Condensación aldólica

Tipo de reacción química

Una condensación aldólica es una reacción de condensación en química orgánica en la que dos restos carbonilo (de aldehídos o cetonas ) reaccionan para formar un β-hidroxialdehído o β-hidroxicetona (una reacción aldólica ), y a esto le sigue la deshidratación para dar una enona conjugada . .

La ecuación de reacción general es la siguiente (donde las R pueden ser H)

Las condensaciones aldólicas son importantes en la síntesis orgánica y la bioquímica como formas de formar enlaces carbono-carbono . ^{[2] [3] [4] [5]}

En su forma habitual, implica la adición nucleofílica de un enolato de cetona a un aldehído para formar una β-hidroxicetona o aldol ( ald ehído + alcohol ) , una unidad estructural que se encuentra en muchas moléculas y productos farmacéuticos naturales . ^{[6] [7] [8]}

La reacción de Aldol

El término condensación aldólica también se usa comúnmente, especialmente en bioquímica , para referirse solo a la primera etapa (adición) del proceso, la reacción aldólica en sí, catalizada por aldolasas . Sin embargo, el primer paso es formalmente una reacción de adición en lugar de una reacción de condensación porque no implica la pérdida de una molécula pequeña.

Mecanismo

La primera parte de esta reacción es una reacción aldólica , la segunda parte es una deshidratación, una reacción de eliminación (implica la eliminación de una molécula de agua o una molécula de alcohol ). La deshidratación puede ir acompañada de descarboxilación cuando está presente un grupo carboxilo activado. El producto de adición de aldol se puede deshidratar mediante dos mecanismos; una base fuerte como el t -butóxido de potasio , el hidróxido de potasio o el hidruro de sodio desprotona el producto a un enolato , que se elimina mediante el mecanismo E1cB , ^{[9] [10]} mientras que la deshidratación en ácido se produce mediante un mecanismo de reacción E1 . Dependiendo de la naturaleza del producto deseado, la condensación aldólica se puede llevar a cabo bajo dos grandes tipos de condiciones: control cinético o control termodinámico . ^[11] Tanto las cetonas como los aldehídos son adecuados para reacciones de condensación aldólica. En los ejemplos siguientes, se utilizan aldehídos.

Condensación aldólica catalizada por bases

Un mecanismo para la condensación aldólica en condiciones básicas, que ocurre a través de intermediarios enolatos y eliminación de E1CB.

Condensación aldólica catalizada por ácido

Un mecanismo para la condensación aldólica en condiciones ácidas, que ocurre a través de intermedios enol y una reacción de eliminación.

Condensación aldólica cruzada

Una condensación aldólica cruzada es el resultado de dos compuestos carbonílicos diferentes que contienen α-hidrógeno (s) sometidos a condensación aldólica. Normalmente, esto conduce a cuatro productos posibles, ya que cualquiera de los compuestos carbonílicos puede actuar como nucleófilo y es posible la autocondensación, lo que produce una mezcla sintéticamente inútil. Sin embargo, este problema puede evitarse si uno de los compuestos no contiene hidrógeno α, lo que lo hace no enolizable. En una condensación aldólica entre un aldehído y una cetona, la cetona actúa como nucleófilo, ya que su carbono carbonilo no posee un alto carácter electrofílico debido al efecto +I y al impedimento estérico . Generalmente, el producto cruzado es el principal. Cualquier traza del producto autoaldólico del aldehído puede eliminarse preparando primero una mezcla de una base adecuada y la cetona y luego añadiendo el aldehído lentamente a dicha mezcla de reacción. El uso de una base demasiado concentrada podría provocar una reacción competitiva de Cannizzaro . ^[12]

Ejemplos

El proceso Aldox , desarrollado por Royal Dutch Shell y Exxon , convierte propeno y gas de síntesis en 2-etilhexanol mediante hidroformilación en butiraldehído , condensación aldólica en 2-etilhexanol y finalmente hidrogenación . ^[13]

El pentaeritritol se produce a gran escala comenzando con la condensación aldólica cruzada de acetaldehído y tres equivalentes de formaldehído para dar pentaeritrosa, que se reduce aún más en una reacción de Cannizzaro . ^[14]

Alcance

El 2-metilacetoacetato de etilo y el aldehído canfolénico reaccionan en una condensación aldólica. ^[15] El procedimiento de síntesis ^[16] es típico de este tipo de reacción. En el proceso, además de agua, en la descarboxilación se pierde un equivalente de etanol y dióxido de carbono .

