Los andrógenos como la testosterona y particularmente la DHT están involucrados de manera importante en el desarrollo y progresión del cáncer de próstata. [16] Actúan como factores de crecimiento en la glándula prostática , estimulando la división celular y el crecimiento tisular . [16] De acuerdo con esto, las modalidades terapéuticas que reducen la señalización de andrógenos en la glándula prostática, denominadas colectivamente como terapia de privación de andrógenos , pueden retardar significativamente el curso del cáncer de próstata y prolongar la vida en hombres con la enfermedad. [16] Aunque los antiandrógenos son efectivos para retardar la progresión del cáncer de próstata, generalmente no son curativos y, con el tiempo, la enfermedad se adapta y la terapia de privación de andrógenos eventualmente se vuelve ineficaz. [17] Cuando esto ocurre, se pueden considerar otros enfoques de tratamiento, como la quimioterapia . [17]
Los métodos más comunes de terapia de privación de andrógenos actualmente empleados para tratar el cáncer de próstata son la castración (con un modulador de GnRH u orquiectomía ), los antiandrógenos no esteroides y el inhibidor de la síntesis de andrógenos acetato de abiraterona . [16] La castración se puede utilizar sola o en combinación con uno de los otros dos tratamientos. [16] [18] Cuando la castración se combina con un antiandrógeno no esteroideo como bicalutamida , esta estrategia se conoce como bloqueo androgénico combinado (también conocido como bloqueo androgénico completo o máximo). [16] [19] La enzalutamida , la apalutamida y el acetato de abiraterona están específicamente aprobados para su uso en combinación con la castración para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración. [16] [20] La monoterapia con el antiandrógeno no esteroide bicalutamida también se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata como una alternativa a la castración con una eficacia comparable pero con un perfil de efectos secundarios diferente y potencialmente ventajoso. [16] [21] [22]
El estrógeno en dosis altas fue el primer antiandrógeno funcional utilizado para tratar el cáncer de próstata. Fue ampliamente utilizado, pero en gran medida se abandonó para esta indicación a favor de agentes más nuevos con perfiles de seguridad mejorados y menos efectos secundarios feminizantes. [23] El acetato de ciproterona se desarrolló posteriormente al estrógeno en dosis altas y es el único antiandrógeno esteroide que se ha utilizado ampliamente en el tratamiento del cáncer de próstata, [24] pero ha sido reemplazado en gran medida por antiandrógenos no esteroides, que son más nuevos y tienen mayor efectividad, tolerabilidad y seguridad. [25] [26] La bicalutamida, así como la enzalutamida, han reemplazado en gran medida a los antiandrógenos no esteroides anteriores flutamida y nilutamida , que ahora se usan poco. [19] [27] [28] [29] [30] Los inhibidores anteriores de la síntesis de andrógenos, aminoglutetimida y ketoconazol, se han utilizado solo de forma limitada en el tratamiento del cáncer de próstata debido a problemas de toxicidad y han sido reemplazados por acetato de abiraterona. [31]
Además del tratamiento activo del cáncer de próstata, los antiandrógenos son eficaces como profilaxis (preventivos) para reducir el riesgo de desarrollar cáncer de próstata. [32] Los antiandrógenos solo se han evaluado de forma limitada para este propósito, pero los inhibidores de la 5α-reductasa finasterida y dutasterida y el antagonista esteroide AR espironolactona se han asociado con un riesgo significativamente reducido de cáncer de próstata. [32] [33] Además, es notable que el cáncer de próstata es extremadamente raro en mujeres transgénero que han estado en terapia hormonal feminizante durante un período prolongado de tiempo. [34] [35] [36]
Agrandamiento de la próstata
Los inhibidores de la 5α-reductasa finasterida y dutasterida se utilizan para tratar la hiperplasia prostática benigna, una afección en la que la próstata se agranda y esto produce obstrucción urinaria y malestar. [37] Son eficaces porque los andrógenos actúan como factores de crecimiento en la glándula prostática. [37] Los antiandrógenos acetato de clormadinona y oxendolona y los antiandrógenos funcionales alilestrenol y caproato de gestonorona también están aprobados en algunos países para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. [38] [39]
Pérdida de cabello en el cuero cabelludo
