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enzalutamida

La enzalutamida , vendida bajo la marca Xtandi , es un medicamento antiandrógeno no esteroideo (NSAA) que se usa en el tratamiento del cáncer de próstata . [2] [9] Está indicado para su uso junto con la castración en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), [2] cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración, [2] y cáncer de próstata metastásico sensible a la castración ( mCSPC). [10] Se toma por vía oral . [2]

Los efectos secundarios de la enzalutamida cuando se agrega a la castración incluyen astenia , dolor de espalda , diarrea , artralgia y sofocos . [2] En raras ocasiones, puede provocar convulsiones . [2] Tiene un alto potencial de interacciones medicamentosas . [2] La enzalutamida es un antiandrógeno y actúa como antagonista del receptor de andrógenos , el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona . [2] Al hacerlo, previene los efectos de estas hormonas en la glándula prostática y en otras partes del cuerpo. [2]

La enzalutamida se describió por primera vez en 2006 y se introdujo para el tratamiento del cáncer de próstata en 2012. [11] [12] [13] Fue el primer NSAA de segunda generación que se introdujo. [14] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [15]

Usos médicos

La enzalutamida está indicada para el tratamiento de personas con cáncer de próstata resistente a la castración; cáncer de próstata metastásico sensible a la castración; y cáncer de próstata no metastásico sensible a la castración con recurrencia bioquímica con alto riesgo de metástasis. [2]

Cancer de prostata

Existe buena evidencia de que la enzalutamida es un tratamiento eficaz para aumentar la supervivencia general entre las personas con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración de alto riesgo, en particular aquellas con un tiempo de duplicación del PSA ≤ 6 meses. [dieciséis]

Otros usos

La enzalutamida se puede utilizar como antiandrógeno en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [17] [18]

Formularios disponibles

La enzalutamida se presenta en forma de cápsulas o tabletas. [2]

Contraindicaciones

La enzalutamida está contraindicada en mujeres durante el embarazo . [2] Puede causar daño fetal . [2]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios notables de la enzalutamida observados en ensayos clínicos incluyen ginecomastia , dolor/sensibilidad en los senos , fatiga , diarrea , sofocos , dolor de cabeza , disfunción sexual y, con menos frecuencia, convulsiones . [19] [20] [21] [22] Otros efectos secundarios "comunes" informados en ensayos clínicos han incluido neutropenia , alucinaciones visuales , ansiedad , trastorno cognitivo , deterioro de la memoria , hipertensión , piel seca y prurito (picazón). [23] Se considera que la monoterapia con enzalutamida tiene un efecto negativo moderado sobre la función y la actividad sexual, significativamente menor que el de los análogos de GnRH pero similar al de otros NSAA como la bicalutamida. [24]

Efectos adversos centrales

Se han producido convulsiones en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con enzalutamida en ensayos clínicos. [19] [21] Se cree que esto se debe a que la enzalutamida cruza la barrera hematoencefálica [25] [26] y ejerce una unión fuera del objetivo e inhibe el receptor GABA A en el sistema nervioso central (se ha encontrado para inhibir el receptor GABA A in vitro ( IC 50Información sobre herramientas: concentración inhibidora media máxima= 3,6 μM) [26] [27] [28] e induce convulsiones en animales en dosis altas). [19] [21] Además de las convulsiones, otros efectos secundarios potencialmente relacionados con el receptor GABA A observados con el tratamiento con enzalutamida en ensayos clínicos han incluido ansiedad , insomnio , vértigo , parestesia y dolor de cabeza. [29] Debido a su capacidad para reducir el umbral convulsivo , los pacientes con trastornos convulsivos conocidos o lesión cerebral deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento con enzalutamida. [30] Las convulsiones inducidas por NSAA responden al tratamiento con benzodiazepinas y se ha sugerido que la inhibición del receptor GABA A por enzalutamida podría tratarse con estos fármacos. [27] En estudios de rango de dosis , se observó fatiga severa con enzalutamida en dosis de 240 mg/día y superiores. [31] [32]

Reacciones adversas raras

Existe un único reporte de caso de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) con tratamiento con enzalutamida. [33] El mecanismo de acción del efecto secundario se desconoce, pero se propuso como consecuencia de la inhibición del receptor GABA A por la enzalutamida. [33]

Sobredosis

Enzalutamida puede causar convulsiones en caso de sobredosis . [2]

Interacciones

La enzalutamida es un inductor moderado a fuerte de múltiples enzimas del citocromo P450, incluidas CYP3A4 , CYP2C9 y CYP2C19 y, por lo tanto, tiene un alto potencial de interacciones farmacológicas clínicamente relevantes . [2] Las concentraciones circulantes de enzalutamida pueden verse alteradas por inhibidores e inductores de CYP2C8 y CYP3A4, y deben evitarse si es posible. [34]

