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Hipertensión pulmonar

La hipertensión pulmonar ( HP o HPTN ) es una afección en la que aumenta la presión arterial en las arterias de los pulmones . [7] Los síntomas incluyen dificultad para respirar , desmayos , cansancio, dolor en el pecho, hinchazón de las piernas y ritmo cardíaco acelerado . [7] [1] La afección puede dificultar el ejercicio. [7] El inicio suele ser gradual. [8] Según la definición del 6.º Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar en 2018, se considera que un paciente tiene hipertensión pulmonar si la presión arterial media pulmonar es superior a 20 mmHg en reposo, revisada a la baja desde un valor puramente arbitrario de 25 mmHg, y la resistencia vascular pulmonar (RVP) es superior a 3 unidades Wood.

La causa es a menudo desconocida. [4] Los factores de riesgo incluyen antecedentes familiares, embolia pulmonar previa (coágulos de sangre en los pulmones), VIH/SIDA , enfermedad de células falciformes , consumo de cocaína , enfermedad pulmonar obstructiva crónica , apnea del sueño , vivir a grandes altitudes y problemas con la válvula mitral . [5] [3] El mecanismo subyacente generalmente implica inflamación y posterior remodelación de las arterias en los pulmones . [5] El diagnóstico implica primero descartar otras causas potenciales. [4]

En 2022 no existía cura para la hipertensión pulmonar, [6] aunque se están realizando investigaciones para encontrar una cura. El tratamiento depende del tipo de enfermedad. [6] Se pueden utilizar varias medidas de apoyo , como oxigenoterapia , diuréticos y medicamentos para inhibir la coagulación sanguínea . [4] Los medicamentos que se utilizan específicamente para tratar la hipertensión pulmonar incluyen epoprostenol , treprostinil , iloprost , bosentán , ambrisentán , macitentan y sildenafil , tadalafil, selexipag, riociguat. [4] El trasplante de pulmón puede ser una opción en casos graves. [6]

La frecuencia de aparición se estima en 1.000 casos nuevos por año en los Estados Unidos. [3] [1] Afecta con mayor frecuencia a las mujeres que a los hombres. [1] La aparición suele darse entre los 20 y los 60 años de edad. [3] La hipertensión pulmonar fue identificada por Ernst von Romberg en 1891. [9] [4]

Clasificación

Según la clasificación de la OMS, existen 5 grupos de HP, donde el Grupo I (hipertensión arterial pulmonar) se subdivide a su vez en las clases Grupo I' y Grupo I''. [10] [11] El sistema de clasificación de la OMS en 2022 (con adaptaciones de las directrices ESC/ERS más recientes que se muestran en cursiva) se puede resumir de la siguiente manera: [11] [12]

Grupo I de la OMS – Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Grupo I de la OMS : enfermedad venooclusiva pulmonar (EVP), hemangiomatosis capilar pulmonar (CHP)

Grupo I de la OMS : Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

Grupo II de la OMS – Hipertensión pulmonar secundaria a cardiopatía izquierda

Grupo III de la OMS – Hipertensión pulmonar debida a enfermedad pulmonar , hipoxia crónica

Grupo IV de la OMS : obstrucción arterial crónica

Grupo V de la OMS : Hipertensión pulmonar con mecanismos poco claros o multifactoriales

Signos y síntomas

Los síntomas de la hipertensión pulmonar incluyen los siguientes: [2] [12] [15]

Los signos/síntomas menos comunes incluyen tos no productiva y náuseas y vómitos inducidos por el ejercicio. [12] La tos con sangre puede ocurrir en algunos pacientes, particularmente aquellos con subtipos específicos de hipertensión pulmonar, como hipertensión arterial pulmonar hereditaria, síndrome de Eisenmenger e hipertensión pulmonar tromboembólica crónica . [16] La hipertensión venosa pulmonar generalmente se presenta con dificultad para respirar al estar acostado o durmiendo ( ortopnea o disnea paroxística nocturna ), mientras que la hipertensión arterial pulmonar (HAP) generalmente no. [17]

Otros signos típicos de hipertensión pulmonar incluyen un componente pulmonar acentuado del segundo ruido cardíaco, un tercer ruido cardíaco ventricular derecho y un tirón paraesternal que indica un ventrículo derecho hipertrofiado . Los signos de congestión sistémica resultantes de la insuficiencia cardíaca derecha incluyen distensión venosa yugular , ascitis y reflujo hepatoyugular . [12] [15] [18] También se busca evidencia de insuficiencia tricuspídea y regurgitación pulmonar y, si está presente, es consistente con la presencia de hipertensión pulmonar. [12] [15] [19]