Los inhibidores de la 5α-reductasa como la finasterida, la dutasterida y el alfatradiol y el antagonista tópico no esteroide AR topilutamida (fluridil) están aprobados para el tratamiento de la pérdida de cabello de patrón, también conocida como pérdida de cabello del cuero cabelludo o calvicie. [40] Esta afección generalmente es causada por andrógenos, por lo que los antiandrógenos pueden ralentizar o detener su progresión. [41] Los antiandrógenos sistémicos además de los inhibidores de la 5α-reductasa no se usan generalmente para tratar la pérdida de cabello del cuero cabelludo en hombres debido a riesgos como la feminización (p. ej., ginecomastia) y la disfunción sexual. [42] [43 ] [44] [45 ] [ 46] [47] [48] Sin embargo, se han evaluado y se ha informado que son efectivos para esta indicación. [42] [43] [49]
Acné
Los antiandrógenos sistémicos generalmente no se utilizan para tratar el acné en hombres debido a su alto riesgo de feminización (p. ej., ginecomastia) y disfunción sexual. [50] [51] Sin embargo, se han estudiado para el acné en hombres y se ha demostrado que son eficaces. [52] [44] [45] [53] La clascoterona , un antiandrógeno tópico, es eficaz para el acné en hombres y ha sido aprobada por la FDA en agosto de 2020. [54] [55] [56] [57]
Parafilia
Los andrógenos aumentan el deseo sexual , [58] y por esta razón, los antiandrógenos pueden reducir el deseo sexual en los hombres. [59] [60] De acuerdo con esto, los antiandrógenos se utilizan en el tratamiento de afecciones como la hipersexualidad (deseo sexual excesivamente alto) y las parafilias (intereses sexuales atípicos y a veces socialmente inaceptables) como la pedofilia (atracción sexual hacia los niños). [59] [60] Se han utilizado para disminuir el deseo sexual en delincuentes sexuales a fin de reducir la probabilidad de reincidencia (delitos repetidos). [61] Los antiandrógenos utilizados para estas indicaciones incluyen acetato de ciproterona , acetato de medroxiprogesterona y moduladores de GnRH. [62] [63]
Los antiandrógenos son eficaces en el tratamiento del priapismo recurrente ( erecciones del pene potencialmente dolorosas que duran más de cuatro horas). [72] [73] [74] [75] [76]
Mujeres y niñas
Afecciones de la piel y el cabello
Los antiandrógenos se utilizan en el tratamiento de afecciones de la piel y el cabello dependientes de los andrógenos , incluyendo acné, seborrea, hidradenitis supurativa, hirsutismo y pérdida de cabello de patrón en mujeres. [12] Todas estas afecciones dependen de los andrógenos y, por esta razón, los antiandrógenos son eficaces para tratarlas. [12] Los antiandrógenos más utilizados para estas indicaciones son el acetato de ciproterona y la espironolactona . [77] La flutamida también se ha estudiado ampliamente para tales usos, pero ha caído en desgracia debido a su asociación con la hepatotoxicidad . [78] La bicalutamida , que tiene un riesgo relativamente mínimo de hepatotoxicidad, se ha evaluado para el tratamiento del hirsutismo y se ha encontrado que es eficaz de manera similar a la flutamida y puede usarse en su lugar. [79] [80] Además de los antagonistas de AR, los anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol son eficaces para tratar estas afecciones y pueden combinarse con antagonistas de AR. [81] [82]
Niveles altos de andrógenos
El hiperandrogenismo es una afección en mujeres en la que los niveles de andrógenos son excesivamente altos y anormalmente altos. [13] Se observa comúnmente en mujeres con SOP, y también ocurre en mujeres con afecciones intersexuales como la hiperplasia suprarrenal congénita . [13] El hiperandrogenismo se asocia con la virilización , es decir, el desarrollo de características sexuales secundarias masculinas como el crecimiento de vello facial y corporal de patrón masculino (o hirsutismo), profundización de la voz , aumento de la masa y fuerza muscular y ensanchamiento de los hombros , entre otros. [13] Las afecciones de la piel y el cabello dependientes de los andrógenos, como el acné y la pérdida de cabello de patrón, también pueden ocurrir en el hiperandrogenismo, y los trastornos menstruales , como la amenorrea , se observan comúnmente. [13] Aunque los antiandrógenos no tratan la causa subyacente del hiperandrogenismo (p. ej., SOP), pueden prevenir y revertir su manifestación y efectos. [13] Al igual que en el caso de las afecciones de la piel y el cabello dependientes de los andrógenos, los antiandrógenos más utilizados en el tratamiento del hiperandrogenismo en mujeres son el acetato de ciproterona y la espironolactona. [13] Se pueden utilizar otros antiandrógenos, como la bicalutamida, como alternativa. [13]
Terapia hormonal para personas transgénero