El glioxilato de etilo 2 y el glutaconato (2-metilpent-2-enodioato de dietilo) 1 reaccionan con el ácido isoprentricarboxílico 3 ( esqueleto de isopreno (2-metilbuta-1,3-dieno)) con etóxido de sodio . Este producto de reacción es muy inestable con una pérdida inicial de dióxido de carbono y seguida de muchas reacciones secundarias. Se cree que esto se debe a la tensión estérica resultante del grupo metilo y el grupo carboxílico en la estructura cis -dienoide . ^[17]

Ácido isoprenotricarboxílico

Ocasionalmente, una condensación aldólica queda enterrada en una reacción de varios pasos o en un ciclo catalítico como en el siguiente ejemplo: ^[18]

Ciclización catalizada por Ru de alquinales terminales a cicloalquenos

En esta reacción, un alquinal 1 se convierte en un cicloalqueno 7 con un catalizador de rutenio y la condensación real tiene lugar con el intermedio 3 a 5 . El apoyo al mecanismo de reacción se basa en el marcaje de isótopos . ^[b]

La reacción entre mentona ((2 S , 5 R ) -2-isopropil-5-metilciclohexanona) y anisaldehído (4-metoxibenzaldehído) es complicada debido al blindaje estérico del grupo cetona. Este obstáculo se supera utilizando una base fuerte como hidróxido de potasio y un disolvente muy polar como DMSO en la siguiente reacción: ^[19]

Una reacción de Claisen-Schmidt

El producto puede epimerizarse mediante un intermedio común, el enolato A , para convertir entre los epímeros originales ( S , R ) y ( R , R ). El producto ( R , R ) es insoluble en el disolvente de reacción mientras que ( S , R ) es soluble. La precipitación del producto ( R , R ) impulsa la reacción de equilibrio de epimerización para formar este producto principal.

Otras reacciones de condensación

Existen otras reacciones de compuestos carbonílicos similares a la condensación aldólica:

• Cuando la base es una amina y el compuesto de hidrógeno activo está suficientemente activado, la reacción se denomina condensación de Knoevenagel .
• En una reacción de Perkin el aldehído es aromático y el enolato se genera a partir de un anhídrido .
• Condensación de Claisen-Schmidt entre un aldehído o cetona que tiene un α-hidrógeno con un compuesto carbonílico aromático que carece de un α-hidrógeno.
• Una condensación de Claisen involucra dos compuestos éster .
• Una condensación de Dieckmann involucra dos grupos éster en la misma molécula y produce una molécula cíclica.
• En la condensación Japp-Maitland, el agua no se elimina mediante una reacción de eliminación sino mediante un desplazamiento nucleofílico.
• Una anulación de Robinson implica una cetona α,β- insaturada y un grupo carbonilo , que primero participan en una reacción de Michael antes de la condensación aldólica. ^[3]
• En la reacción de Guerbet , un aldehído, formado in situ a partir de un alcohol, se autocondensa formando el alcohol dimerizado.

