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Cicloadición 1,3-dipolar

La cicloadición 1,3-dipolar es una reacción química entre un 1,3-dipolo y un dipolarófilo para formar un anillo de cinco miembros. Las primeras cicloadiciones 1,3-dipolares se describieron entre finales del siglo XIX y principios del siglo XX, tras el descubrimiento de los 1,3-dipolos. La investigación mecanicista y la aplicación sintética se establecieron en la década de 1960, principalmente gracias al trabajo de Rolf Huisgen . [1] [2] Por lo tanto, la reacción a veces se denomina cicloadición de Huisgen (este término se usa a menudo para describir específicamente la cicloadición 1,3-dipolar entre una azida orgánica y un alquino para generar 1,2,3-triazol). ). La cicloadición 1,3-dipolar es una ruta importante para la síntesis regio y estereoselectiva de heterociclos de cinco miembros y sus derivados acíclicos de anillo abierto. El dipolarófilo suele ser un alqueno o alquino, pero pueden ser otros sistemas pi. Cuando el dipolarófilo es un alquino, generalmente se producen anillos aromáticos.

Descripción general mecanicista

Originalmente, dos mecanismos propuestos describen la cicloadición 1,3-dipolar: primero, el mecanismo de cicloadición pericíclica concertada , propuesto por Rolf Huisgen; [3] y segundo, el mecanismo escalonado que involucra un intermediario diradical , propuesto por Firestone. [4] Después de mucho debate, la primera propuesta ahora es generalmente aceptada [5] —el dipolo 1,3 reacciona con el dipolarófilo de una manera concertada , a menudo asíncrona, y simétricamente permitida π 4 s + π 2 s a través de un proceso térmico. Estado de transición aromático de Huckel de seis electrones . Sin embargo, existen algunos ejemplos de un mecanismo gradual para las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar sin catalizador de iluros de tiocarbonilo [6] y óxidos de nitrilo [7].

El mecanismo genérico de una cicloadición 1,3-dipolar entre un dipolo y un dipolarófilo para dar un heterociclo de cinco miembros, a través de un estado de transición de seis electrones. Tenga en cuenta que las flechas rojas rizadas se utilizan convencionalmente para indicar el proceso de reacción, pero no necesariamente representan el flujo real de electrones.
El mecanismo genérico de una cicloadición 1,3-dipolar entre un dipolo y un dipolarófilo para dar un heterociclo de cinco miembros, a través de un estado de transición de seis electrones. Tenga en cuenta que las flechas rojas rizadas se utilizan convencionalmente para indicar el proceso de reacción, pero no necesariamente representan el flujo real de electrones.

Mecanismo pericíclico

Huisgen investigó una serie de cicloadiciones entre los compuestos diazo 1,3-dipolares y varios alquenos dipolarófilos . [3] Las siguientes observaciones apoyan el mecanismo pericíclico concertado y refutan la vía diradical escalonada o la vía polar escalonada.

1,3-dipolo

Estructura y nomenclatura de todos los 1,3-dipolos de segunda fila que constan de centros de carbono, nitrógeno y oxígeno. Los dipolos se clasifican como de tipo alilo o de tipo propargilo/alenilo según la geometría del átomo central.

Un 1,3-dipolo es una molécula orgánica que se puede representar como una estructura zwitteriónica de octeto/sexteto de tipo alilo o de tipo propargilo / alenilo . Ambos tipos de 1,3-dipolos comparten cuatro electrones en el sistema π en tres átomos. El tipo alilo está curvado mientras que el tipo propargilo/alenilo tiene una geometría lineal . [8] También se conocen 1,3-dipolos que contienen elementos de fila superior, como azufre o fósforo , pero se utilizan con menos frecuencia.

Se pueden dibujar estructuras de resonancia para deslocalizar cargas positivas y negativas en cualquier extremo de un dipolo 1,3 (consulte el esquema a continuación). Un método más preciso para describir la distribución electrónica en un dipolo 1,3 es asignar el principal contribuyente a la resonancia basándose en datos experimentales o teóricos, como mediciones del momento dipolar [9] o cálculos. [10] Por ejemplo, el diazometano tiene el carácter negativo más grande en el átomo de nitrógeno terminal , mientras que el ácido hidrazoico tiene el carácter negativo más grande en el átomo de nitrógeno interno .