Los antiandrógenos se utilizan para prevenir o revertir la masculinización y facilitar la feminización en mujeres transgénero que se someten a terapia hormonal y que no se han sometido a cirugía de reasignación de sexo u orquiectomía . [14] Además de los estrógenos, los principales antiandrógenos que se han utilizado para este propósito son el acetato de ciproterona, la espironolactona y los moduladores de GnRH. [14] Los antiandrógenos no esteroides como la bicalutamida también se utilizan para esta indicación. [83] [14] Además del uso en mujeres transgénero, los antiandrógenos, principalmente los moduladores de GnRH, se utilizan como bloqueadores de la pubertad para prevenir el inicio de la pubertad en las niñas transgénero hasta que sean mayores y estén listas para comenzar la terapia hormonal. [15]
Formularios disponibles
Existen varios tipos diferentes de antiandrógenos, incluidos los siguientes: [6]
Ciertos antiandrógenos combinan varios de los mecanismos anteriores. [6] [95] Un ejemplo es el antiandrógeno esteroide acetato de ciproterona, que es un potente antagonista de AR, un potente progestágeno y, por lo tanto, antigonadotropina, un glucocorticoide débil y, por lo tanto, anticorticotropina, y un inhibidor débil de la síntesis de andrógenos. [6] [95] [96] [97]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de los antiandrógenos varían dependiendo del tipo de antiandrógeno –es decir, si es un antagonista selectivo de AR o reduce los niveles de andrógenos– así como de la presencia de actividad fuera del objetivo en el antiandrógeno en cuestión. [21] [98] Por ejemplo, mientras que los antiandrógenos antigonadotrópicos como los moduladores de GnRH y el acetato de ciproterona están asociados con disfunción sexual pronunciada y osteoporosis en hombres, los antagonistas selectivos de AR como la bicalutamida no están asociados con osteoporosis y han sido asociados solo con disfunción sexual mínima. [21] [99] [100] Se piensa que estas diferencias están relacionadas con el hecho de que las antigonadotropinas suprimen los niveles de andrógenos y por extensión los niveles de metabolitos bioactivos de andrógenos como estrógenos y neuroesteroides , mientras que los antagonistas selectivos de AR neutralizan de manera similar los efectos de los andrógenos pero dejan los niveles de andrógenos y por lo tanto sus metabolitos intactos (y de hecho pueden incluso aumentarlos como resultado de sus efectos progonadotrópicos ). [21] Como otro ejemplo, los antiandrógenos esteroides acetato de ciproterona y espironolactona poseen acciones fuera del objetivo que incluyen actividad progestágena , antimineralocorticoide y/o glucocorticoide además de su actividad antiandrógena, y estas actividades fuera del objetivo pueden resultar en efectos secundarios adicionales. [98]
Se ha asociado una serie de antiandrógenos con hepatotoxicidad . [113] Estos incluyen, en distintos grados, acetato de ciproterona, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida y ketoconazol. [113] Por el contrario, la espironolactona, la enzalutamida [114] y otros antiandrógenos no se asocian con tasas significativas de hepatotoxicidad. Sin embargo, aunque no plantean un riesgo de hepatotoxicidad, la espironolactona tiene un riesgo de hipercalemia y la enzalutamida tiene un riesgo de convulsiones . [ cita requerida ]
En las mujeres embarazadas , los antiandrógenos pueden interferir con la diferenciación sexual mediada por andrógenos de los genitales y el cerebro de los fetos masculinos . [115] Esto se manifiesta principalmente como genitales ambiguos , es decir, genitales subvirilizados o feminizados, que, anatómicamente, son un cruce entre un pene y una vagina , y teóricamente también como feminidad . [115] [116] Como tal, los antiandrógenos son teratógenos , y las mujeres embarazadas no deben ser tratadas con un antiandrógeno. [82] Además, a las mujeres que pueden o pueden quedar embarazadas se les recomienda encarecidamente que tomen un antiandrógeno solo en combinación con un método anticonceptivo adecuado . [82]
Los antagonistas de AR actúan uniéndose directamente y desplazando competitivamente a los andrógenos como la testosterona y la DHT del AR, evitando así que activen el receptor y medien sus efectos biológicos. [84] [85] Los antagonistas de AR se clasifican en dos tipos, según la estructura química : esteroides y no esteroides. [7] [8] [84] [85] [92] Los antagonistas de AR esteroides están estructuralmente relacionados con las hormonas esteroides como la testosterona y la progesterona , mientras que los antagonistas de AR no esteroides no son esteroides y son estructuralmente distintos. Los antagonistas de AR esteroides tienden a tener acciones hormonales fuera del objetivo debido a su similitud estructural con otras hormonas esteroides. [92] Por el contrario, los antagonistas de AR no esteroides son selectivos para el AR y no tienen actividad hormonal fuera del objetivo. [92] Por esta razón, a veces se los describe como antiandrógenos "puros". [92]
