En química orgánica , los enolatos son aniones orgánicos derivados de la desprotonación de compuestos carbonílicos ( RR'C=O ). Rara vez aislados, se utilizan ampliamente como reactivos en la síntesis de compuestos orgánicos . [1] [2] [3] [4]
Los aniones enolato están relacionados electrónicamente con los aniones alilo. La carga aniónica se deslocaliza sobre el oxígeno y los dos sitios de carbono. Por tanto, tienen el carácter tanto de alcóxido como de carbanión . [5]
Aunque a menudo se los considera sales simples, en realidad adoptan estructuras complicadas que a menudo presentan agregados. [6]
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La desprotonación de cetonas enolizables, alcoholes aromáticos, aldehídos y ésteres da enolatos. [8] [9] Con bases fuertes, la desprotonación es cuantitativa. Normalmente los enolatos se generan mediante el uso de diisopropilamida de litio (LDA). [10]
A menudo, como en las condensaciones de Claisen convencionales , reacciones de Mannich y condensaciones aldólicas , los enolatos se generan en bajas concentraciones con bases alcóxido. En tales condiciones, existen en bajas concentraciones, pero aún así sufren reacciones con electrófilos. Muchos factores afectan el comportamiento de los enolatos, especialmente el disolvente, los aditivos (por ejemplo, diaminas) y el contracatión (Li + frente a Na + , etc.). Para las cetonas asimétricas, existen métodos para controlar la regioquímica de la desprotonación. [11]
La desprotonación de los ácidos carbónicos puede realizarse con control de reacción cinético o termodinámico . Por ejemplo, en el caso de la fenilacetona , la desprotonación puede producir dos enolatos diferentes. Se ha demostrado que LDA desprotona el grupo metilo, que es el curso cinético de la desprotonación. Para asegurar la producción del producto cinético, se utiliza un ligero exceso (1,1 equiv) de diisopropilamida de litio y se añade la cetona a la base a -78 °C. Debido a que la cetona se convierte rápida y cuantitativamente en enolato y la base está presente en exceso en todo momento, la cetona no puede actuar como lanzadera de protones para catalizar la formación gradual del producto termodinámico. Una base más débil, como un alcóxido , que desprotona reversiblemente el sustrato, produce el enolato bencílico más termodinámicamente estable.
Los enolatos pueden quedar atrapados por acilación y sililación , que ocurren en el oxígeno. Los éteres de sililo enol son reactivos comunes en la síntesis orgánica, como lo ilustra la reacción aldólica de Mukaiyama : [13]
Además del uso de bases fuertes, se pueden generar enolatos utilizando un ácido de Lewis y una base débil ("condiciones blandas"):
Para que se produzca la desprotonación , el requisito estereoelectrónico es que el enlace alfa-CH sigma debe poder superponerse con el orbital pi* del carbonilo :
Se han realizado amplios estudios sobre la formación de enolatos. Es posible generar, en la mayoría de los casos, la geometría de enolato deseada: [14]
Para las cetonas, la mayoría de las condiciones de enolización dan enolatos Z. Para los ésteres , la mayoría de las condiciones de enolización dan enolatos E. Se sabe que la adición de HMPA revierte la estereoselectividad de la desprotonación.
La formación estereoselectiva de enolatos se ha racionalizado con el modelo de Irlanda , [15] [16] [17] [18] aunque su validez es algo cuestionable. En la mayoría de los casos, no se sabe qué intermedios, si los hay, son de naturaleza monomérica u oligomérica ; no obstante, el modelo de Irlanda sigue siendo una herramienta útil para comprender los enolatos.
En el modelo de Irlanda, se supone que la desprotonación se produce mediante un estado de transición monomérico de seis miembros o cíclico [19] . El mayor de los dos sustituyentes en el electrófilo (en el caso anterior, el metilo es más grande que el protón) adopta una disposición ecuatorial en el estado de transición favorecido, lo que lleva a una preferencia por los enolatos E. El modelo claramente falla en muchos casos; por ejemplo, si la mezcla de solventes se cambia de THF a 23% HMPA-THF (como se ve arriba), la geometría del enolato se invierte, lo cual es inconsistente con este modelo y su estado de transición cíclico.