Ver también

• Síntesis de Auwers
• adición de aldol

Referencias

1. Klein, David R. (22 de diciembre de 2020). Química orgánica (4ª ed.). Hoboken, Nueva Jersey: Wiley. pag. 1014.ISBN​ 978-1-119-65959-4. OCLC  1201694230.
2. Smith, MB; Marzo, J. (2001). Química Orgánica Avanzada (5ª ed.). Nueva York: Wiley Interscience. págs. 1218-1223. ISBN 0-471-58589-0.
3. Carey, Francis A.; Sundberg, Richard J. (1993). Síntesis y reacciones de la parte B de química orgánica avanzada (3ª ed.). Nueva York, NY: Pleno. págs.55. ISBN 0-306-43440-7.
4. Vadear, LG (2005). Química Orgánica (6ª ed.). Upper Saddle River, Nueva Jersey: Prentice Hall. págs. 1056-1066. ISBN 0-13-236731-9.
5. Mahrwald, R. (2004). Reacciones aldólicas modernas . vol. 1, 2. Weinheim, Alemania: Wiley-VCH. págs. 1218-1223. ISBN 3-527-30714-1.
6. Heathcock, CH (1991). Adiciones a los bonos π CX, parte 2 . Síntesis Orgánica Integral. Selectividad, estrategia y eficiencia en la química orgánica moderna. vol. 2. Oxford: Pérgamo. págs. 133-179. ISBN 0-08-040593-2.
7. Mukaiyama T. (1982). "La reacción aldólica dirigida". Reacciones Orgánicas . 28 : 203–331. doi :10.1002/0471264180.o028.03. ISBN 0471264180.
8. Paterson, I. (1988). "Nueva metodología aldólica asimétrica utilizando enolatos de boro". Química e Industria . 12 . Londres: Paterson Group: 390–394.
9. Nielsen, AT; Houlihan., WJ (1968). "La condensación aldólica". Reacciones Orgánicas . 16 : 1–438. doi :10.1002/0471264180.o016.01. ISBN 0471264180.
10. Perrin, CL; Chang, KL (2016). "El mecanismo completo de una condensación aldólica". J. Org. química . 81 (13): 5631–5. doi :10.1021/acs.joc.6b00959. PMID  27281298.
11. Carey, Francisco A.; Sundberg, Richard J. (1993). Química Orgánica Avanzada Parte A: Estructura y Mecanismos (3ª ed.). Nueva York, NY: Pleno. págs.458. ISBN 0-306-43440-7.
12. Sanyal, SN (2003). Reacciones, Reordenamientos y Reactivos (4ª ed.). Daryagunj, Nueva Delhi: Bharati Bhavan Publishers (P&D). pag. 80.ISBN​ 978-81-7709-605-7.
13. Hidrogenación graduada de aldehídos aldox a alcoholes US US3118954A 
14. Schurink, HBJ (1925). "Pentaeritritol". Síntesis orgánicas . 4 : 53. doi : 10.15227/orgsyn.004.0053; Volúmenes recopilados , vol. 1, pág. 425.
15. Badía, C.; Castro, JM; Linares-Palomino, PJ; Salido, S.; Altarejos, J.; Nogueras, M.; Sánchez, A. (2004). "(E) -6-(2,2,3-Trimetil-ciclopent-3-enil)-hex-4-en-3-ona". Molbank . 2004 (1): M388. doi : 10.3390/M388 .
16. Se añade 2-metilacetoacetato de etilo ( 2 ) a una solución agitada de hidruro de sodio en dioxano . Luego se añade aldehído canfolénico ( 1 ) y la mezcla se mantiene a reflujo durante 15 h. Luego se añade ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se extrae con éter dietílico . Las capas orgánicas combinadas se lavan con ácido clorhídrico 2 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evapora a presión reducida para producir un residuo que se purifica mediante destilación al vacío para dar 3 (58%).
17. Goren, MB; Sokoloski, EA; Falés, HM (2005). "Ácido 2-metil-(1 Z ,3 E )-butadieno-1,3,4-tricarboxílico, "Ácido isoprenetricarboxílico"". Revista de Química Orgánica . 70 (18): 7429–7431. doi :10.1021/jo0507892. PMID  16122270.
18. Varela, JA; González-Rodríguez, C.; Rubin, SG; Castedo, L.; Saa, C. (2006). "Ciclación catalizada por Ru de alquinos terminales a cicloalquenos". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 128 (30): 9576–9577. doi :10.1021/ja0610434. PMID  16866480.
19. Vashchenko, V.; Kutulya, L.; Krivoshey, A. (2007). "Protocolo simple y eficaz para la condensación de Claisen-Schmidt de cetonas cíclicas impedidas con aldehídos aromáticos". Síntesis . 2007 (14): 2125–2134. doi :10.1055/s-2007-983746.

Notas

1. El calor generalmente se agrega manualmente mediante el uso de una placa caliente, o ya está presente mediante el uso de una reacción catalítica exotérmica, como cuando se usa ^OCH ₃ como base.
   
   Esto impulsa el segundo paso, al eliminar el agua, permite que el equilibrio de la reacción favorezca continuamente el mecanismo de deshidratación, convirtiendo el producto de adición temporal presente en su producto de condensación final. De lo contrario , se formaría una cantidad significativa de producto secundario de adición de aldol no deseado junto con el producto de condensación de aldol. ^[1]
2. El catalizador de rutenio , [CpRu(CH ₃ CN) ₃ ] PF ₆ , tiene un ligando de ciclopentadienilo , tres ligandos de acetonitrilo y un contraión de hexafluoruro de fósforo ; el protón ácido en el disolvente ( ácido acético ) se reemplaza por deuterio para el marcaje isotópico . Condiciones de reacción: 90°C, 24 hrs. 80% de rendimiento químico . El primer paso es la formación del complejo carbeno de metal de transición 2 . El ácido acético se agrega a este intermedio en una adición nucleofílica para formar enolato 3 seguido de condensación aldólica a 5, en cuya etapa se pierde una molécula de monóxido de carbono a 6 . El último paso es la eliminación reductora para formar el cicloalqueno.

enlaces externos

• Portal de química orgánica