Aunque se describen como antiandrógenos y de hecho muestran solo tales efectos en general, la mayoría o todos los antagonistas esteroides del AR en realidad no son antagonistas silenciosos del AR sino más bien son agonistas parciales débiles y pueden activar el receptor en ausencia de agonistas del AR más potentes como la testosterona y la DHT. [84] [31] [127] [128] Esto puede tener implicaciones clínicas en el contexto específico del tratamiento del cáncer de próstata. [84] [127] Como ejemplo, los antagonistas esteroides del AR pueden aumentar el peso de la próstata y acelerar el crecimiento de las células del cáncer de próstata en ausencia de agonistas del AR más potentes, [84] [127] y se ha descubierto que la espironolactona acelera la progresión del cáncer de próstata en informes de casos. [129] [130] Además, mientras que el acetato de ciproterona produce genitales ambiguos a través de la feminización en fetos machos cuando se administra a animales preñados, [131] se ha descubierto que produce masculinización de los genitales de fetos hembras de animales preñados. [84] A diferencia de los antagonistas esteroides del AR, los antagonistas no esteroides del AR son antagonistas silenciosos del AR y no activan el receptor. [132] [31] [133] [127] Esta puede ser la razón por la que tienen mayor eficacia que los antagonistas esteroides del AR en el tratamiento del cáncer de próstata y es una razón importante de por qué los han reemplazado en gran medida para esta indicación en medicina. [132] [31] [133] [127]
Los antiandrógenos no esteroides tienen una afinidad relativamente baja por el AR en comparación con los ligandos esteroides del AR. [31] [133] [134] Por ejemplo, la bicalutamida tiene alrededor del 2% de la afinidad de la DHT por el AR y alrededor del 20% de la afinidad del CPA por el AR. [134] Sin embargo, a pesar de su baja afinidad por el AR, la falta de actividad agonista parcial débil de los NSAA parece mejorar su potencia en relación con los antiandrógenos esteroides. [134] [135] Por ejemplo, aunque la flutamida tiene una afinidad aproximadamente 10 veces menor por el AR que el CPA, muestra una potencia igual o ligeramente mayor que el CPA como antiandrógeno en bioensayos . [134] [135] Además, las concentraciones terapéuticas circulantes de antiandrógenos no esteroides son muy altas, del orden de miles de veces más altas que las de testosterona y DHT, y esto les permite competir eficazmente y bloquear la señalización de AR. [136]
Los antagonistas de AR pueden no unirse a los receptores de andrógenos de membrana (mAR) o bloquearlos, que son distintos del AR nuclear clásico. [137] [138] [139] Sin embargo, los mAR no parecen estar involucrados en la masculinización . Esto se evidencia por el fenotipo perfectamente femenino de las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos . [140] [141] Estas mujeres tienen un cariotipo 46,XY (es decir, son genéticamente "masculinas") y altos niveles de andrógenos pero poseen un AR defectuoso y por esta razón nunca se masculinizan. [140] [141] Se las describe como altamente femeninas, tanto física como mental y conductualmente. [142] [143] [144]
Antagonistas del dominio N-terminal
Los antagonistas del dominio N-terminal del AR son un nuevo tipo de antagonista del AR que, a diferencia de todos los antagonistas del AR comercializados actualmente, se unen al dominio N-terminal (NTD) del AR en lugar del dominio de unión al ligando (LBD). [145] Mientras que los antagonistas del AR convencionales se unen al LBD del AR y desplazan competitivamente a los andrógenos, impidiendo así que activen el receptor, los antagonistas del NTD del AR se unen covalentemente al NTD del AR y previenen las interacciones proteína-proteína posteriores a la activación que se requieren para la actividad transcripcional . [145] Como tales, son antagonistas no competitivos e irreversibles del AR. [146] Los ejemplos de antagonistas del NTD del AR incluyen el éter diglicidílico de bisfenol A (BADGE) y sus derivados EPI-001 , ralaniten (EPI-002) y acetato de ralaniten (EPI-506). [145] [147] Los antagonistas de AR NTD están bajo investigación para el posible tratamiento del cáncer de próstata, y se cree que pueden tener una mayor eficacia como antiandrógenos en relación con los antagonistas de AR convencionales. [145] De acuerdo con esta noción, los antagonistas de AR NTD son activos contra las variantes de empalme del AR, lo que no ocurre con los antagonistas de AR convencionales, y los antagonistas de AR NTD son inmunes a las mutaciones de ganancia de función en el LBD de AR que convierten a los antagonistas de AR en agonistas de AR y que ocurren comúnmente en el cáncer de próstata. [145]