Principales estructuras de resonancia calculadas de diazometano y ácido hidrazoico (doi = 10.1021/ja00475a007)
Principales estructuras de resonancia calculadas de diazometano y ácido hidrazoico (doi = 10.1021/ja00475a007)

En consecuencia, esta ambivalencia significa que los extremos de un 1,3-dipolo pueden tratarse como nucleofílicos y electrófilos al mismo tiempo. El grado de nucleofilicidad y electrofilicidad en cada extremo se puede evaluar utilizando los orbitales moleculares de frontera , que se pueden obtener computacionalmente. En general, el átomo que lleva el mayor coeficiente orbital en el HOMO actúa como nucleófilo, mientras que el de LUMO actúa como electrófilo. El átomo más nucleofílico suele ser, aunque no siempre, el átomo más rico en electrones. [11] [12] [13] En las cicloadiciones 1,3-dipolares, la identidad del par dipolo-dipolarófilo determina si dominará el carácter HOMO o LUMO del dipolo 1,3 (ver discusión sobre orbitales moleculares de frontera a continuación) .

dipolarófilo

Los dipolarófilos más utilizados son los alquenos y los alquinos. Los dipolarófilos que contienen heteroátomos , como carbonilos e iminas, también pueden sufrir una cicloadición 1,3-dipolar. Otros ejemplos de dipolarófilos incluyen fullerenos y nanotubos , que pueden sufrir una cicloadición 1,3-dipolar con iluro de azometina en la reacción de Prato .

Efectos solventes

Las cicloadiciones 1,3-dipolares experimentan muy poco efecto disolvente porque tanto los reactivos como los estados de transición son generalmente no polares. Por ejemplo, la velocidad de reacción entre fenildiazometano y acrilato de etilo o norborneno (ver esquema a continuación) cambia sólo ligeramente al variar los disolventes de ciclohexano a metanol. [14]

Efecto de la polaridad del disolvente en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar (doi:10.3987/S(N)-1978-01-0109.)
Efecto de la polaridad del disolvente en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar (doi:10.3987/S(N)-1978-01-0109.)

La falta de efectos disolventes en la cicloadición 1,3-dipolar se demuestra claramente en la reacción entre enaminas y diazomalonato de dimetilo (ver esquema a continuación). [15] La reacción polar, la adición nucleofílica de N-ciclopentenilpirrolidina al compuesto diazo , avanza 1.500 veces más rápido en DMSO polar que en decalina no polar . Por otro lado, un análogo cercano de esta reacción, la cicloadición 1,3-dipolar de N- ciclohexenilpirrolidina a diazomalonato de dimetilo, se acelera sólo 41 veces en DMSO en relación con la decalina.

Tasa de reacción de adición nucleofílica polar frente a cicloadición 1,3-dipolar en decalina y en DMSO (doi:10.1016/S0040-4039(00)70991-9)
Tasa de reacción de adición nucleofílica polar frente a cicloadición 1,3-dipolar en decalina y en DMSO (doi:10.1016/S0040-4039(00)70991-9)

Teoría de los orbitales moleculares de frontera

Superposiciones orbitales en cicloadición 1,3-dipolar tipos I, II y III.
Superposiciones orbitales en cicloadición 1,3-dipolar tipos I, II y III.

Las cicloadiciones 1,3-dipolares son reacciones pericíclicas que obedecen a las reglas de Dewar-Zimmerman y a las reglas de Woodward-Hoffmann . En el tratamiento de Dewar-Zimmerman, la reacción transcurre a través de un estado de transición Huckel de 5 centros, nodos cero y 6 electrones para este diagrama de orbitales moleculares en particular. Sin embargo, a cada orbital se le puede asignar aleatoriamente un signo para llegar al mismo resultado. En el tratamiento de Woodward-Hoffmann, los orbitales moleculares de frontera (FMO) del dipolo 1,3 y el dipolarófilo se superponen en la forma permitida por la simetría π 4 s + π 2 s . Este solapamiento orbital se puede conseguir de tres formas: tipo I, II y III. [16] La vía dominante es la que posee la brecha energética HOMO-LUMO más pequeña.

Tipo i

El dipolo tiene un HOMO elevado que se superpone con el LUMO del dipolarófilo. Un dipolo de esta clase se conoce como dipolo controlado por HOMO o dipolo nucleofílico , que incluye iluro de azometino , iluro de carbonilo, iluro de nitrilo , azometinoimina, carbonilimino y diazoalcano . Estos dipolos se añaden fácilmente a los alquenos electrófilos. Los grupos aceptores de electrones (EWG) en el dipolarófilo acelerarían la reacción al disminuir el LUMO, mientras que los grupos donadores de electrones (EDG) desacelerarían la reacción al aumentar el HOMO. Por ejemplo, en el siguiente esquema se muestra la escala de reactividad del diazometano frente a una serie de dipolarófilos. El diazometano reacciona con el acrilato de etilo pobre en electrones más de un millón de veces más rápido que con el éter butilvinílico rico en electrones. [17]

Este tipo se asemeja a la reacción de Diels-Alder con demanda normal de electrones, en la que el dieno HOMO se combina con el dienófilo LUMO.

