En química orgánica , la reacción de Michael o adición de Michael 1,4 es una reacción entre un donante de Michael (un enolato u otro nucleófilo ) y un aceptor de Michael (normalmente un carbonilo α,β-insaturado ) para producir un aducto de Michael mediante la creación de un carbono. Enlace -carbono en el carbono β del aceptor . [1] [2] Pertenece a la clase más amplia de adiciones conjugadas y se usa ampliamente para la formación suave de enlaces carbono-carbono. [3]
La adición de Michael es un método importante y económico para la formación de enlaces C-C diastereoselectivos y enantioselectivos , y existen muchas variantes asimétricas [4] [5] [6]
En este esquema general de adición de Michael, uno o ambos de R y R' en el nucleófilo (el donante de Michael) representan sustituyentes aceptores de electrones como grupos acilo , ciano , nitro o sulfona , que hacen que el hidrógeno de metileno adyacente sea lo suficientemente ácido como para formar un carbanión cuando reacciona con la base , B :. Para el alqueno (el aceptor de Michael), el sustituyente R" suele ser un carbonilo , lo que convierte al compuesto en un compuesto carbonílico α,β-insaturado (ya sea una enona o un enal ), o R" puede ser cualquier grupo aceptor de electrones.
Como la definió originalmente Arthur Michael , [7] [8] la reacción es la adición de un enolato de una cetona o aldehído a un compuesto carbonílico α,β-insaturado en el carbono β. La definición actual de la reacción de Michael se ha ampliado para incluir nucleófilos distintos de los enolatos . [9] Algunos ejemplos de nucleófilos incluyen nucleófilos de carbono doblemente estabilizados como beta-cetoésteres, malonatos y beta-cianoésteres. El producto resultante contiene un patrón 1,5-dioxigenado muy útil. Los nucleófilos sin carbono, como el agua, los alcoholes , las aminas y las enaminas, también pueden reaccionar con un carbonilo α,β-insaturado en una adición 1,4. [10]
Algunos autores han ampliado la definición de adición de Michael para referirse esencialmente a cualquier reacción de adición 1,4 de compuestos carbonílicos α,β-insaturados. Otros, sin embargo, insisten en que tal uso es un abuso de terminología y limitan la adición de Michael a la formación de enlaces carbono-carbono mediante la adición de nucleófilos de carbono. Los términos reacción oxa-Michael y reacción aza-Michael [2] se han utilizado para referirse a la adición 1,4 de nucleófilos de oxígeno y nitrógeno, respectivamente. La reacción de Michael también se ha asociado con reacciones de adición 1,6. [11]
En el mecanismo de reacción , hay 1 como nucleófilo: [3]
La desprotonación de 1 por una base conduce al carbanión 2 , estabilizado por sus grupos aceptores de electrones. Las estructuras 2a a 2c son tres estructuras de resonancia que se pueden dibujar para esta especie, dos de las cuales tienen iones enolato . Este nucleófilo reacciona con el alqueno electrófilo 3 para formar 4 en una reacción de adición conjugada . Finalmente, el enolato 4 extrae un protón de la base protonada (o disolvente) para producir 5 .
La reacción está dominada por consideraciones orbitales, más que electrostáticas. El HOMO de los enolatos estabilizados tiene un gran coeficiente en el átomo de carbono central, mientras que el LUMO de muchos compuestos carbonílicos alfa y beta insaturados tiene un gran coeficiente en el carbono beta. Por tanto, ambos reactivos pueden considerarse blandos . Estos orbitales de frontera polarizados tienen una energía similar y reaccionan eficientemente para formar un nuevo enlace carbono-carbono. [12]
Al igual que la adición de aldólico , la reacción de Michael puede proceder a través de un enol , silil enol éter en la adición de Mukaiyama-Michael o, más habitualmente, un nucleófilo enolato. En el último caso, el compuesto carbonílico estabilizado se desprotona con una base fuerte (enolización dura) o con un ácido de Lewis y una base débil (enolización blanda). El enolato resultante ataca la olefina activada con 1,4- regioselectividad , formando un enlace carbono-carbono. Esto también transfiere el enolato al electrófilo . Dado que el electrófilo es mucho menos ácido que el nucleófilo, la transferencia rápida de protones generalmente transfiere el enolato de regreso al nucleófilo si el producto es enolizable; sin embargo, se puede aprovechar el nuevo locus de nucleofilicidad si hay un electrófilo adecuado pendiente. Dependiendo de la acidez relativa del nucleófilo y del producto, la reacción puede ser catalítica en base. En la mayoría de los casos, la reacción es irreversible a baja temperatura.
La investigación realizada por Arthur Michael en 1887 en la Universidad de Tufts fue impulsada por una publicación de 1884 de Conrad & Kuthzeit sobre la reacción del 2,3-dibromopropionato de etilo con sodiomalonato de dietilo formando un derivado de ciclopropano [13] (ahora reconocido que implica dos reacciones de sustitución sucesivas). ).
