La enfermedad de Gaucher o enfermedad de Gaucher ( / ɡ oʊ ˈ ʃ eɪ / ) ( GD ) es un trastorno genético en el que el glucocerebrosido (un esfingolípido , también conocido como glucosilceramida) se acumula en las células y ciertos órganos. El trastorno se caracteriza por hematomas, fatiga , anemia , recuento bajo de plaquetas y agrandamiento del hígado y el bazo , y está causado por una deficiencia hereditaria de la enzima glucocerebrosidasa (también conocida como glucosilceramidasa), que actúa sobre el glucocerebrosido. Cuando la enzima es defectuosa, el glucocerebrósido se acumula, especialmente en los glóbulos blancos y especialmente en los macrófagos ( leucocitos mononucleares , que suelen ser el objetivo de los parásitos intracelulares ). El glucocerebrosido puede acumularse en el bazo , el hígado , los riñones , los pulmones , el cerebro y la médula ósea .
Las manifestaciones pueden incluir agrandamiento del bazo y del hígado, mal funcionamiento del hígado, trastornos esqueléticos o lesiones óseas que pueden ser dolorosas, complicaciones neurológicas graves , inflamación de los ganglios linfáticos y (ocasionalmente) de las articulaciones adyacentes, abdomen distendido, un tinte parduzco en la piel, anemia , niveles bajos de sangre. recuento de plaquetas y depósitos grasos amarillos en la parte blanca del ojo ( esclerótica ). Las personas gravemente afectadas también pueden ser más susceptibles a la infección. Algunas formas de la enfermedad de Gaucher pueden tratarse con terapia de reemplazo enzimático.
La enfermedad es causada por una mutación recesiva en el gen GBA ubicado en el cromosoma 1 y afecta tanto a hombres como a mujeres. Aproximadamente una de cada 100 personas en los Estados Unidos es portadora del tipo más común de enfermedad de Gaucher. La tasa de portadores entre los judíos asquenazíes es del 8,9%, mientras que la incidencia de nacimientos es de 1 en 450. [1]
La enfermedad de Gaucher es la más común de las enfermedades por depósito lisosomal . [2] Es una forma de esfingolipidosis (un subgrupo de enfermedades por almacenamiento lisosomal), ya que implica un metabolismo disfuncional de los esfingolípidos . [3]
La enfermedad lleva el nombre del médico francés Philippe Gaucher , quien la describió originalmente en 1882. [4]
Los tres tipos de enfermedad de Gaucher son autosómicos recesivo . Ambos padres deben ser portadores para que un niño se vea afectado. Si ambos padres son portadores, la probabilidad de contraer la enfermedad es de una entre cuatro, o del 25%, en cada embarazo para un niño afectado.
Cada tipo se ha relacionado con mutaciones particulares. En total, alrededor de 80 mutaciones conocidas del gen GBA se agrupan en tres tipos principales: [6]
Las mutaciones que causan Gaucher pueden haber entrado en el acervo genético judío asquenazí a principios de la Edad Media (hace 48 a 55 generaciones). [10]
La enfermedad es causada por un defecto en el gen interno de la glucocerebrosidasa lisosomal (también conocida como beta-glucosidasa, EC 3.2.1.45, PDB : 1OGS ) en el primer cromosoma (1q22). La enzima es una proteína de 55,6 kilodaltons y 497 aminoácidos de longitud que cataliza la descomposición del glucocerebrósido, un componente de la membrana celular de los glóbulos rojos y blancos . En la enfermedad de Gaucher, la enzima no puede funcionar correctamente y se acumula glucocerebrósido. Los macrófagos que limpian estas células son incapaces de eliminar el producto de desecho, que se acumula en fibrillas, y se convierten en "células de Gaucher", que al microscopio óptico parecen papel arrugado. [3]
No se comprende el mecanismo exacto de la neurotoxicidad, pero se cree que implica una reacción a la glucosilesfingosina. [3]
Diferentes mutaciones en el gen GBA (beta-glucosidasa) determinan la actividad restante de la enzima. En el tipo I, hay cierta actividad residual de la enzima, lo que explica la falta de neuropatología en este tipo. [3] Aunque existe cierta correlación entre el genotipo y el fenotipo , ni la cantidad de lípidos almacenados ni la actividad enzimática residual se correlacionan bien con los síntomas de la enfermedad. [11] Esta circunstancia ha requerido explicaciones alternativas que expliquen los síntomas de la enfermedad, incluyendo