doi:10.1016/S0040-4039(01)92781-9
doi:10.1016/S0040-4039(01)92781-9

Tipo II

El HOMO del dipolo puede emparejarse con el LUMO del dipolarófilo; alternativamente, el HOMO del dipolarófilo puede emparejarse con el LUMO del dipolo. Esta interacción bidireccional surge porque la brecha de energía en cualquier dirección es similar. Un dipolo de esta clase se conoce como dipolo controlado por HOMO-LUMO o dipolo ambifílico , que incluye imida de nitrilo, nitrona , óxido de carbonilo, óxido de nitrilo y azida . Cualquier sustituyente en el dipolarófilo aceleraría la reacción al reducir la brecha de energía entre los dos orbitales que interactúan; es decir, un EWG reduciría el LUMO mientras que un EDG aumentaría el HOMO. Por ejemplo, las azidas reaccionan con varios dipolarófilos ricos y pobres en electrones con reactividades similares (consulte la escala de reactividad a continuación). [18]

doi:10.1021/ja01016a011
doi:10.1021/ja01016a011

Tipo III

El dipolo tiene un LUMO bajo que se superpone con el HOMO del dipolarófilo (indicado por líneas discontinuas rojas en el diagrama). Un dipolo de esta clase se denomina dipolo controlado por LUMO o dipolo electrófilo , que incluye óxido nitroso y ozono . Los EWG en el dipolarófilo desaceleran la reacción, mientras que los EDG la aceleran. Por ejemplo, el ozono reacciona con el 2-metilpropeno, rico en electrones, aproximadamente 100.000 veces más rápido que el tetracloroeteno, pobre en electrones (consulte la escala de reactividad a continuación). [19]

Este tipo se asemeja a la reacción inversa de Diels-Alder con demanda de electrones , en la que el dieno LUMO se combina con el dienófilo HOMO.

doi:10.1021/ja01016a011
doi:10.1021/ja01016a011

Reactividad

Los procesos concertados como la 1,3-cicloadición requieren un estado de transición altamente ordenado (alta entropía negativa de activación) y solo requisitos de entalpía moderados. Utilizando experimentos de reacción de competencia, se ha descubierto que las velocidades relativas de adición para diferentes reacciones de cicloadición ofrecen hallazgos generales sobre los factores de reactividad.

Véase la referencia de Huisgen doi:10.1002/anie.196306331.
Véase la referencia de Huisgen doi :10.1002/anie.196306331.

estereoespecificidad

Las cicloadiciones 1,3-dipolares normalmente dan como resultado la retención de la configuración con respecto tanto al dipolo 1,3 como al dipolarófilo. Un grado tan alto de estereoespecificidad es un fuerte apoyo para los mecanismos de reacción concertados sobre los escalonados. Como se mencionó anteriormente, muchos ejemplos muestran que las reacciones fueron escalonadas, por lo que presentan estereoespecificidad parcial o nula.

Con respecto al dipolarófilo

Los sustituyentes cis en el alqueno dipolarófilo terminan en cis y los sustituyentes trans terminan en trans en el compuesto cíclico de cinco miembros resultante (ver esquema a continuación). [20]

doi:10.3987/S-1978-01-0147
doi:10.3987/S-1978-01-0147

Con respecto al dipolo

Generalmente, la estereoquímica del dipolo no es motivo de gran preocupación porque sólo unos pocos dipolos podrían formar centros estereogénicos y las estructuras de resonancia permiten la rotación del enlace que altera la estereoquímica. Sin embargo, el estudio de los iluros de azometino ha comprobado que la cicloadición también es estereoespecífica con respecto al componente dipolar. Los iluros de azometino diastereopuros se generan mediante la apertura del anillo electrocíclico de las aziridinas y luego se atrapan rápidamente con dipolarófilos fuertes antes de que pueda tener lugar la rotación del enlace (consulte el esquema a continuación). [21] [22] Si se utilizan dipolarófilos más débiles, los enlaces en el dipolo tienen la posibilidad de rotar, lo que resulta en una estereoespecificidad de cicloadición deteriorada.

Estos resultados en conjunto confirman que la cicloadición 1,3-dipolar es estereoespecífica, lo que da retención tanto del dipolo 1,3 como del dipolarófilo.

doi:10.1021/ja00983a052
doi:10.1021/ja00983a052

Diastereoselectividad

Cuando se generan dos o más estereocentros durante la reacción, se pueden obtener estados y productos de transición diastereoméricos. En la cicloadición de Diels-Alder, generalmente se observa endodiastereoselectividad debido a interacciones orbitales secundarias . Sin embargo, en las cicloadiciones 1,3-dipolares, dos fuerzas influyen en la diastereoselectividad: la interacción π atractiva (que se asemeja a las interacciones orbitales secundarias en la cicloadición de Diels-Alder) y la interacción estérica repulsiva. Desafortunadamente, estas dos fuerzas a menudo se cancelan entre sí, lo que provoca una diastereoselección deficiente en la cicloadición 1,3-dipolar.