En un estudio clínico de enzalutamida para ERReceptor de estrógeno de información sobre herramientas-En mujeres con cáncer de mama positivo , se encontró que la enzalutamida disminuía las concentraciones séricas de los inhibidores de la aromatasa anastrozol y exemestano en un 90% y un 50%, respectivamente, lo que podría reducir su eficacia. [35]

Farmacología

Farmacodinamia

La enzalutamida actúa como un antagonista silencioso selectivo del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). A diferencia de la bicalutamida NSAA de primera generación , la enzalutamida no promueve la translocación de AR al núcleo celular y además previene la unión de AR al ácido desoxirribonucleico (ADN) y de AR a proteínas coactivadoras . [36] Como tal, se ha descrito como un inhibidor de la señalización AR además de un antagonista. [19] El fármaco se describe como un NSAA de "segunda generación" porque tiene una eficacia mucho mayor como antiandrógeno en comparación con los llamados NSAA de "primera generación" como la flutamida y la bicalutamida. El fármaco tiene sólo 2 veces menos afinidad por el AR que la DHT, el ligando endógeno del AR en la glándula prostática. [37]

Cuando las células LNCaP (una línea celular de cáncer de próstata) diseñadas para expresar niveles elevados de AR (como se encuentra en pacientes con cáncer de próstata avanzado) se trataron con enzalutamida, la expresión de los genes dependientes de andrógenos PSA y TMPRSS2 se reguló negativamente en contraste con la bicalutamida, donde la expresión estaba regulada al alza. [36] En las células VCaP que sobreexpresan el AR, la enzalutamida indujo apoptosis mientras que la bicalutamida no. [36] Además, la enzalutamida se comporta como un antagonista del mutante AR W741C, a diferencia de la bicalutamida, que se comporta como un agonista puro cuando se une al mutante W741C. [36]

Se han realizado estudios de determinación de dosis de enzalutamida en hombres con cáncer de próstata. [32]

Cambios en los niveles hormonales.

Se ha descubierto que la monoterapia con enzalutamida a una dosis de 160 mg/día aumenta los niveles circulantes de testosterona en un 114,3%, la dihidrotestosterona (DHT) en un 51,7%, el estradiol en un 71,7%, la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en un 100,6% y la dehidroepiandrosterona ( DHEA) en un 9,6%, androstenediona en un 51,1%, hormona luteinizante (LH) en un 184,7%, hormona folículo estimulante (FSH) en un 47,0% y prolactina en un 16,8%. [24] [38] Estos cambios en los niveles hormonales son similares a los de la monoterapia con dosis altas de bicalutamida. [24] [38] La mediana de disminución máxima en los niveles del antígeno prostático específico (PSA) fue del 99,6%. [24]

Comparación con otros antiandrógenos

La enzalutamida tiene aproximadamente 8 veces mayor afinidad de unión por el receptor de andrógenos (AR) en comparación con la bicalutamida . [36] [39] Un estudio encontró un IC 50Información sobre herramientas: concentración inhibidora media máximade 21 nM para enzalutamida y 160 nM para bicalutamida en el AR en la línea celular LNCaP (diferencia de 7,6 veces), [40] mientras que otro encontró valores de IC50 respectivos de 36 nM y 159 nM (diferencia de 4,4 veces). [41] De acuerdo, los hallazgos clínicos sugieren que la enzalutamida es un antiandrógeno significativamente más potente y eficaz en comparación con los AINE de primera generación, como bicalutamida, flutamida y nilutamida. [24] [38] Además, a diferencia de los AINE de primera generación, no ha habido evidencia de hepatotoxicidad o elevación de enzimas hepáticas en asociación con el tratamiento con enzalutamida en ensayos clínicos. [42] [43]

Mecanismos de resistencia en el cáncer de próstata.

La enzalutamida sólo es eficaz durante un cierto período de tiempo, después de lo cual este antiandrógeno no inhibe el crecimiento del cáncer. Se están estudiando intensamente los mecanismos de resistencia a la enzalutamida. [44] Actualmente, se han encontrado varios mecanismos:

Modulación del citocromo P450

Se informa que la enzalutamida es un inductor potente de la enzima CYP3A4 y un inductor moderado de CYP2C9 y CYP2C19 , y puede afectar las concentraciones circulantes de los fármacos que son metabolizados por estas enzimas. [54] [34]