Los heterocigotos para determinadas mutaciones de la beta-glucosidasa ácida tienen un riesgo cinco veces mayor de desarrollar la enfermedad de Parkinson , lo que lo convierte en el factor de riesgo genético conocido más común para la enfermedad de Parkinson. [17] [18]
El riesgo de cáncer puede aumentar, particularmente mieloma . [19] [20] [21] Se cree que esto se debe a la acumulación de glucosilceramida y glicoesfingolípidos complejos. [22]
El papel de los procesos inflamatorios en la enfermedad de Gaucher no está bien dilucidado. Sin embargo, se sabe que los esfingolípidos participan en la inflamación y la apoptosis , y los marcadores de activación de los macrófagos están elevados en personas con enfermedad de Gaucher. Estos marcadores incluyen la enzima convertidora de angiotensina , catepsina S , quitotriosidasa y CCL18 en el plasma sanguíneo ; y factor de necrosis tumoral alfa en células de Gaucher esplénicas (macrófagos ingurgitados). [3]
Se sugiere enfermedad de Gaucher basándose en el cuadro clínico general. Las pruebas de laboratorio iniciales pueden incluir pruebas de enzimas. Como resultado, se considera diagnóstico menos del 15% de la actividad normal media. [23] Los niveles reducidos de enzimas a menudo se confirman mediante pruebas genéticas. Se producen numerosas mutaciones diferentes; A veces es necesaria la secuenciación del gen de la beta-glucosidasa para confirmar el diagnóstico. El diagnóstico prenatal está disponible y es útil cuando está presente un factor de riesgo genético conocido. [ cita necesaria ]
Un diagnóstico también puede estar implicado por anomalías bioquímicas como niveles altos de fosfatasa alcalina , enzima convertidora de angiotensina e inmunoglobulinas , o por análisis celulares que muestran citoplasma de "papel arrugado" y macrófagos cargados de glicolípidos. [ cita necesaria ]
Algunas enzimas lisosomales están elevadas, incluida la fosfatasa ácida resistente a tartrato , la hexosaminidasa y una quitinasa humana, la quitotriosidasa. Esta última enzima ha demostrado ser muy útil para controlar la actividad de la enfermedad de Gaucher en respuesta al tratamiento y puede reflejar la gravedad de la enfermedad [24].
La enfermedad de Gaucher (EG) tiene tres subtipos clínicos comunes. [25] [26] Estos subtipos han sido objeto de algunas críticas por no tener en cuenta el espectro completo de síntomas observables (los fenotipos [27] ). Además, se producen variaciones heterocigotas compuestas que aumentan considerablemente la complejidad de predecir el curso de la enfermedad.
La DG tipo I (no neuropática) es la forma más común y menos grave de la enfermedad. Los síntomas pueden comenzar temprano en la vida o en la edad adulta y afectar principalmente al hígado, el bazo y los huesos. Son frecuentes el agrandamiento del hígado y el bazo muy agrandado (juntos con hepatoesplenomegalia ); [3] el bazo puede romperse y causar complicaciones adicionales. La debilidad esquelética y la enfermedad ósea pueden ser extensas. [3] El agrandamiento del bazo y el reemplazo de la médula ósea causan anemia, trombocitopenia y leucopenia . El cerebro y el sistema nervioso no se ven afectados patológicamente, [3] pero puede producirse insuficiencia pulmonar y, en raras ocasiones, insuficiencia renal. Los pacientes de este grupo suelen tener moretones con facilidad (debido a los niveles bajos de plaquetas) y experimentan fatiga debido al bajo número de glóbulos rojos. Dependiendo de la aparición y la gravedad de la enfermedad, los pacientes de tipo I pueden vivir hasta la edad adulta. La variedad y gravedad de los síntomas pueden variar drásticamente entre pacientes. [ cita necesaria ]
La DG tipo II (neuropática infantil aguda) generalmente comienza dentro de los seis meses posteriores al nacimiento y tiene una tasa de incidencia de alrededor de 1 en 100.000 nacidos vivos. Los síntomas incluyen agrandamiento del hígado y del bazo, daño cerebral extenso y progresivo, trastornos del movimiento ocular, espasticidad , convulsiones , rigidez de las extremidades y mala capacidad para chupar y tragar. Los niños afectados suelen morir a los dos años.
