Los efectos secundarios comunes incluyen calambres abdominales, vómitos y diarrea. [1] Los efectos secundarios más graves pueden incluir colitis por Clostridium difficile , problemas hepáticos, intervalo QT prolongado y reacciones alérgicas . [1] Generalmente es seguro en personas alérgicas a la penicilina . [1] La eritromicina también parece ser segura de usar durante el embarazo. [2] Aunque generalmente se considera seguro durante la lactancia , su uso por parte de la madre durante las dos primeras semanas de vida puede aumentar el riesgo de estenosis pilórica en el bebé. [5] [6] Este riesgo también se aplica si el bebé lo toma directamente durante esta edad. [7] Pertenece a la familia de antibióticos macrólidos y actúa disminuyendo la producción de proteínas bacterianas. [1]
La eritromicina se puede utilizar para tratar las bacterias responsables de causar infecciones de la piel y del tracto respiratorio superior, incluidos los géneros Streptococcus , Staphylococcus , Haemophilus y Corynebacterium . Lo siguiente representa datos de susceptibilidad de CMI para algunas bacterias de importancia médica: [12]
Haemophilus influenzae : 0,015 a 256 μg/ml
Staphylococcus aureus : 0,023 a 1024 μg/ml
Streptococcus pyogenes : 0,004 a 256 μg/ml
Corynebacterium minutissimum : 0,015 a 64 μg/ml
Puede resultar útil en el tratamiento de la gastroparesia debido a este efecto de promoción. Se ha demostrado que mejora las intolerancias alimentarias en quienes están gravemente enfermos. [13] La eritromicina intravenosa también se puede usar en endoscopia para ayudar a limpiar el contenido del estómago y mejorar la visualización endoscópica, lo que potencialmente mejora la precisión del diagnóstico y el tratamiento posterior. [14]
Formularios disponibles
Cápsula de eritromicina con cubierta entérica de Abbott Labs
La eritromicina está disponible en tabletas con cubierta entérica , cápsulas de liberación lenta, suspensiones orales, soluciones oftálmicas, ungüentos, geles, cápsulas con cubierta entérica, tabletas sin cubierta entérica, cápsulas sin cubierta entérica e inyecciones. Las siguientes combinaciones de eritromicina están disponibles para dosis orales: [15]
base de eritromicina (cápsulas, tabletas)
Estolato de eritromicina (cápsulas, suspensión oral, tabletas), contraindicado durante el embarazo [16]
etilsuccinato de eritromicina (suspensión oral, tabletas)
estearato de eritromicina (suspensión oral, tabletas)
Para inyección, las combinaciones disponibles son: [15]
Los estudios han mostrado evidencia tanto a favor como en contra de la asociación de estenosis pilórica y exposición a eritromicina prenatal y posnatalmente. [19] La exposición a la eritromicina (especialmente ciclos prolongados en dosis antimicrobianas y también durante la lactancia ) se ha relacionado con una mayor probabilidad de estenosis pilórica en bebés pequeños. [20] [21] La eritromicina utilizada para la intolerancia alimentaria en bebés pequeños no se ha asociado con la estenosis hipertrófica del píloro. [20]
El estolato de eritromicina se ha asociado con hepatotoxicidad reversible en mujeres embarazadas en forma de transaminasa glutámico-oxalacética sérica elevada y no se recomienda durante el embarazo. Alguna evidencia sugiere hepatotoxicidad similar en otras poblaciones. [22]
La eritromicina se metaboliza mediante enzimas del sistema del citocromo P450 , en particular, mediante isoenzimas de la superfamilia CYP3A . [24] La actividad de las enzimas CYP3A puede ser inducida o inhibida por ciertos medicamentos (p. ej., dexametasona), lo que puede hacer que afecte el metabolismo de muchos medicamentos diferentes, incluida la eritromicina. Si se toman concomitantemente con eritromicina otros sustratos de CYP3A (fármacos que son descompuestos por CYP3A, como simvastatina (Zocor), lovastatina (Mevacor) o atorvastatina (Lipitor), los niveles de los sustratos aumentan, lo que a menudo causa efectos adversos. Una interacción farmacológica observada involucra a la eritromicina y la simvastatina, lo que resulta en un aumento de los niveles de simvastatina y la posibilidad de rabdomiólisis . Otro grupo de sustratos del CYP3A4 son los fármacos utilizados para la migraña como la ergotamina y la dihidroergotamina ; sus efectos adversos pueden ser más pronunciados si se asocia eritromicina. [23]
