Su carrera se puede dividir en dos etapas: en la primera, hizo R&B y urban; después trabajó más en el jazz.
Cole, Yancy y Jackson fueron a los estudios en Los Ángeles a las políticas de grabación donde habían sido enviados, dando como resultado el lanzamiento del álbum debut de Natalie Cole, Inseparable, que incluía canciones que habían sido grabadas por Aretha Franklin.
En efecto, Franklin comentaría más tarde que canciones como «This Will Be» o «I Can`t Say No» le fueron originalmente ofrecidas para la grabación de su álbum You.
Lanzado en 1975, el álbum fue un éxito instantáneo gracias a «This Will Be», llegando a la lista de los diez primeros y ganando más tarde Cole un Grammy Award for Best Female R&B Vocal Performance.
Llegaba una estrella instantánea y Cole respondía a los críticos para no caer en el segundo año con Natalie lanzado en 1976.
Originalmente la pista final del álbum sería «I'm Catching Hell» («Estoy agarrando al infierno»), una canción de Cole no muy popular durante sus conciertos.
Más tarde en 1977 Cole lanzó su cuarto álbum y segundo de platino, Thankful (Agradecido), que incluía otro éxito, "Our Love" ("Nuestro amor").
[cita requerida] Capitalizando su fama, Cole era protagonista de un especial de TV, que atrajo a celebridades como Earth, Wind and Fire y apareció también en el especial televisivo Sinatra and Friends (Sinatra y amigos).
Siguiendo al lanzamiento del octavo álbum en los 1980's, Don´t Look Back (No mires atrás), su carrera empezó a desviarse.
En 1981, Cole tuvo problemas personales, incluyendo batallas contra la adicción de drogas, haciéndose la noticia pública y como resultado, su carrera sufrió.
En 1983, siguiendo al lanzamiento de su álbum I'm Ready (Estoy lista) editado por Epic, Cole se sometió a rehabilitación en Connecticut en donde estuvo en tratamiento por seis meses.
Esto ayudó que el álbum Everlasting, Good to Be Back (Eternamente bien y de regreso) el cual dio dos hits "Miss You Like Crazy" ("Te extraño como loca").
Unforgettable... With Love vendería 7 millones de copias solamente en los Estados Unidos y ganó varios Grammys, incluido Álbum del Año, Grabación del Año y Mejor presentación tradicional de vocalización pop para la canción.
Otro álbum, Stardust (Polvo de estrellas), fue platino y presentó otro dueto con su padre en una versión moderna de "When I Fall in Love" (Cuando caigo en el amor), que le ayudó a Cole a tener otro Grammy por Mejor interpretación Pop con coros.
en el 2008, veintisiete años después de Unforgettable... with Love, Cole grabó Still Unforgettable (Todavía inolvidable), que incluía no solo las canciones hechas famosas por su padre sino de otros artistas incluyendo a Frank Sinatra.
En 1993, estuvo entre los invitados de honor para asistir a Wrestlemania IX en Caesar's Palace, Las Vegas, Nevada.
Ese mismo año, se presentó en la 65.ª edición de los Oscar presentando un medley de dos canciones nominadas para el Oscar: "Run to You" ("Corre hacia mí") y "I Have Nothing" ("No tengo nada"), ambas originalmente interpretadas por Whitney Houston en la película El guardaespaldas.
David Foster, Stevie Wonder, Smokey Robinson, Lionel Richie, Chaka Khan, Eddie Levert, Mary Wilson, Gladys Knight, Ledisi, Jesse Jackson, Angela Bassett, Denise Nicholas, Marla Gibbs, Jackée Harry y Freda Payne estuvieron presentes entre los dolientes del funeral.