A continuación se muestran ejemplos de cicloadiciones 1,3-dipolares diastereoselectivas controladas por sustrato. La primera es la reacción entre la N-bencilida de benzonitrilo y el acrilato de metilo . En el estado de transición, los grupos fenilo y éster metílico se apilan para dar la sustitución cis como producto final exclusivo de pirrolina . Esta interacción π favorable compensa la repulsión estérica entre los grupos fenilo y éster metílico. [23] En segundo lugar está la reacción entre nitrona y dihidrofurano . La exo -selectividad se logra para minimizar la repulsión estérica. [24] La última es la reacción intramolecular de iluro de azometina con un alqueno. La diastereoselectividad está controlada por la formación de un sistema de anillos cis - fusionados menos tenso . [25]

doi:10.1021/ja00731a056
doi:10.1021/ja00731a056

Cicloadición 1,3-dipolar dirigida

La trayectoria de la cicloadición se puede controlar para lograr una reacción diastereoselectiva. Por ejemplo, los metales pueden quelarse con el dipolarófilo y el dipolo entrante y dirigir la cicloadición selectivamente en una cara. El siguiente ejemplo muestra la adición de óxido de nitrilo a un alcohol alílico enantioméricamente puro en presencia de un ion magnesio. La conformación más estable del alqueno coloca al grupo hidroxilo por encima del plano del alqueno. Luego, el magnesio se quela formando el grupo hidroxilo y el átomo de oxígeno del óxido de nitrilo. La cicloadición procede así selectivamente desde la cara superior. [26]

Esta diastereodirección se ha aplicado en la síntesis de epotilonas . [27]

Regioselectividad

Para pares asimétricos dipolo-dipolarófilo, son posibles dos productos regioisoméricos . Tanto los factores electrónicos/estereoelectrónicos como los estéricos contribuyen a la regioselectividad de las cicloadiciones 1,3-dipolares. [28]

Efecto electrónico/estereoelectrónico

La interacción electrónica dominante es la combinación entre el HOMO más grande y el LUMO más grande. Por lo tanto, la regioselectividad se rige por los átomos que tienen los mayores coeficientes orbitales HOMO y LUMO. [29] [30]

Por ejemplo, consideremos la cicloadición de diazometano a tres dipolarófilos: acrilato de metilo , estireno o cinamato de metilo . El carbono del diazometano tiene el HOMO más grande, mientras que los carbonos olefínicos finales del acrilato de metilo y el estireno tienen el LUMO más grande. Por tanto, la cicloadición produce la sustitución en la posición C-3 de forma regioselectiva. Para el cinamato de metilo, los dos sustituyentes (Ph vs COOMe) compiten para extraer electrones del alqueno. El carboxilo es el mejor grupo aceptor de electrones, lo que hace que el carbono β sea más electrófilo. Por tanto, la cicloadición produce el grupo carboxilo en C-3 y el grupo fenilo en C-4 de forma regioselectiva.

doi:10.1021/ja00444a013 y doi:10.1021/ja00436a062
doi:10.1021/ja00444a013 y doi:10.1021/ja00436a062

efecto estérico

Los efectos estéricos pueden cooperar o competir con los efectos electrónicos antes mencionados. A veces, los efectos estéricos superan por completo la preferencia electrónica, dando exclusivamente el regioisómero opuesto. [31]

Por ejemplo, el diazometano generalmente se agrega al acrilato de metilo para dar 3- carboxilpirazolina . Sin embargo, al imponer más demandas estéricas al sistema, comenzamos a observar las 4-carboxilpirazolinas isómeras. La proporción de estos dos regioisómeros depende de las demandas estéricas. En el extremo, aumentar el tamaño de hidrógeno a t-butilo cambia la regioselectividad del 100% de sustitución de 3-carboxilo al 100% de 4-carboxilo. [32] [33]

ISBN 0-471-08364-X. y Koszinowski, J. (1980) (Tesis doctoral)
ISBN  0-471-08364-X . y Koszinowski, J. (1980) (Tesis doctoral)

Aplicaciones sintéticas

Las cicloadiciones 1,3-dipolares son vías importantes para la síntesis de muchos heterociclos importantes de 5 miembros, como triazoles , furanos , isoxazoles , pirrolidinas y otros. Además, algunos cicloaductos se pueden escindir para revelar el esqueleto lineal, proporcionando otra ruta hacia la síntesis de compuestos alifáticos . Estas reacciones son tremendamente útiles también porque son estereoespecíficas, diastereoselectivas y regioselectivas. A continuación se proporcionan varios ejemplos.