Si una cetona asimétrica se somete a una base, tiene el potencial de formar dos enolatos regioisoméricos (ignorando la geometría del enolato). Por ejemplo:
El enolato trisustituido se considera enolato cinético , mientras que el enolato tetrasustituido se considera enolato termodinámico. El hidrógeno alfa desprotonado para formar el enolato cinético tiene menos obstáculos y, por lo tanto, se desprotona más rápidamente. En general, las olefinas tetrasustituidas son más estables que las olefinas trisustituidas debido a la estabilización hiperconjugativa. La proporción de regioisómeros de enolato está fuertemente influenciada por la elección de la base. Para el ejemplo anterior, el control cinético se puede establecer con LDA a -78 °C, dando una selectividad de 99:1 de enolato cinético:termodinámico, mientras que el control termodinámico se puede establecer con trifenilmetillitio a temperatura ambiente , dando una selectividad de 10:90.
En general, los enolatos cinéticos se ven favorecidos por temperaturas frías, condiciones que proporcionan enlaces metal-oxígeno relativamente iónicos y una desprotonación rápida utilizando un ligero exceso de una base fuerte estéricamente impedida. La base grande sólo desprotona el hidrógeno más accesible, y las bajas temperaturas y el exceso de base ayudan a evitar el equilibrio con el enolato alternativo más estable después de la formación inicial del enolato. Los enolatos termodinámicos se ven favorecidos por tiempos de equilibrio más prolongados a temperaturas más altas, condiciones que dan enlaces metal-oxígeno relativamente covalentes y el uso de una ligera cantidad subestequiométrica de base fuerte. Al utilizar una base insuficiente para desprotonar todas las moléculas de carbonilo, los enolatos y carbonilos pueden intercambiar protones entre sí y equilibrarse con su isómero más estable. El uso de varios metales y disolventes puede proporcionar control sobre la cantidad de carácter iónico en el enlace metal-oxígeno.
Como poderosos nucleófilos, los enolatos reaccionan fácilmente con una variedad de electrófilos. Estas reacciones generan nuevos enlaces CC y, a menudo, nuevos estereocentros. La estereoselectividad y la regioselectividad están influenciadas por aditivos, disolventes, contraiones , etc. Una clase importante de electrófilos son los haluros de alquilo y, en este caso, surge un problema clásico: O-alquilación frente a C-alquilación . Controlar esta selectividad ha llamado mucho la atención. La carga negativa de los enolatos se concentra en el oxígeno, pero ese centro también está muy solvatado, lo que conduce a la alquilación C. [20]
Otros electrófilos importantes son los aldehídos/cetonas y los aceptores de Michael . [21]
La formación regioespecífica es la formación controlada de enolato mediante la desprotonación específica en uno de los carbonos α de la molécula inicial de cetona. Esto proporciona una de las estrategias sintéticas mejor comprendidas para introducir complejidad química en productos naturales y síntesis totales . Un ejemplo destacado de su uso es la síntesis total de progesterona ilustrada en la figura "Formación de enolato regioespecífico en la síntesis total de progesterona".
Cuando las cetonas se tratan con una base , se pueden formar enolatos mediante desprotonación en cualquiera de los carbonos α. La selectividad está determinada tanto por los efectos estéricos como electrónicos sobre los carbonos α, así como por la base precisa utilizada (consulte la figura ""Funcionalidad enmascarada" para la formación de enolatos regioespecíficos" para ver un ejemplo de esto). La formación de enolato se verá termodinámicamente favorecida en el protón más ácido, lo que depende de la estabilización electrónica del anión resultante . Sin embargo, la selectividad se puede revertir obstaculizando estéricamente el producto termodinámico y, por lo tanto, favoreciendo cinéticamente la desprotonación en el otro centro de carbono α. Los métodos tradicionales para la formación de enolatos regioselectivos utilizan grupos activadores electrónicos (p. ej., aldehídos ) o grupos bloqueadores estéricos (p. ej., cetona protegida con 1,2-etanoditiol ).