Degradadores del receptor de andrógenos
Los degradadores selectivos del receptor de andrógenos (SARD) son otro nuevo tipo de antiandrógeno que se ha desarrollado recientemente. [148] Funcionan mejorando la degradación del AR y son análogos a los degradadores selectivos del receptor de estrógeno (SERD) como fulvestrant (un fármaco utilizado para tratar el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos ). [148] De manera similar a los antagonistas del receptor de estrógeno positivo, se cree que los SARD pueden tener una mayor eficacia que los antagonistas del receptor de estrógeno convencionales y, por esta razón, se están investigando para el tratamiento del cáncer de próstata. [149] Un ejemplo de un SARD es la dimetilcurcumina (ASC-J9), que se encuentra en desarrollo como medicamento tópico para el posible tratamiento del acné. [150] Los SARD como la dimetilcurcumina se diferencian de los antagonistas del receptor de estrógeno convencionales y de los antagonistas del receptor de estrógeno positivo en que no necesariamente se unen directamente al AR. [149]
Inhibidores de la síntesis de andrógenos
Los inhibidores de la síntesis de andrógenos son inhibidores enzimáticos que impiden la biosíntesis de andrógenos. [31] Este proceso ocurre principalmente en las gónadas y las glándulas suprarrenales , pero también ocurre en otros tejidos como la glándula prostática , la piel y los folículos pilosos . Estos fármacos incluyen aminoglutetimida, ketoconazol, [151] y acetato de abiraterona. [89] [31] [152] La aminoglutetimida inhibe la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol, también conocida como P450scc o CYP11A1, que es responsable de la conversión de colesterol en pregnenolona y, por extensión, de la producción de todas las hormonas esteroides, incluidos los andrógenos. [89] El ketoconazol y el acetato de abiraterona son inhibidores de la enzima CYP17A1, también conocida como 17α-hidroxilasa/17,20-liasa, que es responsable de la conversión de esteroides pregnanos en andrógenos, así como de la conversión de mineralocorticoides en glucocorticoides. [89] [31] Debido a que todos estos fármacos previenen la formación de glucocorticoides además de andrógenos, deben combinarse con un glucocorticoide como la prednisona para evitar la insuficiencia suprarrenal . [152] Un fármaco más nuevo actualmente en desarrollo para el tratamiento del cáncer de próstata, el seviteronel , es selectivo para la inhibición de la funcionalidad 17,20-liasa del CYP17A1 y, por esta razón, a diferencia de los fármacos anteriores, no requiere un tratamiento concomitante con un glucocorticoide. [153]
Inhibidores de la 5α-reductasa
Los inhibidores de la 5α-reductasa, como la finasterida y la dutasterida, son inhibidores de la 5α-reductasa , una enzima responsable de la formación de DHT a partir de testosterona. [154] La DHT es entre 2,5 y 10 veces más potente que la testosterona como andrógeno [155] y se produce de manera selectiva en función del tejido en función de la expresión de la 5α-reductasa. [156] Los tejidos en los que la DHT se forma a un ritmo elevado incluyen la glándula prostática , la piel y los folículos pilosos . [41] [156] De acuerdo con esto, la DHT está implicada en la fisiopatología de la hiperplasia prostática benigna, la pérdida de cabello de patrón y el hirsutismo, y los inhibidores de la 5α-reductasa se utilizan para tratar estas afecciones. [41] [156] [157]
Antigonadotropinas
Niveles de estradiol y testosterona después de una única inyección intramuscular de 320 mg de fosfato de poliestradiol , un éster de estradiol polimérico y profármaco, en hombres con cáncer de próstata. [158]Niveles de testosterona y hormona luteinizante con 100 mg/día de acetato de ciproterona oral en hombres. [159]
Moduladores de globulina transportadora de hormonas sexuales