Óxidos de nitrilo

La cicloadición 1,3-dipolar con óxidos de nitrilo es una reacción aldólica enmascarada ampliamente utilizada . La cicloadición entre un óxido de nitrilo y un alqueno produce el producto isoxazolina cíclico, mientras que la reacción con un alquino produce el isoxazol. Tanto las isoxazolinas como los isoxazoles pueden escindirse mediante hidrogenación para revelar productos β-hidroxicarbonilo de tipo aldólico o β-dicarbonilo de tipo Claisen , respectivamente.

En la síntesis de Miyakolide se utilizó la cicloadición de óxido de nitrilo-alquino seguida de hidrogenación, como se ilustra en la siguiente figura. [34]

iluros de carbonilo

Las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar han surgido como herramientas poderosas en la síntesis de moléculas y andamios cíclicos complejos para estudios medicinales, biológicos y mecanicistas. Entre ellas, las reacciones de cicloadición [3+2] que implican iluros de carbonilo se han empleado ampliamente para generar moléculas cíclicas de cinco miembros que contienen oxígeno. [35]

Preparación de iluros de carbonilo para reacciones de cicloadición 1,3-dipolares.

Los iluros se consideran heteroátomos cargados positivamente conectados a átomos de carbono cargados negativamente, que incluyen iluros de sulfonio , tiocarbonilo , oxonio , nitrógeno y carbonilo . [36] Existen varios métodos para generar iluros de carbonilo, que son intermedios necesarios para generar estructuras de anillos de cinco miembros que contienen oxígeno, para reacciones de cicloadición [3+2].

Síntesis de iluros de carbonilo a partir de derivados de diazometano mediante fotocatálisis.

Uno de los primeros ejemplos de síntesis de iliuro de carbonilo implica la fotocatálisis . [37] La ​​fotólisis del diazotetrakis(trifluorometil)ciclopentadieno* (DTTC) en presencia de tetrametilurea puede generar el iluro de carbonilo mediante un ataque nucleofílico intermolecular y la posterior aromatización del resto DTTC. [37] Este fue aislado y caracterizado por cristalografía de rayos X debido a la estabilidad impartida por la aromaticidad, los grupos trifluorometilo aceptores de electrones y los grupos dimetilamina donadores de electrones . Los dipolos de iliuro de carbonilo estables se pueden utilizar en reacciones de cicloadición [3+2] con dipolarófilos.

Esquema 1. Fotólisis de DTTC en presencia de tetrametilurea. Modificado de Janulis, EP; Arduengo, AJJ Am. Química. Soc. 1983, 105, 5929.

Otro ejemplo temprano de síntesis de iliuro de carbonilo mediante fotocatálisis fue informado por Olah et al . [38] El dideuteriodiazometano se fotolizó en presencia de formaldehído para generar el carbonililuro de dideuterioformaldehído.

Esquema 2. Fotólisis de dideuteriodiazometano con formaldehído. Modificado de Prakash, GKS; Ellis, RW; Felberg, JD; Olah, GA J Am Chem Soc 1986, 108, 1341.
Síntesis de iluros de carbonilo a partir de hidroxipironas mediante transferencia de protones.

Los iluros de carbonilo se pueden sintetizar mediante catálisis ácida de hidroxi-3-pironas en ausencia de un catalizador metálico . [39] Se produce una tautomerización inicial , seguida de la eliminación del grupo saliente para aromatizar el anillo de pirona y generar la iluro de carbonilo. Una reacción de cicloadición con un dipolarófilo forma finalmente el oxaciclo. Este enfoque se emplea menos debido a su utilidad limitada y a su necesidad de esqueletos de pirona.

Esquema 3. Síntesis catalizada por ácido de iluros de carbonilo a partir de hidroxi-3-pironas. Modificado de Sammes, PG; Calle, LJJ Chem. Soc., Química. Comunitario. 1982, 1056.

Las 5-hidroxi-4-pironas también se pueden utilizar para sintetizar iluros de carbonilo mediante una transferencia de hidrógeno intramolecular . [40] Después de la transferencia de hidrógeno, el iluro de carbonilo puede reaccionar con dipolarófilos para formar anillos que contienen oxígeno.

Esquema 4. Síntesis de iluros de carbonilo a partir de 5-hidroxi-4-pironas mediada por transferencia intramolecular de hidrógeno. Modificado de Garst, ME; McBride, BJ; Douglass III, JG Tetraedro Lett. 1983, 24, 1675.
Síntesis de iluros de α-halocarbonilo a partir de dihalocarbenos.

