La reacción inversa de demanda de electrones de Diels-Alder , o DA INV o IEDDA [1] es una reacción química orgánica, en la que se forman dos nuevos enlaces químicos y un anillo de seis miembros. Está relacionada con la reacción de Diels-Alder , pero a diferencia de la reacción de Diels-Alder (o DA), la DA INV es una cicloadición entre un dienófilo rico en electrones y un dieno pobre en electrones . [2] Durante una reacción DA INV , se rompen tres enlaces pi y se forman dos enlaces sigma y un enlace pi nuevo. A la derecha se muestra una reacción prototípica de DA INV .
Las reacciones DA INV a menudo involucran heteroátomos y pueden usarse para formar compuestos heterocíclicos . Esto hace que la reacción DA INV sea particularmente útil en la síntesis de productos naturales, donde los compuestos objetivo a menudo contienen heterociclos. Recientemente, la reacción DA INV se ha utilizado para sintetizar un sistema de transporte de fármacos dirigido al cáncer de próstata . [3]
La reacción de Diels-Alder fue informada por primera vez en 1928 por Otto Diels y Kurt Alder ; recibieron el Premio Nobel de Química por su trabajo en 1950. Desde entonces, el uso de la reacción de Diels-Alder se ha generalizado. Por el contrario, DA INV no tiene una fecha clara de inicio y carece de la prominencia comparativa de la reacción estándar de Diels-Alder. DA INV no tiene una fecha clara de descubrimiento, debido a la dificultad que tenían los químicos para diferenciar las reacciones de Diels-Alder con demanda de electrones normales de las inversas antes de la llegada de los métodos computacionales modernos. [4] Gran parte del trabajo en esta área se atribuye a Dale Boger , aunque otros autores han publicado numerosos artículos sobre el tema. [2] [5]
El mecanismo de la reacción DA INV es controvertido. Si bien se acepta como una cicloadición formal [4+2] , no se comprende bien si la reacción es verdaderamente concertada o no . La opinión aceptada es que la mayoría de las reacciones DA INV ocurren mediante un mecanismo asincrónico. La reacción se desarrolla a través de un único estado de transición, pero no todos los enlaces se forman o rompen al mismo tiempo, como sería el caso en un mecanismo concertado . [2]
El mecanismo formal DA INV para la reacción de acroleína y metil vinil éter se muestra en la figura de la derecha. Aunque no es del todo exacto, proporciona un modelo útil para la reacción. Durante el curso de la reacción, se rompen tres enlaces pi (etiquetados en rojo) y se forman tres nuevos enlaces (etiquetados en azul): dos enlaces sigma y un nuevo enlace pi . [6]
Al igual que el DA estándar, las reacciones DA INV se realizan a través de un estado de transición de un solo barco , a pesar de no estar concertadas. El estado de transición de un solo barco es una simplificación, pero los cálculos de DFT sugieren
que la diferencia de tiempo en la escisión y formación del enlace es mínima y que, a pesar de la posible asincronicidad, la reacción es concertada, con los enlaces relevantes parcialmente rotos o parcialmente formados en algún momento durante la reacción. [7] La casi sincronicidad del DA INV significa que puede tratarse de manera similar a la reacción estándar de Diels-Alder. [2]
La reacción se puede modelar utilizando un estado de transición cerrado, similar a un barco, en el que todos los enlaces están en proceso de formarse o romperse en algún punto determinado y, por lo tanto, debe obedecer las reglas generales de selección de Woodward-Hoffman . Esto significa que para un sistema de tres componentes y seis electrones, todos los componentes deben interactuar de manera suprafacial (o uno suprafacial y dos antarfaciales ). Dado que todos los componentes son suprafaciales, el estado de transición permitido es similar al de un barco; un estado de transición similar a una silla daría como resultado tres componentes antarafaciales de dos electrones. El caso similar a una silla no está permitido térmicamente por las reglas de Woodward-Hoffman. [6]
En la reacción estándar de Diels-Alder, hay dos componentes: el dieno , que es rico en electrones, y el dienófilo , que es pobre en electrones. La riqueza relativa de electrones y la deficiencia de electrones de los reactivos se pueden describir mejor visualmente, en un diagrama de orbitales moleculares . En el Diels-Alder estándar, el dieno rico en electrones tiene orbitales moleculares que tienen mayor energía que los orbitales del dienófilo pobre en electrones . Esta diferencia en las energías orbitales relativas significa que, de los orbitales moleculares de frontera, el HOMO del dieno (HOMO dieno ) y el LUMO del dienófilo (LUMO dienófilo ) son más similares en energía que el HOMO dienófilo y el LUMO dieno . [2] [8] La interacción orbital más fuerte se produce entre los orbitales moleculares de frontera más similares: HOMO dieno y LUMO dienófilo .