Además de sus efectos antigonadotrópicos, los estrógenos también son antiandrógenos funcionales al disminuir las concentraciones libres de andrógenos al aumentar la producción hepática de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y, por extensión, los niveles circulantes de SHBG. [170] [171] [172] Se ha descubierto que los anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol aumentan los niveles circulantes de SHBG de 2 a 4 veces en mujeres y reducen las concentraciones de testosterona libre de 40 a 80%. [171] Sin embargo, se ha descubierto que los anticonceptivos orales combinados que contienen la progestina particularmente androgénica levonorgestrel aumentan los niveles de SHBG solo de 50 a 100%, [171] lo que probablemente se debe a que la activación del AR en el hígado tiene el efecto opuesto al estrógeno y suprime la producción de SHBG. [173] El levonorgestrel y otras progestinas 19-nortestosterona utilizadas en anticonceptivos orales combinados como la noretisterona también se unen directamente a los andrógenos de la SHBG y los desplazan, lo que puede antagonizar adicionalmente los efectos antiandrogénicos funcionales del etinilestradiol. [173] [174] En hombres, un estudio encontró que el tratamiento con una dosis relativamente baja de 20 μg/día de etinilestradiol durante 5 semanas aumentó los niveles circulantes de SHBG en un 150% y, debido a la disminución acompañante de los niveles de testosterona libre, aumentó los niveles circulantes totales de testosterona en un 50% (a través de la retroalimentación negativa reducida de los andrógenos en el eje HPG). [170]
Moduladores de globulina transportadora de corticosteroides
La albúmina de ovandrótono (Fecundin, Ovastim) y Androvax (albúmina de androstenediona) son inmunógenos y vacunas contra la androstenediona que se utilizan en medicina veterinaria para mejorar la fecundidad (tasa reproductiva) en ovejas (ovejas hembras adultas). [187] [188] Se cree que la generación de anticuerpos contra la androstenediona por estos agentes disminuye los niveles circulantes de androstenediona y sus metabolitos (p. ej., testosterona y estrógenos), lo que a su vez aumenta la actividad del eje HPG a través de una retroalimentación negativa reducida y aumenta la tasa de ovulación , lo que resulta en una mayor fertilidad y fecundidad. [187] [188]
Las antigonadotropinas como los estrógenos y los progestágenos se introdujeron por primera vez en la década de 1930. [189] Los efectos beneficiosos de la privación de andrógenos a través de la castración quirúrgica o la terapia de estrógenos en dosis altas sobre el cáncer de próstata se descubrieron en 1941. [31] : 56 [190] Los antagonistas de AR se descubrieron por primera vez a principios de la década de 1960. [96] El antiandrógeno esteroide acetato de ciproterona se descubrió en 1961 y se introdujo en 1973. y a menudo se describe como el primer antiandrógeno que se comercializó. [191] [62] Sin embargo, la espironolactona se introdujo en 1959., [192] [193] aunque sus efectos antiandrógenos no se reconocieron ni se aprovecharon hasta más tarde y originalmente fueron una acción no deseada fuera del objetivo del fármaco. [194] Además de la espironolactona, el acetato de clormadinona y el acetato de megestrol son antiandrógenos esteroides que son más débiles que el acetato de ciproterona, pero que también se introdujeron antes, en la década de 1960. [195] [196] [197] Otros antiandrógenos esteroides tempranos que se desarrollaron en esta época pero que nunca se comercializaron incluyen benorterona (SKF-7690; 17α-metil- B -nortestosterona), BOMT (Ro 7–2340), ciproterona (SH-80881) y trimetiltrienolona (R-2956). [198] [199]
El antiandrógeno no esteroide flutamida se informó por primera vez en 1967. [24] Se introdujo en 1983 y fue el primer antiandrógeno no esteroide comercializado. [200] [201] Otro antiandrógeno no esteroide temprano, [202] DIMP (Ro 7–8117), que está estructuralmente relacionado con la talidomida [203] y es un antiandrógeno relativamente débil, [204] [205] se describió por primera vez en 1973 y nunca se comercializó. [206] A la flutamida le siguió la nilutamida en 1989 y la bicalutamida en 1995. [207] Además de estos tres fármacos, que se han considerado antiandrógenos no esteroides de primera generación, se introdujeron los antiandrógenos no esteroides de segunda generación enzalutamida y apalutamida en 2012 y 2018. [208] [209] [210] Se diferencian de los antiandrógenos no esteroides anteriores en que son mucho más eficaces en comparación. [209]
Los inhibidores de la síntesis de andrógenos aminoglutetimida y ketoconazol se comercializaron por primera vez en 1960 y 1977, respectivamente, [211] [212] y el fármaco más nuevo, acetato de abiraterona, se introdujo en 2011. [213] Los moduladores de GnRH se introdujeron por primera vez en la década de 1980. [214] Los inhibidores de la 5α-reductasa finasterida y dutasterida se introdujeron en 1992 y 2002, respectivamente. [215] [216] Elagolix , el primer modulador de GnRH activo por vía oral que se comercializó, se introdujo en 2018. [217]
Cronología
La siguiente es una cronología de eventos en la historia de los antiandrógenos: [218]
1941: Hudgins y Hodges demuestran que la privación de andrógenos mediante terapia de estrógenos en dosis altas o castración quirúrgica trata el cáncer de próstata.
