Los filamentos intermedios están compuestos por una familia de proteínas relacionadas que comparten características estructurales y de secuencia comunes. Inicialmente designados como "intermedios" porque su diámetro promedio (10 nm ) está entre los de los microfilamentos más estrechos (actina) y los filamentos de miosina más anchos que se encuentran en las células musculares, el diámetro de los filamentos intermedios ahora se compara comúnmente con los microfilamentos de actina (7 nm) y los microtúbulos (25 nm). [1] [5] Los filamentos intermedios animales se subcategorizan en seis tipos según las similitudes en la secuencia de aminoácidos y la estructura de la proteína . [6] La mayoría de los tipos son citoplasmáticos , pero un tipo, el tipo V, es una lámina nuclear . A diferencia de los microtúbulos, la distribución de IF en las células no muestra una buena correlación con la distribución de las mitocondrias o el retículo endoplasmático . [7]
Estructura
Estructura del filamento intermedio
La estructura de las proteínas que forman filamentos intermedios (FI) se predijo por primera vez mediante un análisis computarizado de la secuencia de aminoácidos de una queratina epidérmica humana derivada de ADNc clonados . [8] El análisis de una segunda secuencia de queratina reveló que los dos tipos de queratinas comparten solo alrededor del 30% de homología de secuencia de aminoácidos, pero comparten patrones similares de dominios de estructura secundaria. [9] Como lo sugiere el primer modelo, todas las proteínas FI parecen tener un dominio de varilla alfa-helicoidal central que se compone de cuatro segmentos alfa-helicoidales (nombrados como 1A, 1B, 2A y 2B) separados por tres regiones de enlace. [9] [10]
El bloque central de construcción de un filamento intermedio es un par de dos proteínas entrelazadas que se denomina estructura de espiral superenrollada . Este nombre refleja el hecho de que la estructura de cada proteína es helicoidal, y el par entrelazado también es una estructura helicoidal. El análisis estructural de un par de queratinas muestra que las dos proteínas que forman la espiral superenrollada se unen mediante interacciones hidrofóbicas . [11] [12] Los residuos cargados en el dominio central no tienen un papel importante en la unión del par en el dominio central. [11]
Los FI citoplasmáticos se ensamblan en filamentos de longitud unitaria (ULF) no polares. Los ULF idénticos se asocian lateralmente en tetrámeros solubles, antiparalelos y escalonados, que se asocian de cabeza a cola en protofilamentos que se aparean lateralmente en protofibrillas, cuatro de las cuales se enrollan juntas en un filamento intermedio. [13]
Parte del proceso de ensamblaje incluye un paso de compactación, en el que los ULF se tensan y adquieren un diámetro menor. Las razones de esta compactación no se comprenden bien, y se observa rutinariamente que los FI tienen diámetros que varían entre 6 y 12 nm.
El "dominio de cola" C-terminal muestra una variación de longitud extrema entre diferentes proteínas IF. [18]
La orientación antiparalela de los tetrámeros significa que, a diferencia de los microtúbulos y microfilamentos, que tienen un extremo positivo y un extremo negativo, los IF carecen de polaridad y no pueden servir como base para la motilidad celular y el transporte intracelular.
Los IF citoplasmáticos no experimentan un movimiento sin fin como los microtúbulos y las fibras de actina, sino que son dinámicos. [19]
Propiedades biomecánicas
Los IF son proteínas bastante deformables que pueden estirarse varias veces su longitud inicial. [20] La clave para facilitar esta gran deformación se debe a su estructura jerárquica, que facilita una activación en cascada de los mecanismos de deformación a diferentes niveles de tensión. [12] Inicialmente, las hélices alfa acopladas de filamentos de longitud unitaria se desenrollan a medida que se tensan, luego, a medida que aumenta la tensión, se transforman en láminas beta y, finalmente, a mayor tensión, los enlaces de hidrógeno entre las láminas beta se deslizan y los monómeros ULF se deslizan uno a lo largo del otro. [12]
Tipos
Existen alrededor de 70 genes humanos diferentes que codifican diversas proteínas de filamentos intermedios. Sin embargo, los distintos tipos de FI comparten características básicas: en general, todos son polímeros que miden entre 9 y 11 nm de diámetro cuando están completamente ensamblados.