También se han empleado dihalocarbenos para generar iluros de carbonilo, aprovechando la naturaleza aceptora de electrones de los dihalocarbenos. [41] [42] [43] Tanto el fenil(triclorometil)mercurio como el fenil(tribromometil)mercurio son fuentes de diclorocarbenos y dibromocarbenos, respectivamente. El iluro de carbonilo se puede generar tras la reacción de los dihalocarbenos con cetonas o aldehídos . Sin embargo, la síntesis de α-halocarbonililuros también puede conducir de forma indeseable a la pérdida de monóxido de carbono y a la generación del producto de desoxigenación.

Esquema 5. Síntesis de iluro de α-halocarbonilo a través de intermedios de dihalocarbeno. Modificado de Padwa, A.; Hornbuckle, SF Chem Rev 1991, 91, 263.
Síntesis de iluros de carbonilo a partir de derivados de diazometano mediante catálisis metálica.

Un enfoque universal para generar iluros de carbonilo implica la catálisis metálica de compuestos de α-diazocarbonilo, generalmente en presencia de catalizadores de dicobre o dirodio. [44] Después de la liberación de gas nitrógeno y la conversión al metalocarbeno , una reacción intermolecular con un grupo carbonilo puede generar el iluro de carbonilo. La reacción de cicloadición posterior con un alqueno o alquino dipolarófilo puede producir anillos de cinco miembros que contienen oxígeno. Los catalizadores populares que dan rendimientos modestos en la síntesis de oxaciclos incluyen Rh 2 (OAc) 4 y Cu(acac) 2 . [45] [46]

Esquema 6. Síntesis de iluros de carbonilo catalizada por metales. Reproducido de Hodgson, DM; Bruckl, T.; Glen, R.; Labandé, AH; Selden, DA; Dossetter, AG; Redgrave, AJ Proc. Nacional. Acad. Ciencia. Estados Unidos 2004, 101, 5450.

Mecanismo de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar mediada por catálisis metálica de compuestos diazocarbonílicos.

La universalidad y el uso extensivo de reacciones de cicloadición 1,3-dipolares mediadas por catálisis metálica de moléculas de diazocarbonilo, para sintetizar anillos de cinco miembros que contienen oxígeno, ha estimulado un gran interés en su mecanismo. Varios grupos han investigado el mecanismo para ampliar el alcance de las moléculas sintéticas con respecto a la regio y estereoselectividad . Sin embargo, debido a las altas frecuencias de rotación de estas reacciones, los intermediarios y el mecanismo siguen siendo difíciles de alcanzar. El mecanismo generalmente aceptado, desarrollado mediante la caracterización de complejos estables de rutenio-carbenoide [47] y metalocarbenos de rodio, [48] implica una formación inicial de un complejo metal-carbenoide a partir del compuesto diazo . La eliminación del gas nitrógeno produce entonces un metalocarbeno. Un ataque nucleofílico intramolecular por parte del oxígeno del carbonilo regenera el catalizador metálico y forma el iluro de carbonilo. Luego, el iluro de carbonilo puede reaccionar con un alqueno o alquino, como el acetilendicarboxilato de dimetilo (DMAD) para generar el oxaciclo.

Esquema 7. Mecanismo aceptado de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar mediada por catálisis metálica (ejemplo catalizador de dirodio) de compuestos diazocarbonilo. Modificado de M. Hodgson, D.; H. Labandé, A.; Muthusamy, S. En Reacciones Orgánicas; John Wiley e hijos, Inc.: 2004.

Sin embargo, no está claro si el intermediario metalocarbeno genera el iluro de carbonilo. En algunos casos, los metalocarbenos también pueden reaccionar directamente con los dipolarófilos. [49] En estos casos, el metalocarbeno, como el carbeno tetracarboxilato de dirodio (II), se estabiliza mediante interacciones hiperconjugativas de tipo enolato metálico . [50] [51] [52] [53] La reacción de cicloadición 1,3-dipolar posterior se produce a través de un iluro de carbonilo complejado con metal transitorio. Por lo tanto, un metalocarbeno persistente puede influir en la estereoselectividad y regioselectividad de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar en función de la estereoquímica y el tamaño de los ligandos metálicos .

El metalocarbeno tetracarboxilato de dirodio (II) se estabilizó mediante hiperconjugación πC-Rh→πC=O. Modificado de M. Hodgson, D.; H. Labandé, A.; Muthusamy, S. En Reacciones Orgánicas; John Wiley e hijos, Inc.: 2004.