Las reacciones de dimerización no se aceleran de forma normal ni inversa y suelen tener un rendimiento bajo. En este caso, dos monómeros reaccionan en forma DA. Debido a que las energías orbitales son idénticas, no hay preferencia por la interacción del HOMO o LUMO del dieno o del dienófilo. El bajo rendimiento de las reacciones de dimerización se explica por la teoría de la perturbación de segundo orden . El LUMO y el HOMO de cada especie están más separados en energía en una dimerización que en Diels-Alder normal o inversamente acelerado. Esto significa que los orbitales interactúan menos y hay un menor impulso termodinámico para la dimerización. [2]
En las reacciones de dimerización, el dieno y el dienófilo eran igualmente ricos en electrones (o igualmente pobres en electrones). Si el dieno se vuelve menos rico en electrones, o el dienófilo más, la posible reacción de cicloadición [4+2] será entonces una reacción DA INV . En la reacción DA INV , el LUMO dieno y el HOMO dienófilo tienen una energía más cercana que el HOMO dieno y el LUMO dienófilo . Por lo tanto, el LUMO dieno y el HOMO dienófilo son los orbitales fronterizos que interactúan con más fuerza y dan como resultado la formación de enlaces energéticamente más favorable. [2] [7] [9]
La regioquímica en las reacciones DA INV se puede predecir de forma fiable en muchos casos. Esto se puede hacer de dos maneras, ya sea mediante control electrostático (carga) o control orbital. [2] [7] [9] Para predecir la regioquímica mediante el control de carga, se deben considerar las formas de resonancia de los reactivos. Estas formas de resonancia se pueden utilizar para asignar cargas parciales a cada uno de los átomos. Los átomos parcialmente negativos del dieno se unirán a los átomos parcialmente positivos del dienófilo y viceversa.
Predecir la regioquímica de la reacción mediante el control orbital requiere calcular los coeficientes orbitales relativos de cada átomo de los reactivos. [7] El HOMO del dienófilo reacciona con el LUMO del dieno. El tamaño orbital relativo de cada átomo está representado por coeficientes orbitales en la teoría de orbitales moleculares de frontera (FMO). Los orbitales se alinearán para maximizar las interacciones vinculantes y minimizar las interacciones antienlazantes.
El principio de Alder-Stein establece que la estereoquímica de los reactivos se mantiene en la estereoquímica de los productos durante una reacción de Diels-Alder. Esto significa que los grupos que eran cis entre sí en los materiales de partida serán sincronizados entre sí en el producto, y los grupos que eran trans entre sí en el material de partida serán anti en el producto.
Es importante señalar que el principio de Alder-Stein no influye en la orientación relativa de los grupos en los dos materiales de partida. No se puede predecir, mediante este principio, si un sustituyente en el dieno será sin o anti con respecto a un sustituyente en el dienófilo. El principio de Alder-Stein sólo es coherente entre los mismos materiales de partida. La relación sólo es válida para los grupos del dieno únicamente, o para los grupos del dienófilo únicamente. La orientación relativa de los grupos entre los dos reactivos puede predecirse mediante la regla de selección endo .
De manera similar a la reacción estándar de Diels-Alder, el DA INV también obedece a una regla general de selección endo. En el Diels-Alder estándar, se sabe que los grupos aceptores de electrones en el dienófilo se acercarán al endo, con respecto al dieno. La causa exacta de esta selectividad aún se debate, pero la opinión más aceptada es que el abordaje endovascular maximiza la superposición orbital secundaria. [10] El DA INV favorece una orientación endo de los sustituyentes donadores de electrones en el dienófilo. Dado que todas las reacciones de Diels-Alder pasan por un estado de transición de barco , hay un "interior" y un "exterior" del estado de transición (dentro y fuera del "barco"). Los sustituyentes del dienófilo se consideran "endo" si están "dentro" del barco y "exo" si están fuera.