1957: Se sintetiza por primera vez el antiandrógeno esteroide espironolactona [219]
1960: La espironolactona se introduce por primera vez para uso médico, como antimineralocorticoide [219]
1961: Se sintetiza por primera vez el antiandrógeno esteroide acetato de ciproterona [220]
1962: Se informa por primera vez que la espironolactona produce ginecomastia en hombres [219] [221]
1966: La benorterona es el primer antiandrógeno conocido que se estudia clínicamente para tratar el acné y el hirsutismo en mujeres [222] [223]
1963: Se descubre la actividad antiandrogénica del acetato de ciproterona [48] [224]
1967: Se informa por primera vez que un antiandrógeno conocido, la benorterona, induce ginecomastia en hombres [222]
1967: Se sintetiza por primera vez el antiandrógeno no esteroide de primera generación, flutamida.
1967: El acetato de ciproterona se estudió clínicamente por primera vez para tratar la desviación sexual en hombres [225]
1969: El acetato de ciproterona se estudió por primera vez en el tratamiento del acné, el hirsutismo, la seborrea y la caída del cabello del cuero cabelludo en mujeres [226]
1969: Se descubre la actividad antiandrogénica de la espironolactona [227]
1972: Se informa por primera vez sobre la actividad antiandrogénica de la flutamida [228] [229]
1973: El acetato de ciproterona se introdujo por primera vez para uso médico, para tratar la desviación sexual [230]
1977: Se describe por primera vez el antiandrógeno de primera generación nilutamida [231]
1978: Se estudia por primera vez la espironolactona en el tratamiento del hirsutismo en mujeres [65] [232]
1979: Se estudia por primera vez el bloqueo androgénico combinado [233] [234]
1980: Se logra por primera vez la castración médica mediante un análogo de GnRH [ cita requerida ]
1982: Se describe por primera vez el antiandrógeno de primera generación bicalutamida [235]
1982: Se desarrolla el bloqueo androgénico combinado para el cáncer de próstata.
1983: Se introduce por primera vez la flutamida en Chile para uso médico, para tratar el cáncer de próstata [236] [237]
1987: La nilutamida se introduce por primera vez en Francia para uso médico, para tratar el cáncer de próstata [207]
1989: Se descubre que el bloqueo androgénico combinado a través de flutamida y un análogo de GnRH es superior a un análogo de GnRH solo para el cáncer de próstata.