La DG tipo III (neuropática crónica) puede comenzar en cualquier momento de la niñez o incluso en la edad adulta, y ocurre en aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. Se caracteriza por síntomas neurológicos lentamente progresivos, pero más leves en comparación con la versión aguda o tipo II. Los síntomas principales incluyen agrandamiento del bazo y/o del hígado, convulsiones, mala coordinación, irregularidades esqueléticas, trastornos del movimiento ocular, trastornos sanguíneos que incluyen anemia y problemas respiratorios. Los pacientes suelen vivir hasta la adolescencia y la edad adulta. [28]
Para aquellos con tipo I y la mayoría de tipo III, el tratamiento de reemplazo enzimático con glucocerebrosidasa recombinante intravenosa puede disminuir el tamaño del hígado y el bazo, reducir las anomalías esqueléticas y revertir otras manifestaciones. [16] [29] Este tratamiento cuesta alrededor de 200.000 dólares estadounidenses al año para una sola persona y debe continuarse de por vida. La rareza de la enfermedad significa que ha sido difícil realizar estudios para encontrar dosis, por lo que persiste la controversia sobre la dosis óptima y la frecuencia de dosificación. [7] Debido a la baja incidencia, este se ha convertido en un medicamento huérfano en muchos países, lo que significa que un gobierno reconoce y se adapta a las limitaciones financieras que limitan la investigación de medicamentos dirigidos a una población pequeña. [ cita necesaria ]
El primer fármaco para la enfermedad de Gaucher fue la alglucerasa (Ceredase), que era una versión de la glucocerebrosidasa que se extraía del tejido placentario humano y luego se modificaba con enzimas. [30] Fue aprobado por la FDA en 1991 [31] y ha sido retirado del mercado [32] [33] debido a la aprobación de medicamentos similares elaborados con tecnología de ADN recombinante en lugar de recolectarse a partir de tejido; Son preferibles los fármacos elaborados de forma recombinante, ya que no hay preocupación por la transmisión de enfermedades a partir del tejido utilizado en la recolección, hay menos riesgos de variaciones en la estructura enzimática de un lote a otro y su fabricación es menos costosa. [30]
Las glucocerebrosidasas recombinantes disponibles son: [16]
Miglustat es un fármaco de molécula pequeña disponible por vía oral que se aprobó por primera vez para la enfermedad de Gaucher en Europa en 2002. [36] Funciona previniendo la formación de glucocerebrosido, la sustancia que se acumula y causa daño en la enfermedad de Gaucher. Este enfoque se llama terapia de reducción de sustrato . [37]
Eliglustat (Cerdelga) (aprobado en 2014) [38] también es una molécula pequeña. Se cree que el compuesto actúa mediante la inhibición de la glucosilceramida sintasa .
La Fundación Nacional Gaucher (Estados Unidos) afirma que la incidencia de la enfermedad de Gaucher es aproximadamente de uno cada 20.000 nacidos vivos. [39] Alrededor de una de cada 100 personas en la población general de EE. UU. es portadora de la enfermedad de Gaucher tipo I, lo que da una prevalencia de una de cada 40.000. [40] Entre los judíos asquenazíes, la tasa de portadores es considerablemente mayor, aproximadamente uno de cada 15. [40]
La enfermedad de Gaucher tipo II no muestra preferencia particular por ningún grupo étnico. [ cita necesaria ]
La enfermedad de Gaucher tipo III es especialmente común en la población de la región de Norrbotten , en el norte de Suecia , donde la incidencia de la enfermedad es de una entre 50.000. [41]
La enfermedad fue reconocida por primera vez por el médico francés Philippe Gaucher , quien la describió originalmente en 1882 y le dio su nombre. [4] En 1902, Nathan Brill descubrió su modo de herencia. [3] El daño neuronal asociado con la enfermedad fue descubierto en la década de 1920, y la base bioquímica de la enfermedad fue aclarada en la década de 1960 por Roscoe Brady . [3] [42] El primer tratamiento eficaz para la enfermedad, el fármaco alglucerasa (Ceredase), fue aprobado por la FDA en abril de 1991. Un fármaco mejorado, la imiglucerasa (Cerezyme), fue aprobado por la FDA en mayo de 1994 y ha reemplazado el uso de Ceredase.
Octubre es el Mes Nacional de Concientización sobre la Enfermedad de Gaucher en los Estados Unidos. [ cita necesaria ]
{{cite book}}: Mantenimiento CS1: falta el editor de la ubicación ( enlace )[ página necesaria ]