Causas

La hipertensión pulmonar es una afección fisiopatológica con muchas causas posibles. De hecho, esta afección acompaña con frecuencia a afecciones cardíacas o pulmonares graves. [12] Una reunión de la Organización Mundial de la Salud de 1973 fue el primer intento de clasificar la hipertensión pulmonar según su causa, y se hizo una distinción entre la HP primaria (resultante de una enfermedad de las arterias pulmonares) y la HP secundaria (resultante de otras causas no vasculares). Además, la HP primaria se dividió en las formas "plexiforme arterial", "venooclusiva" y "tromboembólica". [20] En 1998, una segunda conferencia en Évian-les-Bains abordó las causas de la HP secundaria. [21] Los simposios mundiales posteriores sobre HAP tercero, [22] cuarto, [10] y quinto (2013) [11] han definido con más detalle la clasificación de la HP. La clasificación continúa evolucionando en función de una mejor comprensión de los mecanismos de la enfermedad. [ cita requerida ]

Más recientemente, en 2015, la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Respiratoria Europea (ERS) actualizaron las directrices de la OMS . [12] Estas directrices están avaladas por la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón y proporcionan el marco actual para la comprensión y el tratamiento de la hipertensión pulmonar. [23]

Genética

Las mutaciones en varios genes se han asociado con esta condición [24] [25] estos incluyen el receptor de proteína morfogenética ósea tipo 2 ( BMPR2 ) y el gen del factor de iniciación de traducción eucariota 2 alfa quinasa 4 ( EIF2AK4 ). El 80% de la hipertensión arterial pulmonar familiar y el 20% de las variantes esporádicas tienen mutaciones en BMPR2. [26] BMPR2 está involucrado en la proliferación y remodelación endotelial . Otras mutaciones asociadas con la HAP incluyen ACVRL1 (que codifica la quinasa similar al receptor de activina 1) y ENG que codifica endoglina, dos proteínas que también participan en la señalización de BMPR2. [26] La familia de factores de transcripción SMAD, que incluye SMAD1 , SMAD4 y SMAD9 , está involucrada en las vías de señalización posteriores a BMPR2 y también está implicada en el desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar. [26]

Patogenesia

Ventrículo derecho (en el lado izquierdo)
Micrografía que muestra arterias en pacientes con hipertensión pulmonar con engrosamiento marcado de las paredes.

La patogenia de la hipertensión arterial pulmonar (Grupo I de la OMS) implica el estrechamiento de los vasos sanguíneos conectados a los pulmones y dentro de ellos. Esto dificulta que el corazón bombee sangre a través de los pulmones , ya que es mucho más difícil hacer que el agua fluya a través de una tubería estrecha en comparación con una ancha. Con el tiempo, los vasos sanguíneos afectados se vuelven más rígidos y gruesos, en un proceso conocido como fibrosis . Los mecanismos involucrados en este proceso de estrechamiento incluyen vasoconstricción , trombosis y remodelación vascular (proliferación celular excesiva, fibrosis y apoptosis reducida/muerte celular programada en las paredes de los vasos, causada por inflamación , metabolismo desordenado y desregulación de ciertos factores de crecimiento ). [27] [28] Esto aumenta aún más la presión arterial dentro de los pulmones y perjudica su flujo sanguíneo. En común con otros tipos de hipertensión pulmonar, estos cambios resultan en una mayor carga de trabajo para el lado derecho del corazón. [15] [29] El ventrículo derecho normalmente forma parte de un sistema de baja presión, con presiones ventriculares sistólicas inferiores a las que normalmente encuentra el ventrículo izquierdo. Como tal, el ventrículo derecho no puede hacer frente tan bien a presiones más altas, y aunque las adaptaciones del ventrículo derecho ( hipertrofia y aumento de la contractilidad del músculo cardíaco) inicialmente ayudan a preservar el volumen sistólico , en última instancia estos mecanismos compensatorios son insuficientes; el músculo ventricular derecho no puede obtener suficiente oxígeno para satisfacer sus necesidades y se produce una insuficiencia cardíaca derecha . [15] [28] [29] A medida que disminuye la sangre que fluye a través de los pulmones, el lado izquierdo del corazón recibe menos sangre. Esta sangre también puede transportar menos oxígeno de lo normal. Por lo tanto, se vuelve cada vez más difícil para el lado izquierdo del corazón suministrar suficiente oxígeno al resto del cuerpo, especialmente durante la actividad física. [30] [31] [10] Durante la fase de volumen sistólico final del ciclo cardíaco, se encontró que la curvatura gaussiana y la curvatura media de la pared endocárdica del ventrículo derecho de los pacientes con HP eran significativamente diferentes en comparación con los controles. [32]