1989: La flutamida se introduce por primera vez para uso médico en los Estados Unidos, para tratar el cáncer de próstata [238]
1989: Se estudia por primera vez la flutamida en el tratamiento del hirsutismo en mujeres [9]
1992: Se describe por primera vez el inhibidor de la síntesis de andrógenos acetato de abiraterona [239]
1995: Se introduce por primera vez la bicalutamida para uso médico, para tratar el cáncer de próstata [207]
1996: La nilutamida se introduce por primera vez para uso médico en los Estados Unidos, para tratar el cáncer de próstata [240]
2006: Se describe por primera vez el antiandrógeno no esteroideo de segunda generación enzalutamida [241]
2007: Se describe por primera vez el antiandrógeno no esteroide de segunda generación apalutamida [242]
2011: Se introduce por primera vez el acetato de abiraterona para uso médico, para tratar el cáncer de próstata [243]
2012: Se introduce por primera vez la enzalutamida para uso médico, para tratar el cáncer de próstata [244]
2018: Apalutamide se introduce por primera vez para uso médico, para tratar el cáncer de próstata [245]
2018: Elagolix es el primer antagonista de GnRH activo por vía oral que se introduce para uso médico [217]
2019: Relugolix es el segundo antagonista de GnRH activo por vía oral que se introduce para uso médico [246]
Sociedad y cultura
Etimología
El término antiandrógeno se utiliza generalmente para referirse específicamente a los antagonistas de AR, como lo describe Dorfman (1970): [247] [248]
Los antiandrógenos son sustancias que impiden que los andrógenos expresen su actividad en los sitios diana. Por lo tanto, el efecto inhibidor de estas sustancias debe diferenciarse de los compuestos que disminuyen la síntesis y/o liberación de factores hipotalámicos (liberadores), de las hormonas de la hipófisis anterior (gonadotropinas, en particular la hormona luteinizante) y del material que actúa directamente sobre las gónadas para inhibir la biosíntesis y/o secreción de andrógenos. [247] [248]
Sin embargo, a pesar de lo anterior, el término también puede usarse para describir antiandrógenos funcionales como inhibidores de la síntesis de andrógenos y antigonadotropinas, incluyendo incluso estrógenos y progestágenos. [2] [6] [249] Por ejemplo, el progestágeno y, por lo tanto, antigonadotropina, acetato de medroxiprogesterona, a veces se describe como un antiandrógeno esteroide, aunque no sea un antagonista del AR. [250] [249]
Investigación
Administración tópica
Ha habido mucho interés y esfuerzo en el desarrollo de antagonistas tópicos de AR para tratar afecciones dependientes de andrógenos como el acné y la pérdida de cabello de patrón en hombres. [251] Desafortunadamente, mientras que la administración sistémica de antiandrógenos es muy efectiva en el tratamiento de estas afecciones, se ha encontrado decepcionantemente que la administración tópica generalmente posee una efectividad limitada y solo modesta, incluso cuando se han empleado antagonistas esteroidales de AR de alta afinidad como el acetato de ciproterona y la espironolactona. [251] Además, en el caso específico del tratamiento del acné, se ha encontrado que los antagonistas tópicos de AR son mucho menos efectivos en comparación con los tratamientos establecidos como el peróxido de benzoilo y los antibióticos . [251]
Se han desarrollado diversos antagonistas de AR para uso tópico, pero no han completado su desarrollo y, por lo tanto, nunca se han comercializado. Estos incluyen los antagonistas de AR esteroides clascoterona , ciproterona , rosterolona y topterona y los antagonistas de AR no esteroides cioteronel , acetato de inocoterona , RU-22930 , RU-58642 y RU-58841 . Sin embargo, un antagonista de AR tópico, topilutamida (fluridil), se ha introducido en algunos países europeos para el tratamiento de la pérdida de cabello de patrón en hombres. [40] Además, un inhibidor tópico de la 5α-reductasa y estrógeno débil, alfatradiol , también se ha introducido en algunos países europeos para la misma indicación, aunque su eficacia es controvertida. [40] La espironolactona se ha comercializado en Italia en forma de crema tópica bajo la marca Spiroderm para el tratamiento del acné y el hirsutismo, pero esta formulación se suspendió y, por lo tanto, ya no está disponible. [252]
Anticoncepción masculina
Los antiandrógenos, como el acetato de ciproterona, se han estudiado para su uso potencial como anticonceptivos hormonales masculinos . [253] [254] [255] [256] [65] [257] [258] [259] Si bien son eficaces para suprimir la fertilidad masculina , su uso como monoterapias está impedido por los efectos secundarios, como la deficiencia de andrógenos (p. ej., desmasculinización , disfunción sexual , sofocos , osteoporosis ) y la feminización (p. ej., ginecomastia ). [65] [257] [258] [260] La combinación de una antigonadotropina primaria como el acetato de ciproterona para prevenir la fertilidad y un andrógeno como la testosterona para prevenir la deficiencia sistémica de andrógenos, lo que resulta en una acción antiandrogénica selectiva a nivel local en los testículos, se ha estudiado ampliamente y ha mostrado resultados prometedores, pero no ha sido aprobada para uso clínico en este momento. [258] [259] [261] [262] [260] El undecanoato de dimetandrolona (nombre en código de desarrollo CDB-4521), un AAS dual y progestágeno activo por vía oral , está bajo investigación como un posible anticonceptivo masculino y como la primera píldora anticonceptiva masculina . [263] [264]
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Lectura adicional
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Gräf KJ, Brotherton J, Neumann F (1974). "Usos clínicos de los antiandrógenos". Andrógenos II y antiandrógenos / Androgene II und Antiandrogene . Springer. págs. 485–542. doi :10.1007/978-3-642-80859-3_7. ISBN 978-3-642-80861-6.
