La diisopropilamida de litio (abreviada comúnmente como LDA ) es un compuesto químico con la fórmula molecular LiN(CH(CH 3 ) 2 ) 2 . Se utiliza como base fuerte y se ha utilizado ampliamente debido a su buena solubilidad en disolventes orgánicos no polares y su naturaleza no nucleófila . Es un sólido incoloro, pero generalmente se genera y se observa solo en solución. Fue preparado por primera vez por Hamell y Levine en 1950 junto con varias otras diorganilamidas de litio impedidas para efectuar la desprotonación de ésteres en la posición α sin ataque del grupo carbonilo. [2]
El LDA se forma comúnmente al tratar una mezcla enfriada (de 0 a -78 °C) de tetrahidrofurano y diisopropilamina con n -butillitio . [3]
Al disociarse, el anión diisopropilamida puede protonarse para formar diisopropilamina. La diisopropilamina tiene un valor p K a de 36. Por lo tanto, su base conjugada es adecuada para la desprotonación de compuestos con mayor acidez, de manera importante, compuestos débilmente ácidos (ácidos carbonados) del tipo HC(Z)R 2 , donde Z = C(O)R', C(O)OR' o CN. Los grupos funcionales próticos convencionales, como los alcoholes y los ácidos carboxílicos, se desprotonan fácilmente.
Al igual que la mayoría de los reactivos de organolitio , el LDA no es una sal, pero es altamente polar. Forma agregados en solución, y el grado de agregación depende de la naturaleza del solvente. En THF su estructura es principalmente la de un dímero solvatado . [4] [5] En solventes no polares como el tolueno , forma un equilibrio de oligómero dependiente de la temperatura. A temperatura ambiente, los trímeros y tetrámeros son las estructuras más probables. Con la disminución de la temperatura, la agregación se extiende a estructuras pentaméricas y oligoméricas superiores. [6]
El LDA sólido es pirofórico , [7] pero sus soluciones generalmente no lo son. Como tal, está disponible comercialmente como una solución en solventes apróticos polares como THF y éter; sin embargo, para uso a pequeña escala (menos de 50 mmol), es común y más rentable preparar LDA in situ .
La desprotonación de ácidos carbonados puede proceder con un control de reacción cinético o termodinámico . La desprotonación controlada cinéticamente requiere una base que esté impedida estéricamente y sea lo suficientemente fuerte como para eliminar el protón de manera irreversible. Por ejemplo, en el caso de la fenilacetona , la desprotonación puede producir dos enolatos diferentes . Se ha demostrado que la LDA desprotona el grupo metilo, que es el curso cinético de la desprotonación. Para asegurar la producción del producto cinético, se utiliza un ligero exceso (1,1 equiv) de diisopropilamida de litio y se añade la cetona a la base a -78 °C. Debido a que la cetona se convierte rápida y cuantitativamente en el enolato y la base está presente en exceso en todo momento, la cetona no puede actuar como una lanzadera de protones para catalizar la formación gradual del producto termodinámico. Una base más débil, como un alcóxido , que desprotona reversiblemente el sustrato, proporciona el enolato bencílico más estable termodinámicamente. Una alternativa a la base más débil es utilizar una base fuerte que esté presente en una concentración menor que la cetona. Por ejemplo, con una suspensión de hidruro de sodio en THF o dimetilformamida (DMF), la base solo reacciona en la interfase solución-sólido. Una molécula de cetona podría desprotonarse en el sitio cinético . Este enolato puede entonces encontrarse con otras cetonas y el enolato termodinámico se formará a través del intercambio de protones, incluso en un solvente aprótico que no contenga iones hidronio.
Sin embargo, el LDA puede actuar como nucleófilo en determinadas condiciones.