En la EVOP (grupo I de la OMS), el estrechamiento de los vasos sanguíneos pulmonares se produce preferentemente (aunque no exclusivamente) en los vasos sanguíneos venosos poscapilares. [33] La EVOP comparte varias características con la HAP, pero también existen algunas diferencias importantes, por ejemplo, diferencias en el pronóstico y la respuesta al tratamiento médico. [ cita requerida ]

La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido ocurre cuando el sistema circulatorio de un bebé recién nacido no se adapta a la vida fuera del útero; se caracteriza por una alta resistencia al flujo sanguíneo a través de los pulmones, derivación cardíaca de derecha a izquierda e hipoxemia grave . [15]

La patogenia de la hipertensión pulmonar debida a la enfermedad cardíaca izquierda (Grupo II de la OMS) es completamente diferente, ya que la constricción o el daño de los vasos sanguíneos pulmonares no es el problema. En cambio, el corazón izquierdo no puede bombear sangre de manera eficiente, lo que lleva a la acumulación de sangre en los pulmones y a la contrapresión dentro del sistema pulmonar. Esto causa edema pulmonar y derrames pleurales . [34] En ausencia de estrechamiento de los vasos sanguíneos pulmonares, el aumento de la contrapresión se describe como "hipertensión pulmonar poscapilar aislada" (los términos más antiguos incluyen hipertensión pulmonar "pasiva" o "proporcionada" o "hipertensión venosa pulmonar"). Sin embargo, en algunos pacientes, la presión elevada en los vasos pulmonares desencadena un componente superpuesto de estrechamiento de los vasos, que aumenta aún más la carga de trabajo del lado derecho del corazón. Esto se conoce como "hipertensión pulmonar poscapilar con un componente precapilar" o "hipertensión pulmonar poscapilar y precapilar combinada" (los términos más antiguos incluyen hipertensión pulmonar "reactiva" o "desproporcionada"). [12] [17] [35]

En la hipertensión pulmonar debida a enfermedades pulmonares y/o hipoxia (Grupo III de la OMS), los niveles bajos de oxígeno en los alvéolos (debido a enfermedades respiratorias o vivir a gran altitud) causan constricción de las arterias pulmonares. Este fenómeno se llama vasoconstricción pulmonar hipóxica y es inicialmente una respuesta protectora para detener el flujo excesivo de sangre a las áreas del pulmón que están dañadas y no contienen oxígeno. Cuando la hipoxia alveolar es generalizada y prolongada, esta vasoconstricción mediada por hipoxia se produce en una gran parte del lecho vascular pulmonar y conduce a un aumento de la presión arterial pulmonar, con un engrosamiento de las paredes de los vasos pulmonares que contribuye al desarrollo de hipertensión pulmonar sostenida. [10] [36] [37] [38] La hipoxia prolongada también induce el factor de transcripción HIF1A , que activa directamente la señalización del factor de crecimiento descendente que causa la proliferación y remodelación irreversibles de las células endoteliales arteriales pulmonares, lo que conduce a la hipertensión arterial pulmonar crónica. [ cita requerida ]

En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, o HPTEC (Grupo IV de la OMS), se cree que el evento desencadenante es el bloqueo o estrechamiento de los vasos sanguíneos pulmonares con coágulos sanguíneos no resueltos; estos coágulos pueden provocar un aumento de la presión y la tensión de corte en el resto de la circulación pulmonar, precipitando cambios estructurales en las paredes de los vasos (remodelación) similares a los observados en otros tipos de hipertensión pulmonar grave. Esta combinación de oclusión vascular y remodelación vascular aumenta una vez más la resistencia al flujo sanguíneo y, por lo tanto, aumenta la presión dentro del sistema. [39] [40]

Patología molecular

Tres vías de señalización principales implicadas en la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar

El mecanismo molecular de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) no se conoce aún, pero se cree que la disfunción endotelial produce una disminución en la síntesis de vasodilatadores derivados del endotelio, como el óxido nítrico y la prostaciclina . [41] Además, hay una estimulación de la síntesis de vasoconstrictores como el tromboxano y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estos producen una vasoconstricción grave y una hipertrofia del músculo liso vascular y de la adventicia característica de los pacientes con HAP. [41]

Vía de la guanilato ciclasa soluble en óxido nítrico

En condiciones normales, la óxido nítrico sintasa endotelial vascular produce óxido nítrico a partir de L-arginina en presencia de oxígeno. [42]

Este óxido nítrico se difunde a las células vecinas (incluidas las células musculares lisas vasculares y las plaquetas), donde aumenta la actividad de la enzima guanilato ciclasa soluble , lo que conduce a una mayor formación de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) a partir del trifosfato de guanosina (GTP). [43] El cGMP luego activa la quinasa dependiente de cGMP o PKG (proteína quinasa G). La PKG activada promueve la vasorrelajación (a través de una reducción de los niveles intracelulares de calcio), altera la expresión de genes involucrados en la contracción, migración y diferenciación de las células musculares lisas e inhibe la activación plaquetaria . [44] La señalización de la guanilato ciclasa soluble de óxido nítrico también conduce a efectos antiinflamatorios. [45]

La fosfodiesterasa tipo 5 ( PDE5 ), abundante en el tejido pulmonar, hidroliza el enlace cíclico del cGMP. En consecuencia, la concentración de cGMP (y, por lo tanto, la actividad de PKG) disminuye. [46] [44]

Endotelina

La endotelina-1 es un péptido (que comprende 21 aminoácidos) que se produce en las células endoteliales. Actúa sobre los receptores de endotelina ETA y ETB en varios tipos de células, incluidas las células musculares lisas vasculares y los fibroblastos, lo que provoca vasoconstricción, hipertrofia, proliferación, inflamación y fibrosis. También actúa sobre los receptores ETB en las células endoteliales; esto conduce a la liberación de vasoconstrictores y vasodilatadores de esas células y elimina la endotelina-1 del sistema. [47] [48]

Prostaciclina y tromboxano

La prostaciclina se sintetiza a partir del ácido araquidónico en las células endoteliales. En las células musculares lisas vasculares, la prostaciclina se une principalmente al receptor de prostaglandina I. Esto envía una señal para aumentar la actividad de la adenilato ciclasa, lo que conduce a un aumento de la síntesis de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Esto a su vez conduce a un aumento de la actividad de la proteína quinasa dependiente de AMPc o PKA (proteína quinasa A), que en última instancia promueve la vasodilatación e inhibe la proliferación celular. La señalización de la prostaciclina también conduce a efectos antitrombóticos, antifibróticos y antiinflamatorios. Los niveles de AMPc (que media la mayoría de los efectos biológicos de la prostaciclina) se reducen por las fosfodiesterasas 3 y 4. [49] [50] El vasoconstrictor tromboxano también se sintetiza a partir del ácido araquidónico. En la HAP, el equilibrio se desplaza desde la síntesis de prostaciclina hacia la síntesis de tromboxano. [49]

Otras vías

Las tres vías descritas anteriormente son el objetivo de las terapias médicas actualmente disponibles para la HAP. Sin embargo, se han identificado varias otras vías que también se alteran en la HAP y se están investigando como posibles objetivos para futuras terapias. Por ejemplo, la enzima mitocondrial piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK) se activa patológicamente en la HAP, lo que provoca un cambio metabólico de la fosforilación oxidativa a la glucólisis y conduce a una mayor proliferación celular y una apoptosis deteriorada. [49] [51] La expresión del péptido intestinal vasoactivo, un potente vasodilatador con funciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras, se reduce en la HAP, mientras que la expresión de su receptor aumenta. [49] [51] Los niveles plasmáticos de serotonina , que promueve la vasoconstricción, la hipertrofia y la proliferación, aumentan en pacientes con HAP, aunque el papel que desempeña la serotonina en la patogénesis de la HAP sigue siendo incierto. [15] [49] La expresión o actividad de varios factores de crecimiento (incluido el factor de crecimiento derivado de plaquetas , el factor de crecimiento básico de fibroblastos , el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento endotelial vascular ) aumenta y contribuye a la remodelación vascular en la HAP. [49] Otros factores subyacentes al estado proliferativo de las células musculares lisas vasculares pulmonares incluyen OPG [52] y TRAIL . [53] Centrarse solo en la vasculatura pulmonar proporciona una imagen incompleta de la HAP; la capacidad del ventrículo derecho para adaptarse a la mayor carga de trabajo varía entre pacientes y es un determinante importante de la supervivencia. Por lo tanto, también se está investigando la patología molecular de la HAP en el ventrículo derecho, y la investigación reciente ha cambiado para considerar la unidad cardiopulmonar como un solo sistema en lugar de dos sistemas separados. Es importante destacar que la remodelación del ventrículo derecho se asocia con un aumento de la apoptosis; esto contrasta con la remodelación vascular pulmonar que implica la inhibición de la apoptosis. [28]

