El monofosfato de guanosina cíclico ( cGMP ) es un nucleótido cíclico derivado del trifosfato de guanosina (GTP). El cGMP actúa como un segundo mensajero muy parecido al AMP cíclico . Su mecanismo de acción más probable es la activación de proteínas quinasas intracelulares en respuesta a la unión de hormonas peptídicas impermeables a la membrana a la superficie celular externa. [1] A través de la activación de las proteínas quinasas, el GMPc puede relajar el músculo liso. [2] La concentración de cGMP en la orina se puede medir para la función renal y la detección de diabetes. [3]
La guanilato ciclasa (GC) cataliza la síntesis de cGMP. Esta enzima convierte GTP en cGMP. Las hormonas peptídicas, como el factor natriurético auricular, activan la GC unida a la membrana, mientras que la GC soluble (sGC) suele ser activada por el óxido nítrico para estimular la síntesis de cGMP. La sGC puede inhibirse mediante ODQ (1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona). [4]
cGMP es un regulador común de la conductancia de los canales iónicos , la glucogenólisis y la apoptosis celular . También relaja los tejidos del músculo liso . En los vasos sanguíneos , la relajación de los músculos lisos vasculares provoca vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo . En las terminales presinápticas del cuerpo estriado , el GMPc controla la eficacia de la liberación de neurotransmisores . [5]
cGMP es un mensajero secundario en la fototransducción en el ojo. En los fotorreceptores del ojo de los mamíferos, la presencia de luz activa la fosfodiesterasa , que degrada el GMPc. Los canales de iones de sodio en los fotorreceptores están activados por cGMP, por lo que la degradación de cGMP hace que los canales de sodio se cierren, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana plasmática del fotorreceptor y, en última instancia, al envío de información visual al cerebro. [6]
También se considera que el GMPc media el encendido de la atracción de las dendritas apicales de las células piramidales en la capa cortical V hacia la semaforina-3A (Sema3a). [7] Mientras que los axones de las células piramidales son repelidos por Sema3a, las dendritas apicales se sienten atraídas por él. La atracción está mediada por los niveles elevados de guanilato ciclasa soluble (SGC) que están presentes en las dendritas apicales. SGC genera cGMP, lo que lleva a una secuencia de activaciones químicas que resultan en la atracción hacia Sema3a. La ausencia de SGC en el axón provoca la repulsión de Sema3a. Esta estrategia asegura la polarización estructural de las neuronas piramidales y tiene lugar en el desarrollo embrionario.
El GMPc, al igual que el AMPc, se sintetiza cuando los receptores olfativos reciben información olorosa. El GMPc se produce lentamente y tiene una vida más sostenida que el AMPc, lo que lo ha implicado en respuestas celulares a largo plazo a la estimulación del olor, como la potenciación a largo plazo . El GMPc en el olfato es sintetizado tanto por la guanilil ciclasa de membrana (mGC) como por la guanilil ciclasa soluble (sGC). Los estudios han encontrado que la síntesis de cGMP en el olfato se debe a la activación de sGC por el óxido nítrico, un neurotransmisor. El GMPc también requiere mayores niveles intracelulares de AMPc y el vínculo entre los dos segundos mensajeros parece deberse al aumento de los niveles de calcio intracelular. [8]
Numerosas fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) pueden degradar cGMP hidrolizando cGMP en 5'-GMP. Las PDE 5, -6 y -9 son específicas de cGMP, mientras que las PDE1, -2, -3, -10 y -11 pueden hidrolizar tanto cAMP como cGMP.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa previenen la degradación del cGMP, mejorando y/o prolongando así sus efectos. Por ejemplo, Sildenafil (Viagra) y fármacos similares potencian los efectos vasodilatadores del cGMP dentro del cuerpo cavernoso al inhibir la PDE 5 (o PDE V). Esto se utiliza como tratamiento para la disfunción eréctil . Sin embargo, el fármaco puede inhibir la PDE6 en la retina (aunque con menos afinidad que la PDE5). Se ha demostrado que esto produce una pérdida de sensibilidad visual, pero es poco probable que afecte las tareas visuales comunes, excepto en condiciones de visibilidad reducida cuando los objetos ya están cerca del umbral visual. [9] Este efecto se evita en gran medida con otros inhibidores de la PDE5, como el tadalafilo . [10]
cGMP participa en la regulación de algunas quinasas dependientes de proteínas. Por ejemplo, PKG ( proteína quinasa G ) es un dímero que consta de una unidad catalítica y una reguladora, y las unidades reguladoras bloquean los sitios activos de las unidades catalíticas.
cGMP se une a sitios en las unidades reguladoras de PKG y activa las unidades catalíticas, permitiéndoles fosforilar sus sustratos. A diferencia de la activación de otras proteínas quinasas, en particular la PKA, la PKG se activa pero las unidades catalíticas y reguladoras no se disocian.