Una enona también puede servir como precursor para la formación regioespecífica de un enolato; en este caso la enona es una "funcionalidad enmascarada" para el enolato. Este proceso fue descrito por primera vez por Gilbert Stork [22] , mejor conocido por sus contribuciones al estudio de los métodos selectivos de formación de enolatos en síntesis orgánica . La reacción de una enona con litio metálico genera el enolato en el carbono α de la enona. El producto enolato puede quedar atrapado o alquilado. Utilizando la "funcionalidad enmascarada", es posible producir enolatos a los que no se puede acceder mediante métodos tradicionales.
El enfoque de "funcionalidad enmascarada" para la formación de enolatos regioespecíficos se ha utilizado ampliamente en la síntesis total de productos naturales. Por ejemplo, en la síntesis total de la hormona esteroide progesterona , [23] Stork y sus colaboradores utilizaron la "funcionalidad enmascarada" para construir estereoespecíficamente uno de los carbonos cuaternarios de la molécula.
Los enolatos de aza (también conocidos como aniones imina, enamidas, bases de Schiff metaladas y metaloenaminas) son análogos de nitrógeno a los enolatos. [24] Cuando las iminas se tratan con bases fuertes como LDA , se generan enolatos de aza altamente nucleofílicos.
El principal beneficio de usar enolatos de aza es que no sufren autocondensación (es decir, reacción aldólica para aldehídos ) en una solución básica o neutra, sino que favorecen la alquilación en el carbono alfa. [25] Esto se debe principalmente a que las iminas contienen dobles enlaces carbono-nitrógeno a diferencia de los aldehídos, que contienen dobles enlaces oxígeno-carbono. Dado que el oxígeno es más electronegativo que el nitrógeno, extrae más densidad electrónica del carbono carbonilo, induciendo una mayor carga parcialmente positiva en el carbono. Por lo tanto, con más carbono electrófilo, los aldehídos permiten una mejor adición nucleófila al carbono en el doble enlace carbono-oxígeno.
Por otro lado, la imina tiene menos nitrógeno electronegativo , lo que induce una carga parcialmente positiva más débil en el carbono carbonilo. Como resultado, si bien las iminas aún pueden reaccionar con organolitios, no reaccionan con otros nucleófilos (incluidos los enolatos de aza) para sufrir adiciones nucleófilas . [26]
En cambio, los enolatos de aza reaccionan de manera similar a los enolatos, formando productos alquilados SN2 . [25] A través de la conjugación de pares solitarios de nitrógeno, el carbono β se convierte en un sitio nucleofílico, lo que permite que los enolatos de aza experimenten reacciones de alquilación. [27] Por lo tanto, los enolatos de aza pueden reaccionar con numerosos electrófilos como epóxidos y haluros de alquilo para formar un nuevo enlace carbono-carbono en el carbono β. [24]
A continuación se muestran dos posibles mecanismos de reacción:
Dado que el epóxido es una molécula de anillo de tres miembros, tiene un alto grado de tensión en el anillo . Aunque los carbonos en el sistema de anillos son tetraédricos , prefiriendo 109,5 grados entre cada átomo, el epóxido tensa los ángulos de los anillos a 60 grados. Para contrarrestar este efecto, los azaenolatos nucleofílicos reaccionan fácilmente con epóxidos para reducir las tensiones de sus anillos.
Además de reaccionar con epóxidos, los enolatos de aza también pueden reaccionar con haluros de alquilo (o haluros de alilo como se muestra arriba) para formar un nuevo enlace sigma carbono-carbono . Esta reacción es uno de los pasos clave en la síntesis de la feromona de agresión masculina, Oulema melanopus. [29] El enolato de aza se genera mediante la reacción de LDA con pivaldehído, que luego reacciona con un haluro de alquilo para formar un intermedio de Oulema melanopus.
Los enolatos de aza también pueden formarse con reactivos de Grignard y reaccionar con otros electrófilos blandos, incluidos los receptores de Michael . [24]