Aunque se desconoce la causa principal de la HAP, se ha demostrado que la inflamación y el estrés oxidativo tienen un papel clave en la remodelación vascular. [54] Se sabe que estos factores causan daño al ADN y también pueden promover el fenotipo proliferativo y resistente a la apoptosis que se observa en las células vasculares de la HAP. [54] Se ha informado que se producen niveles elevados de daño al ADN en pulmones y arterias remodeladas con HAP, y también en modelos animales de HP, lo que indica que el daño al ADN probablemente contribuye a la patogénesis de la HAP. [54]

Diagnóstico

Fonocardiograma y trazado del pulso venoso yugular de un hombre de mediana edad con hipertensión pulmonar causada por miocardiopatía. El trazado del pulso venoso yugular muestra una onda a prominente sin que se observen ondas ac o v. Los fonocardiogramas (cuarto espacio interventricular izquierdo y ápex cardíaco) muestran un soplo de insuficiencia tricuspídea y galopes ventriculares y auriculares.
Catéter de arteria pulmonar
Insuficiencia tricuspídea grave

En cuanto al diagnóstico de la hipertensión pulmonar, existen cinco tipos principales y se deben realizar una serie de pruebas para distinguir la hipertensión arterial pulmonar de la venosa, hipóxica, tromboembólica o de las variedades multifactoriales poco claras. La HAP se diagnostica tras la exclusión de otras posibles causas de hipertensión pulmonar. [15]

Examen físico

Se realiza un examen físico para buscar signos típicos de hipertensión pulmonar (descrita anteriormente), [55] y se establece una historia familiar detallada para determinar si la enfermedad podría ser hereditaria . [56] [57] [58] Se considera significativo un historial de exposición a drogas como benfluorex (un derivado de fenfluramina ), dasatinib , cocaína , metanfetamina , etanol que conduce a cirrosis y tabaco que conduce a enfisema . [15] [59] [11] El uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina durante el embarazo (particularmente al final del embarazo) se asocia con un mayor riesgo de que el bebé desarrolle hipertensión pulmonar persistente del recién nacido . [11]

Ecocardiografía

Si se sospecha hipertensión pulmonar con base en las evaluaciones anteriores, se realiza una ecocardiografía como siguiente paso. [12] [15] [58] Un metaanálisis de la ecocardiografía Doppler para predecir los resultados del cateterismo cardíaco derecho informó una sensibilidad y especificidad del 88% y 56%, respectivamente. [60] Por lo tanto, la ecocardiografía Doppler puede sugerir la presencia de hipertensión pulmonar, pero el cateterismo cardíaco derecho (descrito a continuación) sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de HAP. [12] [15] La ecocardiografía también puede ayudar a detectar cardiopatías congénitas como causa de hipertensión pulmonar. [12]

Excluir otras enfermedades

Si el ecocardiograma es compatible con el diagnóstico de hipertensión pulmonar, se consideran las causas comunes de hipertensión pulmonar (enfermedad cardíaca izquierda y enfermedad pulmonar) y se realizan otras pruebas en consecuencia. Estas pruebas generalmente incluyen electrocardiografía (ECG), pruebas de función pulmonar que incluyen la capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono y mediciones de gases en sangre arterial , radiografías de tórax y tomografía computarizada (TC) de alta resolución. [12] [15] [58] [61]

Gammagrafía de ventilación/perfusión

Si se han descartado cardiopatías y enfermedades pulmonares, se realiza una gammagrafía de ventilación/perfusión para descartar HPTEC. Si se encuentran defectos de perfusión no coincidentes, se realiza una evaluación adicional mediante angiografía pulmonar por TC, cateterismo cardíaco derecho y angiografía pulmonar selectiva. [12] [58]

