPM1) en la leucemia mieloide aguda (LMA): asociación con otras anomalías genéticas y firmas de expresión genética previamente establecidas y su importancia pronóstica favorable". Sangre . 106 (12): 3747–54. doi :10.1182/sangre-2005-05-2168. PMID  16109776.
  22. ^ Chau CH, Rixe O, McLeod H, Figg WD ​​(octubre de 2008). "Validación de métodos analíticos para biomarcadores utilizados en el desarrollo de fármacos". Clinical Cancer Research . 14 (19): 5967–76. doi :10.1158/1078-0432.ccr-07-4535. PMC 2744124 . PMID  18829475. 
  23. ^ Pepe MS, Feng Z, Janes H, Bossuyt PM, Potter JD (octubre de 2008). "Evaluación fundamental de la precisión de un biomarcador utilizado para la clasificación o predicción: estándares para el diseño de estudios". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 100 (20): 1432–8. doi :10.1093/jnci/djn326. PMC 2567415 . PMID  18840817. 
  24. ^ Baker SG, Kramer BS (agosto de 2015). "Evaluación de criterios de valoración indirectos, marcadores pronósticos y marcadores predictivos: algunos temas simples". Ensayos clínicos . 12 (4): 299–308. doi :10.1177/1740774514557725. PMC 4451440 . PMID  25385934. 
  25. ^ Grob JJ, Mortier L, D'Hondt L, Grange F, Baurain JF, Dréno B, Lebbe C, Robert C, Dompmartin A, Neyns B, Gillet M, Louahed J, Jarnjak S, Lehmann FF (1 de noviembre de 2017). "Seguridad e inmunogenicidad de la inmunoterapia contra el cáncer MAGE-A3 con dacarbazina en pacientes con melanoma cutáneo metastásico positivo para MAGE-A3: un estudio abierto de fase I/II con una primera evaluación de una firma genética predictiva". ESMO Open . 2 (5): e000203. doi :10.1136/esmoopen-2017-000203. PMC 5687540 . PMID  29177094. 
  26. ^ Tavassoly, Iman; Hu, Yuan; Zhao, Shan; Mariottini, Chiara; Boran, Aislyn; Chen, Yibang; Li, Lisa; Tolentino, Rosa E.; Jayaraman, Gomathi; Goldfarb, Joseph; Gallo, James (2019). "Firmas genómicas que definen la capacidad de respuesta al alopurinol y la terapia combinada para el cáncer de pulmón identificadas mediante análisis de terapias de sistemas". Oncología molecular . 13 (8): 1725–1743. doi :10.1002/1878-0261.12521. ISSN  1878-0261. PMC 6670022 . PMID  31116490.