El mecanismo de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre el dipolo de ilida de carbonilo y los dipolarófilos alquinilo o alquenilo se ha investigado ampliamente con respecto a la regioselectividad y la estereoselectividad. Como los dipolarófilos simétricos tienen una orientación para la cicloadición, solo un regioisómero , pero se pueden obtener múltiples estereoisómeros . [53] Por el contrario, los dipolarófilos asimétricos pueden tener múltiples regioisómeros y estereoisómeros. Estos regioisómeros y estereoisómeros se pueden predecir basándose en la teoría de los orbitales moleculares de frontera (FMO) , las interacciones estéricas y las interacciones estereoelectrónicas . [54] [55]

Esquema 9. Productos de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre dipolos de iliuro de carbonilo y dipolarófilos alquenilo o alquinilo. Modificado de M. Hodgson, D.; H. Labandé, A.; Muthusamy, S. En Reacciones Orgánicas; John Wiley e hijos, Inc.: 2004.
Regioselectividad de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar mediada por catálisis metálica de compuestos diazocarbonilo.

La regioselectividad de las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre dipolos de iliuro de carbonilo y dipolarófilos alquinilo o alquenilo es esencial para generar moléculas con regioquímica definida. La teoría de FMO y el análisis de las brechas de energía HOMO-LUMO entre el dipolo y el dipolarófilo pueden racionalizar y predecir la regioselectividad de los resultados experimentales. [56] [57] Los HOMO y LUMO pueden pertenecer al dipolo o al dipolarófilo, para lo cual pueden existir interacciones HOMO dipolo -LUMO dipolarófilo o HOMO dipolarófilo -LUMO dipolo . La superposición de los orbitales con los coeficientes más grandes puede, en última instancia, racionalizar y predecir los resultados.

Esquema 10. Diagrama de las interacciones orbitales moleculares de HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo o HOMOdipolarófilo-LUMOdipolo entre un dipolo de iliuro de carbonilo y un dipolarófilo de alquenilo.

Padwa y colaboradores han examinado la regioselectividad arquetípica de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar mediada por dipolos de iluro de carbonilo. [55] [58] Usando un catalizador Rh 2 (OAc) 4 en benceno, la diazodiona experimentó una reacción de cicloadición 1,3-dipolar con propiolato de metilo y éter metil propargílico . La reacción con propiolato de metilo produce dos regioisómeros, el mayor resultante de la interacción HOMO dipolo -LUMO dipolarófilo , que tiene los mayores coeficientes en el carbono proximal al grupo carbonilo del iluro de carbonilo y en el carbono alquino terminal del propiolato de metilo. La reacción con metil propargil éter produce un regioisómero resultante de la interacción HOMO dipolarófilo -LUMO dipolo , que tiene los mayores coeficientes en el carbono distal al grupo carbonilo del iluro de carbonilo y en el carbono alquino terminal del metil propargil éter.

Esquema 11. Regioselectividad e interacciones de orbitales moleculares de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre una diazodiona y propiolato de metilo o éter metilpropargílico. Modificado de Padwa, A.; Weingarten, MD Chem Rev 1996, 96, 223.

Las regioselectividades de las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar mediadas por catálisis metálica de compuestos diazocarbonilo también pueden verse influenciadas por el metal mediante la formación de metalocarbenos estables. [49] [59] La estabilización del metalocarbeno, a través de interacciones de tipo enolato metálico, evitará la formación de iluros de carbonilo, lo que resultará en una reacción directa entre el dipolo de metalocarbeno y un alquinilo o alquenilo dipolarófilo (ver imagen de El dirodio (II) metalocarbeno de tetracarboxilato estabilizado por hiperconjugación π C-Rh →π C=O .). En esta situación, los ligandos metálicos influirán en la regioselectividad y estereoselectividad de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar.

Estereoselectividad e inducción asimétrica de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar mediada por catálisis metálica de compuestos diazocarbonílicos.

También se ha examinado de cerca la estereoselectividad de las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre dipolos de iliuro de carbonilo y dipolarófilos alquenilo. Para los alquinil dipolarófilos, la estereoselectividad no es un problema ya que se forman carbonos sp 2 relativamente planos , mientras que se debe considerar la regioselectividad (ver imagen de los productos de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre dipolos de iluro de carbonilo y alquenilo o alquinil dipolarófilos). Sin embargo, para los alquenil dipolarófilos, se debe considerar tanto la regioselectividad como la estereoselectividad, ya que los carbonos sp 3 se generan en la especie producto.

Las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre dipolos de iliuro de carbonilo y dipolarófilos de alquenilo pueden generar productos diastereoméricos . [53] El producto exo se caracteriza por tener sustituyentes dipolarófilos cis con respecto al puente éter del oxaciclo. El endoproducto se caracteriza por ser los sustituyentes dipolarófilos trans con respecto al puente éter del oxaciclo. Ambos productos pueden generarse a través de estados de transición pericíclicos que involucran procesos concertados sincrónicos o concertados asíncronos.