Los IF animales se subclasifican en seis tipos según las similitudes en la secuencia de aminoácidos y la estructura de la proteína : [6]
Independientemente del grupo, las queratinas son ácidas o básicas. Las queratinas ácidas y básicas se unen entre sí para formar heterodímeros ácido-básicos y estos heterodímeros luego se asocian para formar un filamento de queratina. [6]
Los filamentos de citoqueratina se asocian lateralmente entre sí para crear un haz grueso de un radio de ~50 nm. El radio óptimo de estos haces está determinado por la interacción entre la repulsión electrostática de largo alcance y la atracción hidrofóbica de corto alcance. [21] Posteriormente, estos haces se entrecruzarían a través de uniones para formar una red dinámica, que abarca el citoplasma de las células epiteliales.
Hay cuatro proteínas clasificadas como proteínas de filamento intermedio tipo III, que pueden formar proteínas homo- o heteropoliméricas .
Los IF de desmina son componentes estructurales de los sarcómeros en las células musculares y conectan diferentes orgánulos celulares como los desmosomas con el citoesqueleto. [22]
Neurofilamentos : familia de filamentos intermedios tipo IV que se encuentra en altas concentraciones a lo largo de los axones de las neuronas de los vertebrados.
Las láminas son proteínas fibrosas que tienen función estructural en el núcleo celular.
En las células de los metazoos, existen láminas de tipo A y B, que difieren en su longitud y pI. Las células humanas tienen tres genes regulados diferencialmente. Las láminas de tipo B están presentes en todas las células. Las láminas de tipo B, láminas B1 y B2 , se expresan a partir de los genes LMNB1 y LMNB2 en 5q23 y 19q13, respectivamente. Las láminas de tipo A solo se expresan después de la gastrulación . Las láminas A y C son las láminas de tipo A más comunes y son variantes de empalme del gen LMNA que se encuentra en 1q21.
Estas proteínas se localizan en dos regiones del compartimento nuclear, la lámina nuclear (una capa de estructura proteica subyacente a la superficie interna de la envoltura nuclear) y en todo el nucleoplasma en el velo nucleoplásmico .
La comparación de las láminas con los IF del citoesqueleto de vertebrados muestra que las láminas tienen 42 residuos adicionales (seis heptadas) dentro de la espiral 1b. El dominio de cola c-terminal contiene una señal de localización nuclear (NLS), un dominio similar a un pliegue de Ig y, en la mayoría de los casos, una caja CaaX carboxiterminal que está isoprenilada y carboximetilada (la lámina C no tiene una caja CAAX). La lámina A se procesa aún más para eliminar los últimos 15 aminoácidos y su cisteína farnesilada.
Durante la mitosis, las láminas son fosforiladas por MPF, lo que impulsa el desmontaje de la lámina y la envoltura nuclear. [6]
Nestina (en algún momento se propuso su reclasificación pero debido a diferencias, permanece como una proteína IF tipo VI) [24]
Exclusivo de vertebrados. Relacionado con el tipo I-IV. Se utiliza para contener otras proteínas IF recién descubiertas que aún no se han asignado a un tipo. [25]
La filagrina se une a las fibras de queratina en las células epidérmicas. La plectina une la vimentina a otras fibras de vimentina, así como a los microfilamentos, microtúbulos y miosina II. Se está investigando la kinesina y se sugiere que conecta la vimentina a la tubulina a través de proteínas motoras.
Los filamentos de queratina en las células epiteliales se unen a los desmosomas (los desmosomas conectan el citoesqueleto) a través de placoglobina , desmoplaquina , desmogleínas y desmocolinas ; los filamentos de desmina están conectados de manera similar en las células del músculo cardíaco.
Enfermedades derivadas de mutaciones en los genes IF
Miocardiopatía dilatada (MCD), mutaciones en el gen DES [26]
Las proteínas IF son universales entre los animales en forma de lámina nuclear. La hidra tiene una "nematocilina" adicional derivada de la lámina. Las IF citoplasmáticas (tipo I-IV) solo se encuentran en Bilateria ; también surgieron de un evento de duplicación génica que involucra a la lámina nuclear "tipo V". Además, algunos otros tipos diversos de eucariotas tienen láminas, lo que sugiere un origen temprano de la proteína. [25]
En realidad, no había una definición concreta de una "proteína de filamento intermedio", en el sentido de que la definición basada en el tamaño o la forma no cubre un grupo monofilético . Con la inclusión de proteínas inusuales como las láminas con cuentas que forman redes (tipo VI), la clasificación actual se está moviendo hacia un clado que contiene láminas nucleares y sus muchos descendientes, caracterizados por la similitud de secuencia, así como por la estructura del exón. Las proteínas funcionalmente similares de este clado, como las crescentinas , las alveolinas, las tetrinas y las epiplasminas, son, por lo tanto, solo "similares a las IF". Probablemente surgieron a través de la evolución convergente . [25]
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