Los informes de casos anteriores sobre muerte súbita impulsaron un estudio en una cohorte grande que confirmó un vínculo entre la eritromicina, la taquicardia ventricular y la muerte cardíaca súbita en pacientes que también toman medicamentos que prolongan el metabolismo de la eritromicina (como verapamilo o diltiazem ) al interferir con CYP3A4. [25] Por lo tanto, la eritromicina no debe administrarse a personas que usan estos medicamentos o medicamentos que también prolongan el intervalo QT . Otros ejemplos incluyen terfenadina (Seldane, Seldane-D), [26] astemizol (Hismanal), [27] cisaprida [28] (Propulsid, retirado en muchos países por prolongar el tiempo QT) y pimozida (Orap). [29] También se demostraron interacciones con teofilina , que se utiliza principalmente en el asma. [30]
La eritromicina y la doxiciclina pueden tener un efecto sinérgico cuando se combinan y matar bacterias ( E. coli) con una potencia mayor que la suma de los dos fármacos juntos. Esta relación sinérgica es sólo temporal. Después de aproximadamente 72 horas, la relación cambia y se vuelve antagónica, por lo que una combinación 50/50 de los dos fármacos mata menos bacterias que si los dos fármacos se administraran por separado. [31]
Puede alterar la eficacia de las píldoras anticonceptivas orales combinadas debido a su efecto sobre la flora intestinal. Una revisión encontró que cuando se administró eritromicina con ciertos anticonceptivos orales, hubo un aumento en las concentraciones séricas máximas y el AUC de estradiol y dienogest . [32] [33]
La eritromicina es un inhibidor del sistema del citocromo P450, lo que significa que puede tener un efecto rápido sobre los niveles de otros fármacos metabolizados por este sistema, por ejemplo, warfarina . [34]
Farmacología
Mecanismo de acción
La eritromicina muestra actividad bacteriostática o inhibe el crecimiento de bacterias, especialmente en concentraciones más altas. [35] Al unirse a la subunidad 50 del complejo de ARNr bacteriano , se inhiben la síntesis de proteínas y los procesos posteriores de estructura y función críticos para la vida o la replicación. [35] La eritromicina interfiere con la translocación de aminoácidos, impidiendo la transferencia del ARNt unido en el sitio A del complejo de ARNr al sitio P del complejo de ARNr. [36] Sin esta translocación, el sitio A permanece ocupado, por lo que se inhibe la adición de un ARNt entrante y su aminoácido adjunto a la cadena polipeptídica naciente. [ cita médica necesaria ] Esto interfiere con la producción de proteínas funcionalmente útiles, que es la base de esta acción antimicrobiana. [ cita médica necesaria ]
La eritromicina aumenta la motilidad intestinal al unirse al receptor de motilina , por lo que es un agonista del receptor de motilina además de sus propiedades antimicrobianas. Por tanto, puede administrarse por vía intravenosa como estimulante del vaciado del estómago. [37]
Farmacocinética
La eritromicina se inactiva fácilmente con el ácido gástrico; por lo tanto, todas las formulaciones administradas por vía oral se administran como sales o ésteres con cubierta entérica o más estables , como el etilsuccinato de eritromicina . La eritromicina se absorbe muy rápidamente y se difunde a la mayoría de los tejidos y fagocitos . Debido a la alta concentración en los fagocitos, la eritromicina se transporta activamente al sitio de la infección, donde, durante la fagocitosis activa , se liberan grandes concentraciones de eritromicina. [38]
Metabolismo
La mayor parte de la eritromicina se metaboliza mediante desmetilación en el hígado mediante la enzima hepática CYP3A4. Su principal vía de eliminación es la bilis con poca excreción renal, 2-15% del fármaco sin cambios. La vida media de eliminación de la eritromicina oscila entre 1,5 y 2,0 horas y es de entre 5 y 6 horas en pacientes con enfermedad renal terminal. Los niveles de eritromicina alcanzan su punto máximo en el suero 4 horas después de la administración; El etilsuccinato alcanza su punto máximo entre 0,5 y 2,5 horas después de la dosis, pero puede retrasarse si se digiere con los alimentos. [39]
La eritromicina atraviesa la placenta y pasa a la leche materna. La Asociación Estadounidense de Pediatría determinó que es seguro tomar eritromicina durante la lactancia. [40] Se ha demostrado que la absorción en pacientes embarazadas es variable, lo que con frecuencia produce niveles más bajos que en pacientes no embarazadas. [41] [19]
Química
Composición
La eritromicina de grado estándar se compone principalmente de cuatro compuestos relacionados conocidos como eritromicinas A, B, C y D. Cada uno de estos compuestos puede estar presente en cantidades variables y puede diferir según el lote. Se ha descubierto que la eritromicina A tiene la mayor actividad antibacteriana, seguida de la eritromicina B. Las eritromicinas C y D son aproximadamente la mitad de activas que la eritromicina A. [12] [42] Algunos de estos compuestos relacionados se han purificado y pueden estudiarse e investigarse. individualmente.
