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Aziridinas

La mitomicina C , una aziridina, se utiliza como agente quimioterapéutico debido a su actividad antitumoral. [1]

En química orgánica , las aziridinas son compuestos orgánicos que contienen el grupo funcional aziridina ( estructura química (R−) 4 C 2 N−R ), un heterociclo de tres miembros con una amina ( >NR ) y dos puentes de metileno ( >CR 2 ). [2] [3] [4] El compuesto original es aziridina (o etilenimina), con fórmula molecular C 2 H 4 NH . Varios fármacos contienen anillos de aziridina, incluida la mitomicina C , la porfiromicina y la azinomicina B (carzinofilina). [5]

Estructura

Los ángulos de enlace en la aziridina son de aproximadamente 60°, considerablemente menores que el ángulo de enlace normal de los hidrocarburos de 109,5°, lo que da como resultado una tensión angular como en las moléculas comparables de ciclopropano y óxido de etileno . Un modelo de enlace de plátano explica el enlace en tales compuestos. La aziridina es menos básica que las aminas alifáticas acíclicas , con un pKa de 7,9 para el ácido conjugado , debido al mayor carácter s del par de electrones libres de nitrógeno . La tensión angular en la aziridina también aumenta la barrera a la inversión de nitrógeno . Esta altura de barrera permite el aislamiento de inversores separados , por ejemplo los inversores cis y trans de N -cloro-2-metilaziridina.

Síntesis

Se han desarrollado varias rutas para la síntesis de aziridinas ( aziridinación ).

Ciclación de haloaminas y aminoalcoholes.

Un grupo funcional amina desplaza al haluro adyacente en una reacción de sustitución nucleofílica intramolecular para generar una aziridina. La aziridina original se produce industrialmente a partir de aminoetanol mediante dos rutas relacionadas. El proceso Nippon Shokubai requiere un catalizador de óxido y altas temperaturas para efectuar la deshidratación. En la síntesis de Wenker , el aminoetanol se convierte en el éster de sulfato , que sufre una eliminación de sulfato inducida por una base. [6]

Adición de nitreno

La adición de nitreno a los alquenos es un método bien establecido para la síntesis de aziridinas. La fotólisis o termólisis de azidas orgánicas son buenas formas de generar nitrenos. Los nitrenos también se pueden preparar in situ a partir de diacetato de yodosobenceno y sulfonamidas , o el etoxicarbonilnitreno a partir del precursor N -sulfoniloxi. [7]

Adición de nitreno
Adición de nitreno

De triazolinas, epóxidos y oximas.

La termólisis o fotólisis de las triazolinas expulsa el nitrógeno , produciendo una aziridina. Un método implica la reacción de apertura de anillo de un epóxido con azida de sodio , seguida de la reducción de la azida con trifenilfosfina acompañada de la expulsión de gas nitrógeno: [8]

Síntesis de aziridina Hili 2006
Síntesis de aziridina Hili 2006

Otro método implica la reacción de apertura del anillo de un epóxido con aminas , seguida del cierre del anillo con la reacción de Mitsunobu . [9]

La síntesis de etilenimina de Hoch-Campbell implica la reacción de ciertas oximas con reactivos de Grignard , lo que produce aziridinas. [10]

Síntesis de etilenimina de Hoch-Campbell
Síntesis de etilenimina de Hoch-Campbell

De alquenos usando DPH

Las aziridinas se obtienen tratando un alqueno (olefina) mono, di, tri o tetra sustituido con O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (DPH)  [de] en presencia de catalizadores de rodio.

Por ejemplo, Ph-Aziridine-Me puede sintetizarse mediante este método y luego convertirse mediante una reacción de apertura de anillo en (D) y (L) anfetamina (los dos ingredientes activos de Adderall ). [11]

De α-cloroiminas

La síntesis de aziridina de De Kimpe permite la generación de aziridinas haciendo reaccionar una α-cloroimina con un nucleófilo, como hidruro , cianuro o un reactivo de Grignard . [12] [13]

De alcoholes 2-azido

Los alcoholes 2-azido se pueden convertir en aziridinas con el uso de trialquilfosfinas como trimetilfosfina o tributilfosfina . [14] [15]

Reacciones

Apertura del anillo nucleofílico

Las aziridinas son sustratos reactivos en reacciones de apertura de anillo con muchos nucleófilos debido a la tensión de su anillo . La alcohólisis y la aminólisis son básicamente reacciones inversas a las ciclizaciones. También son eficaces los nucleófilos de carbono, como los reactivos de organolitio y los organocupratos . [16] [17]

Una aplicación de una reacción de apertura de anillo en síntesis asimétrica es la de trimetilsililazida TMSN
3con un ligando asimétrico [18] en el esquema 2 [19] en una síntesis orgánica de oseltamivir :