Tomografía computarizada

Hipertensión de la arteria pulmonar y enfisema observados en una tomografía computarizada con contraste

Los signos de hipertensión pulmonar en la tomografía computarizada del tórax son:

  • Se sugiere una relación de 1,0 como valor de corte en adultos. [62]
  • Punto de corte ~1,09 en niños. [62]

Cateterismo cardíaco derecho

Aunque la presión arterial pulmonar (PAP) se puede estimar sobre la base de la ecocardiografía , [63] las mediciones de presión con un catéter de Swan-Ganz insertado a través del lado derecho del corazón proporcionan la evaluación más definitiva.[42] La hipertensión pulmonar se define como una PAP media de al menos 20 mmHg (3300 Pa) en reposo, y la HAP se define como hipertensión pulmonar precapilar (es decir, PAP media ≥ 20 mmHg con presión de oclusión arterial pulmonar [PAOP] ≤ 15 mmHg y resistencia vascular pulmonar [PVR] > 3 unidades Wood). [58] La PAOP y la PVR no se pueden medir directamente con ecocardiografía. Por lo tanto, el diagnóstico de HAP requiere cateterismo cardíaco del lado derecho. Un catéter de Swan-Ganz también puede medir el gasto cardíaco; esto se puede utilizar para calcular el índice cardíaco, que es mucho más importante para medir la gravedad de la enfermedad que la presión arterial pulmonar. [12] [64] La PAP media (mPAP) no debe confundirse con la PAP sistólica (sPAP), que suele informarse en los informes de ecocardiogramas. Una presión sistólica de 40 mmHg normalmente implica una presión media de más de 25 mmHg. Aproximadamente, mPAP = 0,61•sPAP + 2. [65] Debido a la naturaleza invasiva de este procedimiento, se ha postulado el uso de índices hemodinámicos basados ​​en dinámica de fluidos computacional. [66] [67]

Otro

En el caso de las personas que se considera probable que tengan HAP según las pruebas anteriores, se determina la afección asociada específica en función del examen físico, los antecedentes médicos/familiares y otras pruebas diagnósticas específicas (por ejemplo, pruebas serológicas para detectar la enfermedad subyacente del tejido conectivo, infección por VIH o hepatitis, ecografía para confirmar la presencia de hipertensión portal, ecocardiografía/ resonancia magnética cardíaca para cardiopatía congénita, pruebas de laboratorio para esquistosomiasis y TC de alta resolución para EVOP y hemangiomatosis capilar pulmonar). Se desaconseja la biopsia pulmonar de rutina en pacientes con HAP debido al riesgo para el paciente y porque es poco probable que los hallazgos alteren el diagnóstico y el tratamiento. [12] [29] [58]

Tratamiento

El tratamiento de la hipertensión pulmonar se determina según si la HP es arterial, venosa, hipóxica, tromboembólica o miscelánea. Si es causada por una enfermedad cardíaca izquierda, el tratamiento consiste en optimizar la función ventricular izquierda mediante el uso de medicamentos o reparar/reemplazar la válvula mitral o la válvula aórtica . [68] Los pacientes con insuficiencia cardíaca izquierda o enfermedades pulmonares hipoxémicas (hipertensión pulmonar de los grupos II o III) no deben ser tratados de forma rutinaria con agentes vasoactivos, incluidos prostanoides, inhibidores de la fosfodiesterasa o antagonistas de la endotelina, ya que están aprobados para la afección diferente denominada hipertensión arterial pulmonar primaria. [69] Para hacer la distinción, los médicos, como mínimo, realizarán un cateterismo cardíaco del corazón derecho, una ecocardiografía, una TC de tórax, una prueba de caminata de siete minutos y una prueba de función pulmonar . [69] El uso de tratamientos para otros tipos de hipertensión pulmonar en pacientes con estas afecciones puede dañar al paciente y desperdiciar recursos médicos sustanciales. [69]

Los bloqueadores de los canales de calcio en dosis altas son útiles en solo el 5% de los pacientes con HAP que son vasorreactivos según el catéter de Swan-Ganz. Los bloqueadores de los canales de calcio se han utilizado incorrectamente en gran medida, y se han prescrito a muchos pacientes con HAP no vasorreactiva, lo que conduce a una morbilidad y mortalidad excesivas. [ 19 ] Los criterios de vasorreactividad han cambiado. Solo aquellos pacientes cuya presión arterial pulmonar media cae más de 10 mmHg a menos de 40 mmHg con un gasto cardíaco sin cambios o aumentado cuando se los estimula con adenosina , epoprostenol u óxido nítrico se consideran vasorreactivos. [70] De estos, solo la mitad de los pacientes responden a los bloqueadores de los canales de calcio a largo plazo. [71]