Michael pudo obtener el mismo producto reemplazando el propionato por éster etílico del ácido 2-bromacrílico y se dio cuenta de que esta reacción solo podía funcionar asumiendo una reacción de adición al doble enlace del ácido acrílico . Luego confirmó esta suposición haciendo reaccionar el malonato de dietilo y el éster etílico del ácido cinámico formando el primer aducto de Michael: [14]
Ese mismo año, Rainer Ludwig Claisen reivindicó la prioridad para la invención. [15] Él y T. Komnenos habían observado productos de adición a dobles enlaces como productos secundarios a principios de 1883 mientras investigaban reacciones de condensación del ácido malónico con aldehídos . [16] Sin embargo, según el biógrafo Takashi Tokoroyama, esta afirmación carece de fundamento. [14]
Los investigadores han ampliado el alcance de las adiciones de Michael para incluir elementos de quiralidad a través de versiones asimétricas de la reacción. Los métodos más comunes implican catálisis de transferencia de fase quiral , como sales de amonio cuaternario derivadas de los alcaloides de Cinchona ; u organocatálisis , que se activa mediante enamina o iminio con aminas secundarias quirales, normalmente derivadas de la prolina . [17]
En la reacción entre ciclohexanona y β-nitroestireno que se describe a continuación, la base prolina se deriva y trabaja en conjunto con un ácido prótico como el ácido p -toluenosulfónico : [18]
La adición de síntesis se ve favorecida con un 99% de ee . En el estado de transición que se cree que es responsable de esta selectividad, la enamina (formada entre el nitrógeno de la prolina y la ciclocetona) y el β-nitroestireno son cofaciales con el grupo nitro unido por enlaces de hidrógeno a la amina protonada en el grupo lateral de la prolina.
Una reacción de Michael bien conocida es la síntesis de warfarina a partir de 4-hidroxicumarina y bencilidenacetona, de la que Link informó por primera vez en 1944: [19]
Existen varias versiones asimétricas de esta reacción que utilizan catalizadores quirales. [20] [21] [22] [23] [24] [25]
Ejemplos clásicos de la reacción de Michael son la reacción entre malonato de dietilo (donante de Michael) y fumarato de dietilo (aceptor de Michael), [26] la del malonato de dietilo y el óxido de mesitilo (formando dimedona ), [27] la del malonato de dietilo y el crotonato de metilo, [28] el de 2-nitropropano y acrilato de metilo , [29] el de fenilcianoacetato de etilo y acrilonitrilo [30] y el de nitropropano y metil vinil cetona . [31]
Una secuencia clásica en tándem de adiciones de Michael y aldólico es la anulación de Robinson .
En la adición de Mukaiyama-Michael , el nucleófilo es un silil enol éter y el catalizador suele ser tetracloruro de titanio : [32] [33]
La reacción de 1,6-Michael se produce mediante un ataque nucleofílico al carbono 𝛿 de un aceptor de Michael α,β- , 𝛿- diinsaturado. [34] [35] El mecanismo de adición 1,6 es similar a la adición 1,4, con una excepción que es el ataque nucleofílico que ocurre en el carbono 𝛿 del aceptor de Michael. [35] Sin embargo, la investigación muestra que la organocatálisis a menudo favorece la adición 1,4. [34] En muchas síntesis en las que se favorecía la adición 1,6, el sustrato contenía ciertas características estructurales. [35] Las investigaciones han demostrado que los catalizadores también pueden influir en la regioselectividad y enantioselectividad de una reacción de adición 1,6. [35]
Por ejemplo, la imagen siguiente muestra la adición de bromuro de etilmagnesio al sorbato de etilo 1 utilizando un catalizador de cobre con un ligando josifos ( R,S )-(–)-3 invertido. [35] Esta reacción produjo el producto de adición 1,6 2 con un rendimiento del 0 %, el producto de adición 1,6 3 con un rendimiento de aproximadamente el 99 % y el producto de adición 1,4 4 con un rendimiento de menos del 2 %. Este catalizador particular y el conjunto de condiciones de reacción condujeron a la adición principalmente regioselectiva y enantioselectiva de 1,6-Michael de sorbato de etilo 1 al producto 3 .
Muchos fármacos inhibidores covalentes utilizan la reacción de Michael como paso mecánico . Los medicamentos contra el cáncer como ibrutinib, osimertinib y rociletinib tienen un grupo funcional de acrilamida como aceptor de Michael. El donante de Michael del fármaco reacciona con un aceptor de Michael en el sitio activo de una enzima . Este es un tratamiento viable contra el cáncer porque la enzima objetivo se inhibe después de la reacción de Michael. [36]
Todas las reacciones de polimerización tienen tres pasos básicos: inicio, propagación y terminación. El paso de iniciación es la adición de Michael del nucleófilo a un monómero . La especie resultante sufre una adición de Michael con otro monómero, actuando este último como aceptor. Esto extiende la cadena formando otra especie nucleófila que actúa como donante para la siguiente adición. Este proceso se repite hasta que la reacción se detiene mediante la terminación de la cadena. [37] El donante de Michael original puede ser un donante neutro como aminas , tioles y alcóxidos , o ligandos de alquilo unidos a un metal. [38]
Las polimerizaciones de crecimiento en pasos lineales son algunas de las primeras aplicaciones de la reacción de Michael en polimerizaciones. Se ha utilizado una amplia variedad de donantes y aceptores de Michael para sintetizar una amplia gama de polímeros. Ejemplos de tales polímeros incluyen poli(amidoamina), poli(aminoéster), poli(imidosulfuro ) , poli( éster sulfuro), poli(aspartamida), poli(imidoéter ) , poli(aminoquinona ) , poli(enona sulfuro). ) y poli(enaminacetona ) .
Por ejemplo, la polimerización por crecimiento lineal en etapas produce la poli(aminoquinona) activa redox, que sirve como recubrimiento anticorrosión en diversas superficies metálicas. [39] Otro ejemplo incluye polímeros de red , que se utilizan para la administración de fármacos, compuestos de alto rendimiento y recubrimientos. Estos polímeros de red se sintetizan utilizando un sistema de adición de Michael de crecimiento de doble cadena, radicales fotoinducidos y crecimiento escalonado.
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