El clorazepato , vendido bajo la marca Tranxene , entre otras, es un medicamento de benzodiazepina . Posee propiedades ansiolíticas , anticonvulsivas , sedantes , hipnóticas y relajantes del músculo esquelético . El clorazepato es una benzodiazepina inusualmente duradera y sirve como profármaco del desmetildiazepam, igualmente duradero , que se produce rápidamente como metabolito activo . El desmetildiazepam es responsable de la mayoría de los efectos terapéuticos del clorazepato. [2]
Fue patentado en 1965 y aprobado para uso médico en 1967. [3]
El clorazepato se utiliza en el tratamiento de los trastornos de ansiedad y el insomnio . También se puede recetar como anticonvulsivo o relajante muscular . [4] También se utiliza como premedicación. [5]
El clorazepato se prescribe principalmente en el tratamiento de la abstinencia alcohólica y la epilepsia , aunque también es un ansiolítico útil debido a su larga vida media. El rango de dosis inicial normal de clorazepar es de 15 a 60 mg por día. El medicamento debe tomarse de dos a cuatro veces al día. Se pueden utilizar dosis de hasta 90 a 120 mg por día en el tratamiento de la abstinencia aguda de alcohol. En Estados Unidos y Canadá, el clorazepato está disponible en cápsulas o tabletas de 3,75, 7,5 y 15 mg. En Europa, las presentaciones en comprimidos son de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 50 mg. [6] El clorazepato SD (liberación controlada) está disponible y puede tener una incidencia reducida de efectos adversos. La formulación de liberación sostenida de clorazepato tiene algunas ventajas en el sentido de que, si se omite una dosis, se producen fluctuaciones menos profundas en los niveles plasmáticos de la sangre, lo que puede ser útil para algunas personas con epilepsia con riesgo de sufrir convulsiones irruptivas. [7]
Los efectos adversos del clorazepato incluyen tolerancia , dependencia , reacciones de abstinencia , deterioro cognitivo, confusión , amnesia anterógrada , caídas en ancianos, ataxia , efectos de resaca y somnolencia. No está claro si los déficits cognitivos resultantes del uso prolongado de benzodiazepinas vuelven a la normalidad o persisten indefinidamente después de la retirada de las benzodiazepinas. [ cita requerida ] También se sabe que las benzodiazepinas causan o empeoran la depresión . A veces, el uso de benzodiazepinas puede provocar efectos paradójicos, como excitación y empeoramiento paradójico de las convulsiones. Los niños, los ancianos y las personas con antecedentes de trastorno por consumo de alcohol o antecedentes de comportamiento agresivo e ira tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones paradójicas a las benzodiazepinas. [7]
En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) exigió que se actualizara el recuadro de advertencia para todos los medicamentos con benzodiazepinas para describir los riesgos de uso no médico, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera consistente en todos los medicamentos de la clase. [8]
Se ha observado delirio por la interrupción del tratamiento con clorazepato. [9] Se produce dependencia de las benzodiazepinas en aproximadamente un tercio de los pacientes que toman benzodiazepinas durante más de 4 semanas, que se caracteriza por un síndrome de abstinencia al reducir la dosis. Cuando se usa para controlar las convulsiones , la tolerancia puede manifestarse con una mayor tasa de convulsiones, así como con un mayor riesgo de convulsiones por abstinencia. En humanos, la tolerancia a los efectos anticonvulsivos del clorazepato ocurre frecuentemente con su uso regular. Debido al desarrollo de tolerancia, las benzodiazepinas, en general, no se consideran apropiadas para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia; aumentar la dosis puede resultar sólo en el desarrollo de tolerancia a la dosis más alta combinada con un empeoramiento de los efectos adversos. La tolerancia cruzada se produce entre benzodiazepinas, lo que significa que, si los individuos son tolerantes a una benzodiazepina, mostrarán tolerancia a dosis equivalentes de otras benzodiazepinas. Los síntomas de abstinencia de las benzodiacepinas incluyen un empeoramiento de los síntomas preexistentes, así como la aparición de nuevos síntomas que no eran preexistentes. Los síntomas de abstinencia pueden variar desde ansiedad leve e insomnio hasta síntomas de abstinencia graves, como convulsiones y psicosis . En algunos casos, los síntomas de abstinencia pueden resultar difíciles de diferenciar entre los síntomas preexistentes y los síntomas de abstinencia. El uso de dosis altas, el uso a largo plazo y los aumentos abruptos o demasiado rápidos de la abstinencia aumentan la gravedad del síndrome de abstinencia. [7] Sin embargo, la tolerancia al metabolito activo del clorazepato puede ocurrir más lentamente que con otras benzodiazepinas. [7] El uso regular de benzodiazepinas provoca el desarrollo de dependencia caracterizada por la tolerancia a los efectos terapéuticos de las benzodiazepinas y el desarrollo del síndrome de abstinencia de benzodiazepinas, que incluye síntomas como ansiedad , aprensión , temblor , insomnio , náuseas y vómitos al suspender el uso de benzodiazepinas. . La retirada de las benzodiazepinas debe ser gradual, ya que la retirada abrupta de dosis altas de benzodiazepinas puede causar confusión , psicosis tóxica , convulsiones o una afección parecida al delirium tremens . La retirada brusca de dosis más bajas puede causar depresión, nerviosismo , insomnio de rebote , irritabilidad , sudoración y diarrea . [10]