Síntesis
Durante las tres décadas posteriores al descubrimiento de la eritromicina A y su actividad como antimicrobiano, se hicieron muchos intentos para sintetizarla en el laboratorio. La presencia de 10 carbonos estereogénicos y varios puntos de sustitución distinta ha hecho de la síntesis total de eritromicina A una tarea formidable. [43] Se han logrado síntesis completas de estructuras y precursores relacionados con las eritromicinas, como la 6-desoxieritronolida B, dando paso a posibles síntesis de diferentes eritromicinas y otros antimicrobianos macrólidos. [44] Woodward completó con éxito la síntesis de eritromicina A, que se publicó en 1981. [45] [46] [47]
Historia
En 1949, Abelardo B. Aguilar , un científico filipino, envió algunas muestras de suelo a su empleador en Eli Lilly . [48] Aguilar logró aislar la eritromicina a partir de los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces erythreus (designación cambiada a Saccharopolyspora erythraea ) encontrada en las muestras. Aguilar no recibió más crédito ni compensación por su descubrimiento. [49]
Al científico supuestamente le prometieron un viaje a la planta de fabricación de la empresa en Indianápolis, pero nunca se cumplió. En una carta al presidente de la empresa, Aguilar escribió: “Todo lo que pido es un permiso de ausencia porque no deseo cortar mi conexión con una gran empresa que me ha dado maravillosos descansos en la vida”. La solicitud no fue concedida. [50]
Aguilar se acercó nuevamente a Eli Lilly en 1993, solicitándole regalías por las ventas de la droga a lo largo de los años, con la intención de utilizarlas para crear una fundación para los filipinos pobres y enfermizos. Esta solicitud también fue denegada. Murió en septiembre del mismo año. [50]
Lilly solicitó protección de patente para el compuesto, que le fue concedida en 1953. [51] El producto se lanzó comercialmente en 1952 bajo la marca Ilosone (en honor a la región filipina de Iloilo donde se recolectó originalmente). La eritromicina anteriormente también se llamaba iloticina.
El antibiótico claritromicina fue inventado por científicos de la compañía farmacéutica japonesa Taisho Pharmaceutical en la década de 1970 como resultado de sus esfuerzos por superar la inestabilidad ácida de la eritromicina. [52]
En Estados Unidos, en 2014, el precio aumentó a siete dólares por tableta. [53]
El precio de la eritromicina aumentó tres veces entre 2010 y 2015, de 24 centavos por tableta en 2010 a $8,96 en 2015. [54] En 2017, un estudio de Kaiser Health News encontró que el costo unitario de docenas de genéricos se duplicó o incluso triplicó. de 2015 a 2016, aumentando el gasto del programa Medicaid. Debido a los aumentos de precios por parte de los fabricantes de medicamentos, Medicaid pagó en promedio $2,685,330 más por la eritromicina en 2016 en comparación con 2015 (sin incluir los reembolsos). [55] Para 2018, los precios de los medicamentos genéricos habían subido otro 5% en promedio. [56]
La eritromicina también se utiliza en el cuidado de los peces para el " tratamiento de amplio espectro y control de enfermedades bacterianas ". La baba corporal, los hongos bucales, la furunculosis, la enfermedad bacteriana de las branquias y la septicemia hemorrágica son ejemplos de enfermedades bacterianas en los peces que pueden tratarse y controlarse con esta terapia. El uso de eritromicina en el cuidado de los peces se limita principalmente a terapias dirigidas a bacterias grampositivas. [57]
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