Farmacocinética

Se desconoce la biodisponibilidad de enzalutamida en humanos, pero es de al menos el 84,6% según la cantidad recuperada de la orina y la bilis en los estudios de excreción . [8] [3] De manera similar, la biodisponibilidad de enzalutamida en ratas es del 89,7%. [7] Las concentraciones en estado estacionario de enzalutamida se alcanzan dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento. [40] La unión a proteínas plasmáticas de enzalutamida es del 97 al 98%, mientras que la de N -desmetilenzalutamida (NDME), su principal metabolito , es del 95%. [2] La enzalutamida se une principalmente a la albúmina . [2] El medicamento se metaboliza en el hígado , principalmente por las enzimas del citocromo P450 CYP2C8 y CYP3A4 . [2] CYP2C8 es el principal responsable de la formación de NDME. [34] La enzalutamida tiene una vida media de eliminación larga de 5,8 días en promedio, con un rango de 2,8 a 10,2 días. [2] La vida media de eliminación de NDME es aún más larga, aproximadamente de 7,8 a 8,6 días. [2] La enzalutamida se elimina en un 71,0% en la orina , un 13,6% en la bilis y un 0,39% en las heces . [3]

Química

La enzalutamida es un derivado sintético de diariltiohidantoína y está estructuralmente relacionada con los NSAA de primera generación anteriores, como flutamida , nilutamida y bicalutamida, así como con los NSAA más nuevos de segunda generación, como apalutamida y proxalutamida . [55]

Historia

La enzalutamida fue descubierta por Charles Sawyers y Michael Jung en la Universidad de California, Los Ángeles . [56] [57] [58] Ellos y sus colegas sintetizaron y evaluaron casi 200 derivados de tiohidantoína de RU-59063 , un análogo de nilutamida , para el antagonismo AR en células de cáncer de próstata humano, e identificaron enzalutamida y RD-162 como compuestos principales. [36] [58] Estos compuestos fueron patentados en 2006 y descritos en 2007. [11] Medivation desarrolló y comercializó enzalutamida para el tratamiento del cáncer de próstata. [59] Fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento del mCRPC en los Estados Unidos en agosto de 2012 y para el tratamiento del cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración en julio de 2018. [19] [60] La enzalutamida fue el primer nuevo antagonista de AR aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata en más de 15 años, tras la introducción de la bicalutamida NSAA de primera generación en 1995. [61] Fue el primer NSAA de segunda generación que se introdujo. [14]

En julio de 2018, la FDA aprobó la enzalutamida para el tratamiento de personas con cáncer de próstata resistente a la castración. [62] La aprobación amplía la indicación para incluir a personas con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. [62] La enzalutamida fue aprobada previamente para el tratamiento de personas con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. [62]

En diciembre de 2019, la FDA aprobó la enzalutamida para el tratamiento de personas con cáncer de próstata metastásico sensible a la castración (mCSPC). [10] La enzalutamida fue aprobada previamente para el tratamiento de personas con cáncer de próstata resistente a la castración. [10]

En junio de 2023, la FDA aprobó el talazoparib, en combinación con enzalutamida, para el tratamiento de personas con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) con mutación del gen de reparación por recombinación homóloga (HRR). [63]

En noviembre de 2023, la FDA aprobó la enzalutamida para el tratamiento de personas con cáncer de próstata no metastásico sensible a la castración con recurrencia bioquímica y alto riesgo de metástasis (BCR de alto riesgo). [64] La eficacia se evaluó en EMBARK (NCT02319837), un ensayo clínico controlado y aleatorizado de 1068 pacientes con nmCSPC con BCR de alto riesgo. [64] Todos los pacientes habían recibido tratamiento definitivo previo con prostatectomía radical o radioterapia con intención curativa, tenían un tiempo de duplicación del PSA ≤ 9 meses y no eran candidatos para radioterapia de rescate en el momento de la inscripción. [64] Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 para recibir 160 mg de enzalutamida una vez al día más leuprolida, enzalutamida 160 mg una vez al día, o placebo una vez al día más leuprolida. [64] A la solicitud se le concedió revisión prioritaria y designaciones de vía rápida . [64]

sociedad y Cultura

Estatus legal

En junio de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Enzalutamida Viatris, destinado al tratamiento del cáncer de próstata. [65] [66] El solicitante de este medicamento es Viatris Limited. [65] Enzalutamide Viatris es un genérico de Xtandi. [sesenta y cinco]

Investigación

Cáncer de mama

Las investigaciones sugieren que la enzalutamida puede ser eficaz en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de mama en mujeres. [67] [68] Se ha probado para el tratamiento del cáncer de mama AR positivo triple negativo en un ensayo clínico de fase II . [69] [70]

Hirsutismo

Se ha sugerido la enzalutamida como un tratamiento potencial para el hirsutismo y el hiperandrogenismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico . [71] [72]

Referencias

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