Recientemente se han introducido varios agentes para la HAP primaria y secundaria. Los ensayos que apoyan el uso de estos agentes han sido relativamente pequeños y la única medida utilizada de manera consistente para comparar su efectividad es la "prueba de la marcha de seis minutos". Muchos no tienen datos sobre el beneficio en la mortalidad o el tiempo hasta la progresión. [72]

Sotatercept (Winrevair) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2024. [73]

Rehabilitación basada en ejercicios

Una revisión Cochrane de 2023 encontró que la rehabilitación basada en ejercicios puede conducir a un gran aumento en la capacidad de ejercicio y una mejora en la calidad de vida relacionada con la salud , sin aumentar significativamente los eventos adversos. [74]

Sustancias vasoactivas

En la proliferación y contracción anormal de las células musculares lisas de las arterias pulmonares en pacientes con hipertensión arterial pulmonar intervienen muchas vías . Tres de estas vías son importantes, ya que han sido blanco de fármacos: antagonistas del receptor de endotelina , inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) y derivados de la prostaciclina. [75]

Prostaglandinas

La prostaciclina ( prostaglandina I 2 ) se considera comúnmente el tratamiento más eficaz para la HAP. El epoprostenol (prostaciclina sintética) se administra mediante infusión continua que requiere un catéter venoso central semipermanente . Este sistema de administración puede causar sepsis y trombosis . La prostaciclina es inestable y, por lo tanto, debe mantenerse en hielo durante la administración. Dado que tiene una vida media de 3 a 5 minutos, la infusión debe ser continua y la interrupción puede ser fatal. [76] Por lo tanto, se han desarrollado otros prostanoides . El treprostinil se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea, pero la forma subcutánea puede ser muy dolorosa. Los CDC han informado de un mayor riesgo de sepsis con Remodulin intravenoso . El iloprost también se usa en Europa por vía intravenosa y tiene una vida media más larga. El iloprost fue la única forma inhalada de prostaciclina aprobada para su uso en los EE. UU. y Europa, hasta que la FDA aprobó la forma inhalada de treprostinil en julio de 2009. [77]

Antagonistas del receptor de endotelina

Evidencias de calidad moderada sugieren que los antagonistas del receptor de endotelina mejoran la capacidad de ejercicio y disminuyen la gravedad de los síntomas. [78] El antagonista dual del receptor de endotelina (ET A y ET B ) bosentán fue aprobado en 2001. Macitentan es otro bloqueador dual del receptor de endotelina ET A y ET B que se utiliza. [26] Sitaxentan (Thelin) fue aprobado para su uso en Canadá, Australia y la Unión Europea, [79] pero no en los Estados Unidos. En 2010, Pfizer retiró el sitaxentan en todo el mundo debido a complicaciones hepáticas fatales. [80] Un fármaco similar, ambrisentán (que es un bloqueador del receptor de endotelina ET A ) se vende bajo la marca Letairis en los EE. UU. por Gilead Sciences . [81]

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5

La FDA de los EE. UU. aprobó el sildenafil , un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de cGMP, para el tratamiento de la HAP en 2005. Se comercializa para la HAP como Revatio. En 2009, también aprobaron el tadalafil , otro inhibidor de la PDE5, comercializado bajo el nombre de Adcirca. [82] Se cree que los inhibidores de la PDE5 aumentan la vasodilatación de la arteria pulmonar e inhiben la remodelación vascular, reduciendo así la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular pulmonar. [83]

El tadalafilo se toma por vía oral, al igual que el sildenafil, y se absorbe rápidamente (los niveles séricos son detectables a los 20 minutos). La T 1/2 ( vida media biológica ) ronda las 17,5 horas en sujetos sanos. [84] Además, si consideramos las implicaciones farmacoeconómicas, los pacientes que toman tadalafilo pagarían dos tercios del coste de la terapia con sildenafil. [85] Sin embargo, existen algunos efectos adversos de este fármaco como dolor de cabeza, diarrea, náuseas, dolor de espalda, dispepsia , sofocos y mialgia . [86]