La vía exo se vería favorecida por los estéricos, por lo que se necesita una explicación diferente para justificar el predominio general de los productos endo. La teoría de los orbitales moleculares de frontera se puede utilizar para explicar este resultado. Cuando los sustituyentes del dienófilo son exo, no hay interacción entre esos sustituyentes y el dieno. Sin embargo, cuando los sustituyentes dienófilos son endo, existe una considerable superposición orbital con el dieno. En el caso de DA INV, la superposición de los orbitales de los sustituyentes aceptores de electrones con los orbitales del dieno crea una interacción de enlace favorable, estabilizando el estado de transición en relación con el estado de transición exo. [7] La reacción con menor energía de activación procederá a mayor velocidad. [7]
Los dienos utilizados en Demanda inversa de electrones Diels-Alder son especies relativamente deficientes en electrones; en comparación con el Diels-Alder estándar, donde el dieno es rico en electrones. Estas especies pobres en electrones tienen energías orbitales moleculares más bajas que sus contrapartes DA estándar. Esta energía reducida resulta de la inclusión de: A) grupo aceptor de electrones, o B) heteroátomos electronegativos. Los compuestos aromáticos también pueden reaccionar en reacciones DA INV , como las triazinas y las tetrazinas . Otras clases comunes de dienos son los oxo- y aza -butadienos. [9] [11]
La cualidad clave de un buen dieno DA INV es un HOMO y LUMO significativamente reducidos, en comparación con los dienos DA estándar. A continuación se muestra una tabla que muestra algunos dienos DA INV de uso común , sus energías HOMO y LUMO, y algunos dienos DA estándar, junto con sus respectivas energías MO. [2] [12] [13] [14]
Los dienófilos utilizados en las reacciones de Diels-Alder con demanda inversa de electrones son, a diferencia del DA estándar, muy ricos en electrones y contienen uno o más grupos donadores de electrones . Esto da como resultado energías orbitales más altas y, por lo tanto, una mayor superposición orbital con el LUMO del dieno. Las clases comunes de dieneófilos para la reacción DA INV incluyen éteres vinílicos y acetales vinílicos, iminas, enaminas, alquinos y olefinas altamente tensas. [11] [14]
La consideración más importante a la hora de elegir un dienófilo son sus energías orbitales relativas. Tanto HOMO como LUMO afectan la velocidad y la selectividad de la reacción. A continuación se puede ver una tabla de dienófilos DA INV comunes, dienófilos DA estándar y sus respectivas energías MO. [2] [7] [12]
Una segunda tabla muestra cómo la riqueza de electrones en los dienófilos afecta la velocidad de reacción con un dieno muy pobre en electrones, a saber, el hexaclorociclopentadieno . Cuanto más rico en electrones sea el dienófilo, mayor será la velocidad de la reacción. Esto queda muy claro al comparar las velocidades relativas de reacción del estireno y el p-nitroestireno, menos rico en electrones; El estireno, más rico en electrones, reacciona aproximadamente un 40% más rápido que el p-nitroestireno. [5]
Las reacciones DA INV proporcionan un camino hacia una rica biblioteca de objetivos sintéticos, [7] [11] y se han utilizado para formar muchos sistemas altamente funcionalizados, incluidos azúcares selectivamente protegidos, una contribución importante al campo de la química del azúcar. [15] Además, las reacciones DA INV pueden producir una variedad de productos diferentes a partir de un único material de partida, como la tetrazina. [2] [13]
Las reacciones DA INV se han utilizado para la síntesis de varios productos naturales, incluido (-)-CC-1065, un compuesto original de la serie Duocarmicina , que encontró uso como tratamiento contra el cáncer. Varios fármacos candidatos de esta serie han avanzado hacia ensayos clínicos. La reacción DA INV se utilizó para sintetizar las secciones PDE-I y PDE-II de (-)-CC-1065. La primera reacción de la secuencia es una reacción DA INV entre la tetrazina y el vinil acetal, seguida de una reacción retro-Diels-Alder para producir un producto de 1,2- diazina . Después de varios pasos más, se produce una reacción DA INV intramolecular , seguida nuevamente por una retro Diels-Alder in situ, para producir un producto de indolina . Esta indolina se convierte en PDE-I o PDE-II en unos pocos pasos sintéticos.
La reacción DA INV entre 2,3,4,5-tetraclorotiofeno-1,1-dióxido (dieno) y el derivado de 4,7-dihidroisoindol (dienófilo) proporcionó un nuevo precursor de tetranaftoporfirinas (TNP) que contienen anillos aromáticos perclorados. Este precursor se puede transformar en las porfirinas correspondientes mediante condensación catalizada por ácido de Lewis con aldehídos aromáticos y oxidación adicional mediante DDQ . La policloración del sistema TNP tiene un profundo efecto favorable sobre su solubilidad. La fuerte agregación y la escasa solubilidad de las tetranaftoporfirinas originales degradan gravemente la utilidad de esta familia de porfirinas potencialmente muy valiosa. Por tanto, el efecto observado de la policloración es muy bienvenido. Además del efecto sobre la solubilidad, la policloración también resultó mejorar sustancialmente la estabilidad de estos compuestos frente a la fotooxidación , lo que se sabe que es otro grave inconveniente de las tetranaftoporfirinas. [dieciséis]