Esquema 2. Síntesis de Tamiflu mediante una apertura de anillo catalítica asimétrica de mesoaziridinas con TMSN3
Esquema 2. Síntesis de Tamiflu mediante una apertura de anillo catalítica asimétrica de mesoaziridinas con TMSN3

Formación de 1,3-dipolos

Ciertas azirinas N-sustituidas con grupos aceptores de electrones en ambos carbonos forman iluros de azometina en una reacción de apertura de anillo fotoquímica o térmica electrocíclica . [20] [21] Estos iluros pueden quedar atrapados con un dipolarófilo adecuado en una cicloadición 1,3-dipolar . [22]

Apertura del anillo de aziridina

Cuando el sustituyente N es un grupo aceptor de electrones, como un grupo tosilo , el enlace carbono-nitrógeno se rompe y forma otro zwitterion TsN.−
–CH
2–CH+
2–R [23]

Cicloadiciones de 2-fenil-N-tosil-aziridina

Este tipo de reacción requiere un catalizador ácido de Lewis como el trifluoruro de boro . De esta forma la 2-fenil -N -tosilaziridina reacciona con alquinos, nitrilos , cetonas y alquenos . Ciertos 1,4-dipolos se forman a partir de azetidinas .

Otro

Ácidos de Lewis, como B( C
6F
5)
3, puede inducir la descomposición del anillo en un carbocatión y azanuro lineal , que luego atacan a los restos insaturados en conjunto . [24] En cambio , la oxidación al N-óxido induce la extrusión del compuesto nitroso , dejando una olefina . [25]

Seguridad

Como electrófilos , las aziridinas están sujetas al ataque y la apertura de anillos por parte de nucleófilos endógenos, como las bases nitrogenadas en los pares de bases del ADN, lo que resulta en una posible mutagenicidad. [26] [27] [28]

La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasifica los compuestos de aziridina como posiblemente cancerígenos para los seres humanos ( IARC Grupo 2B ). [29] Al realizar la evaluación general, el grupo de trabajo de la IARC tomó en consideración que la aziridina es un agente alquilante de acción directa , que es mutagénico en una amplia gama de sistemas de prueba y forma aductos de ADN que son promutagénicos. Las características responsables de su mutagenicidad son relevantes para sus propiedades medicinales beneficiosas. [5]

Ver también

Referencias

  1. ^ Tomasz, María (septiembre de 1995). "Mitomicina C: pequeña, rápida y mortal (pero muy selectiva)". Química y Biología . 2 (9): 575–579. doi : 10.1016/1074-5521(95)90120-5 . PMID  9383461.
  2. ^ Gilchrist, TL (1987). Química heterocíclica . ISBN 978-0-582-01421-3.
  3. ^ Epóxidos y aziridinas: una mini revisión Albert Padwa y S. Shaun Murphree Arkivoc (JC-1522R) págs. 6–33 Artículo en línea
  4. ^ Sweeney, JB (2002). "Aziridinas: ¿las primas feas de los epóxidos?". Química. Soc. Rdo . 31 (5): 247–258. doi :10.1039/B006015L. PMID  12357722.
  5. ^ ab Ismail, Fyaz MD; Levitsky, Dmitri O.; Dembitsky, Valery M. (2009). "Alcaloides de aziridina como posibles agentes terapéuticos". Revista europea de química medicinal . 44 (9): 3373–3387. doi :10.1016/j.ejmech.2009.05.013. PMID  19540628.
  6. ^ Steuerle, Ulrich; Feuerhake, Robert (2006). "Aziridinas". Enciclopedia de química industrial de Ullmann . Weinheim: Wiley-VCH. doi :10.1002/14356007.a03_239.pub2. ISBN 978-3527306732.
  7. ^ M. Antonieta Loreto; Lucio Pellacani; Paolo A. Tardella; Elena Toniato (1984). "Reacciones de adición de etoxicarbonilnitreno y ion etoxicarbonilnitrenio a éteres alílicos". Letras de tetraedro . 25 (38): 4271–4. doi :10.1016/S0040-4039(01)81414-3.
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  9. ^ B. Pulipaka; Stephen C. Bergmeier (2008). "Síntesis de hexahidro-1 H -benzo [c] cromen-1-aminas a través de la reapertura de anillo intramolecular de aziridinas por π-nucleófilos". Síntesis . 2008 (9): 1420–30. doi :10.1055/s-2008-1072561.
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  19. ^ El catalizador se basa en itrio con tres sustituyentes isopropiloxi y el ligando un óxido de fosfina (Ph = fenilo ), con un exceso enantiomérico del 91% (ee)
  20. ^ Harold W. Heine; Richard Peavy (1965). "Aziridinas XI. Reacción de 1,2,3-trifenilaziridina con dietilacetilenodicarboxilato y anhídrido maleico" . Letras de tetraedro . 6 (35): 3123–6. doi :10.1016/S0040-4039(01)89232-7.
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