Es probable que todos los sedantes o hipnóticos , por ejemplo, otras benzodiazepinas , barbitúricos , fármacos antiepilépticos , alcohol , antihistamínicos , opioides , neurolépticos y somníferos magnifiquen los efectos del clorazepato (y entre sí) en el sistema nervioso central . Los medicamentos que pueden interactuar con clorazepato incluyen digoxina , disulfiram , fluoxetina , isoniazida , ketoconazol , levodopa , metoprolol , anticonceptivos hormonales , probenecid , propranolol , rifampicina , teofilina y ácido valproico . [4] Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina , la cimetidina , los antibióticos macrólidos y los antimicóticos inhiben el metabolismo de las benzodiazepinas y pueden provocar un aumento de los niveles plasmáticos con la consiguiente intensificación de los efectos adversos. La fenitoína , el fenobarbital y la carbamazepina tienen el efecto opuesto; la coadministración produce un aumento del metabolismo y una disminución de los efectos terapéuticos del clorazepato. [7]
Las benzodiazepinas requieren precauciones especiales si se usan en ancianos, niños, personas dependientes del alcohol o drogas y personas con trastornos psiquiátricos comórbidos . [11]
El clorazepato, si se usa al final del embarazo, el tercer trimestre , causa un riesgo definido de síndrome de abstinencia de benzodiazepinas grave en el recién nacido con síntomas que incluyen hipotonía y renuencia a succionar, ataques de apnea , cianosis y respuestas metabólicas alteradas al estrés por frío. También puede ocurrir síndrome del niño fláccido y sedación en el recién nacido. Se ha informado que los síntomas del síndrome del niño fláccido y del síndrome de abstinencia de benzodiacepinas neonatal persisten desde horas hasta meses después del nacimiento. [12]
Se requiere precaución especial cuando se usa clorazepato en ancianos porque los ancianos metabolizan el clorazepato más lentamente, lo que puede resultar en una acumulación excesiva del fármaco. Además, los ancianos son más sensibles a los efectos adversos de las benzodiazepinas en comparación con las personas más jóvenes, incluso cuando los niveles en plasma sanguíneo son los mismos. El uso de benzodiazepinas en ancianos sólo se recomienda durante 2 semanas y también se recomienda prescribir la mitad de la dosis diaria habitual. [7]
El clorazepato es una benzodiazepina "clásica". Otras benzodiazepinas clásicas incluyen clordiazepóxido , diazepam , clonazepam , oxazepam , lorazepam , nitrazepam , bromazepam y flurazepam . [13] El clorazepato es una benzodiazepina de acción prolongada. [10] El clorazepato produce el metabolito activo desmetildiazepam , que es un agonista parcial del receptor GABA A y tiene una vida media de 20 a 179 horas; una pequeña cantidad de desmetildiazepam se metaboliza posteriormente en oxazepam . El clorazepato ejerce sus propiedades farmacológicas aumentando la frecuencia de apertura del canal de iones cloruro de los receptores GABA A. Este efecto de las benzodiazepinas requiere la presencia del neurotransmisor GABA y da como resultado efectos inhibidores mejorados del neurotransmisor GABA que actúa sobre los receptores GABA A. [7] El clorazepato, al igual que otras benzodiazepinas, se distribuye ampliamente y está altamente unido a las proteínas plasmáticas; El clorazepato también atraviesa fácilmente la placenta y pasa a la leche materna. Los niveles plasmáticos máximos del metabolito activo desmetildiazepam se observan entre 30 minutos y 2 horas después de la administración oral de clorazepato. El clorazepato se metaboliza completamente a desmetildiazepam en el tracto gastrointestinal y, por tanto, las propiedades farmacológicas del clorazepato se deben en gran medida al desmetildiazepam. [7]
El clorazepato se utiliza en forma de sal dipotásica . Es inusual entre las benzodiazepinas que es fácilmente soluble en agua.
El clorazepato se puede sintetizar a partir de 2-amino-5-clorobenzonitrilo, que al reaccionar con bromuro de fenilmagnesio se transforma en 2-amino-5- clorobenzofenonimina . [14] [15] [16] Al reaccionar esto con éster aminomalónico se obtiene un producto de heterociclación, 7-cloro-1,3-dihidro-3-carbetoxi-5-fenil-2H- benzodiazepin -2-ona. Tras la hidrólisis con una solución alcohólica de hidróxido de potasio se forma una sal dipotásica, el clorazepato.
En los Estados Unidos, el clorazepato figura en el Anexo IV de la Ley de Sustancias Controladas . [17]
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