Un ejemplo temprano confirió estereoselectividad en términos de productos endo y exo con catalizadores metálicos y ácidos de Lewis. [60] Las reacciones con solo el catalizador metálico Rh 2 (OAc) 4 prefieren el producto exo , mientras que las reacciones con el ácido de Lewis adicional Yb(OTf) 3 prefieren el producto endo . La endoselectividad observada para las reacciones de cicloadición del ácido de Lewis se atribuye a la superposición orbital optimizada de los sistemas carbonilo π entre el dipolarófilo coordinado por Yb (Otf) 3 (LUMO) y el dipolo (HOMO). Después de muchas investigaciones, se han desarrollado dos enfoques principales para influir en la estereoselectividad de las cicloadiciones de iliuro de carbonilo que explotan la quiralidad de los catalizadores metálicos y los ácidos de Lewis. [53]

Selectividad facial de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar utilizando un catalizador metálico y ácido de Lewis
Justificación de la endoselectividad de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar con un ácido de Lewis

El primer enfoque emplea catalizadores metálicos quirales para modular la estereoselectividad endo y exo . Los catalizadores quirales, en particular Rh 2 [( S ) -DOSP] 4 y Rh 2 [( S ) -BPTV] 4 pueden inducir una modesta inducción asimétrica y se utilizaron para sintetizar el agente antifúngico ácido pseudolárico A. [61] Este es un resultado de que el catalizador de metal quiral permanece asociado con el iluro de carbonilo durante la cicloadición, lo que confiere selectividad facial. Sin embargo, los mecanismos exactos aún no se comprenden completamente.

Inducción asimétrica de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar con catalizadores metálicos quirales.

El segundo enfoque emplea un catalizador ácido de Lewis quiral para inducir estereoselectividad facial después de la generación del iluro de carbonilo utilizando un catalizador metálico aquiral. [62] Se cree que el catalizador ácido de Lewis quiral se coordina con el dipolarófilo, lo que reduce el LUMO del dipolarófilo y al mismo tiempo conduce a la enantioselectividad .

Inducción asimétrica de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar con catalizadores quirales de ácido de Lewis

Iluros de azometina

La cicloadición 1,3-dipolar entre un iluro de azometino y un alqueno proporciona una estructura azacíclica, como la pirrolidina . Esta estrategia se ha aplicado a la síntesis de espirotriprostatina A. [63]

Ozono

La ozonólisis es una reacción orgánica muy importante. Los alquenos y alquinos pueden escindirse mediante ozonólisis para dar productos de aldehído , cetona o ácido carboxílico .

Aplicaciones biológicas

La cicloadición 1,3-dipolar entre azidas orgánicas y alquinos terminales (es decir, la cicloadición de Huisgen ) se ha utilizado ampliamente para la bioconjugación .

Catálisis de cobre

La reacción de Huisgen generalmente no se produce fácilmente en condiciones suaves. Meldal et al. y Sharpless et al. desarrollaron de forma independiente una versión catalizada por cobre (I) de la reacción de Huisgen, CuAAC (para cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre), que se desarrolla muy fácilmente en condiciones suaves, incluso fisiológicas ( pH neutro , temperatura ambiente y solución acuosa ). [64] [65] Esta reacción también es bioortogonal : las azidas y los alquinos generalmente están ausentes en los sistemas biológicos y, por lo tanto, estas funcionalidades pueden reaccionar quimioselectivamente incluso en el contexto celular . Tampoco reaccionan con otros grupos funcionales que se encuentran en la naturaleza, por lo que no perturban los sistemas biológicos. La reacción es tan versátil que se denomina química de "clic" . Aunque el cobre (I) es tóxico , se han desarrollado muchos ligandos protectores para reducir la citotoxicidad y mejorar la tasa de CuAAC, lo que permite su uso en estudios in vivo . [66]

Por ejemplo, Bertozzi et al. informaron la incorporación metabólica de sacáridos funcionalizados con azida en el glicano de la membrana celular y el posterior marcaje con conjugado fluoróforo -alquino. El resultado es que la membrana celular está marcada con fluorescencia y, por lo tanto, se pueden obtener imágenes utilizando un microscopio de fluorescencia . [67]

Cicloadición promovida por deformación

Para evitar la toxicidad del cobre (I), Bertozzi et al. desarrolló la cicloadición azida-alquino promovida por deformación (SPAAC) entre azida orgánica y ciclooctina deformada . La distorsión del ángulo del ciclooctino ayuda a acelerar la reacción al reducir la tensión de activación y mejorar las interacciones, lo que permite su uso en condiciones fisiológicas sin la necesidad del catalizador. [68]

Por ejemplo, Ting et al. introdujo una funcionalidad azido en proteínas específicas de la superficie celular utilizando una enzima ligasa . Luego, la proteína marcada con azida se marca con un conjugado de ciclooctina-fluoróforo para producir una proteína marcada con fluorescencia. [69]

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