El medicamento combinado macitentan/tadalafil (Opsynvi) fue aprobado para uso médico en Canadá en octubre de 2021, [87] y en los Estados Unidos en marzo de 2024. [88] [89]

Activadores de la guanilato ciclasa soluble

La guanilato ciclasa soluble (sGC) es el receptor intracelular del NO . En abril de 2009 , los activadores de la sGC cinaciguat y riociguat estaban en fase de ensayos clínicos para el tratamiento de la HAP. [90]

Quirúrgico

La septostomía auricular es un procedimiento quirúrgico que crea una comunicación entre las aurículas derecha e izquierda . Alivia la presión en el lado derecho del corazón, pero a costa de niveles más bajos de oxígeno en la sangre ( hipoxemia ). El trasplante de pulmón reemplaza una condición crónica con la necesidad continua de tratamiento. [91] La supervivencia media posquirúrgica es de poco más de cinco años. [92]

La tromboendarterectomía pulmonar (TEP) es un procedimiento quirúrgico que se utiliza para la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Es la extirpación quirúrgica de un trombo (coágulo) organizado junto con el revestimiento de la arteria pulmonar; es un procedimiento mayor y muy difícil que actualmente se realiza en unos pocos centros selectos. [93]

Escucha

Las pautas de práctica clínica establecidas dictan la frecuencia de evaluación y vigilancia de los nódulos pulmonares, [69] [94] los pacientes normalmente son monitoreados a través de pruebas comúnmente disponibles como: [ cita requerida ]

Pronóstico

Cor pulmonale

La HAP se considera una enfermedad universalmente mortal, aunque el tiempo de supervivencia puede variar entre individuos. El pronóstico de la hipertensión arterial pulmonar (Grupo I de la OMS) tiene una supervivencia media sin tratamiento de 2 a 3 años desde el momento del diagnóstico, y la causa de muerte suele ser la insuficiencia ventricular derecha ( cor pulmonale ). [96] El tiempo de supervivencia es variable y depende de muchos factores. [97] Un estudio reciente de resultados de aquellos pacientes que habían comenzado el tratamiento con bosentán (Tracleer) mostró que el 89% de los pacientes estaban vivos a los 2 años. [98] Con las nuevas terapias, las tasas de supervivencia están aumentando. Para 2.635 pacientes inscritos en el Registro para evaluar el manejo temprano y a largo plazo de la enfermedad de hipertensión arterial pulmonar (Registro REVEAL) desde marzo de 2006 hasta diciembre de 2009, las tasas de supervivencia a 1, 3, 5 y 7 años fueron del 85%, 68%, 57% y 49%, respectivamente. En el caso de los pacientes con HAP idiopática/familiar, las tasas de supervivencia fueron del 91 %, 74 %, 65 % y 59 %. [99] Los niveles de mortalidad son muy elevados en las mujeres embarazadas con hipertensión arterial pulmonar grave (grupo I de la OMS). En ocasiones, se describe el embarazo como contraindicado en estas mujeres. [100] [101] [102]

Epidemiología

La epidemiología de la HAPI es de alrededor de 125 a 150 muertes por año en los EE. UU., y en todo el mundo la incidencia es similar en 4 casos por millón. Sin embargo, en partes de Europa (Francia), las indicaciones son 6 casos por millón de HAPI. Las mujeres tienen una tasa de incidencia más alta que los hombres (2-9:1). [103] Otras formas de HP son mucho más comunes. En la esclerodermia sistémica , la incidencia se ha estimado en un 8 a 12% de todos los pacientes; [104] en la artritis reumatoide es rara. [105] Sin embargo, en el lupus eritematoso sistémico es del 4 al 14%, [106] y en la enfermedad de células falciformes, varía del 20 al 40%. [107] Hasta el 4% de las personas que desarrollan una embolia pulmonar continúan desarrollando una enfermedad tromboembólica crónica, incluida la hipertensión pulmonar. [40] Un pequeño porcentaje de pacientes con EPOC desarrollan hipertensión pulmonar sin otra enfermedad que explique la presión alta. [108] Por otro lado, el síndrome de obesidad-hipoventilación se asocia muy comúnmente con insuficiencia cardíaca derecha debido a hipertensión pulmonar. [109]

Investigación

Para las personas que heredaron la enfermedad, se está estudiando la terapia genética. [110]

Cultura y sociedad

Casos notables

Véase también

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