La terapia de reemplazo enzimático ( TRE ) es un tratamiento médico que reemplaza una enzima deficiente o ausente en el cuerpo. [1] Por lo general, esto se hace administrando al paciente una infusión intravenosa (IV) de una solución que contiene la enzima. [1]
La TRE está disponible para algunas enfermedades por almacenamiento lisosomal: enfermedad de Gaucher , enfermedad de Fabry , MPS I , MPS II (síndrome de Hunter) , MPS VI y enfermedad de Pompe . [1] La ERT no corrige el defecto genético subyacente, pero aumenta la concentración de la enzima que le falta al paciente. [1] La ERT también se ha utilizado para tratar pacientes con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) resultante de una deficiencia de adenosina desaminasa ( ADA-SCID ). [2]
Otras opciones de tratamiento para pacientes con deficiencias de enzimas o proteínas incluyen la terapia de reducción de sustrato , la terapia génica y el trasplante de células madre derivadas de la médula ósea.[1] [3] [4]
ERT fue desarrollado en 1964 por Christian de Duve y Roscoe Brady . [1] [5] Mark J. Poznansky y Damyanti Bhardwaj realizaron un trabajo destacado sobre este tema en el Departamento de Fisiología de la Universidad de Alberta , donde se desarrolló un modelo para la terapia enzimática utilizando ratas. [6] La ERT no se utilizó en la práctica clínica hasta 1991, después de que la FDA aprobara el medicamento huérfano para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher con alglucerasa . [1] Las ERT se fabricaron inicialmente aislando la enzima terapéutica de la placenta humana. [1] La FDA ha aprobado ERT que se derivan de otras células humanas, células animales (es decir, células de ovario de hámster chino o células CHO) y células vegetales. [1]
Las enfermedades por almacenamiento lisosomal son un grupo de enfermedades y una aplicación principal de la TRE. Los lisosomas son orgánulos celulares responsables del metabolismo de muchas macromoléculas y proteínas diferentes. [7] Utilizan enzimas para descomponer macromoléculas , que se reciclan o se eliminan. [7] En 2012, hay 50 enfermedades por almacenamiento lisosomal y aún se están descubriendo más. [8] [7] Estos trastornos surgen debido a mutaciones genéticas que impiden la producción de ciertas enzimas utilizadas en los lisosomas. [7] La enzima faltante a menudo conduce a una acumulación del sustrato dentro del cuerpo. Esto puede provocar una variedad de síntomas, muchos de los cuales son graves y pueden afectar el esqueleto, el cerebro, la piel, el corazón y el sistema nervioso central. [8] Se ha demostrado que aumentar la concentración de la enzima faltante en el cuerpo mejora los procesos metabólicos celulares normales del cuerpo y reduce la concentración de sustrato en el cuerpo. [2]
La ERT también ha tenido éxito en el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada grave causada por una deficiencia de adenosina desaminasa (ADA-SCID). [9] Esta es una enfermedad infantil mortal que requiere una intervención médica temprana. [9] Cuando la enzima adenosina desaminasa es deficiente en el cuerpo, el resultado es una acumulación tóxica de metabolitos que perjudican el desarrollo y la función de los linfocitos . [9] Muchos niños con SCID con deficiencia de ADA han sido tratados con la enzima adenosina desaminasa conjugada con polietilenglicol (PEG-ADA). Esta es una forma de ERT que ha resultado en vidas más saludables y más largas para los pacientes con ADA-SCID. [9]
La ERT se administra mediante infusión intravenosa. [1] [9] [10] Por lo general, las infusiones se realizan cada semana o cada dos semanas. [1] Para algunos tipos de TRE, estas infusiones pueden ocurrir con tan poca frecuencia como cada cuatro semanas. [1]
La TRE no es una cura para las enfermedades por almacenamiento lisosomal y requiere infusiones intravenosas de la enzima terapéutica de por vida. [10] Este procedimiento es costoso; en los Estados Unidos, puede costar más de 200.000 dólares al año. [10] La distribución de la enzima terapéutica en el cuerpo ( biodistribución ) después de estas infusiones intravenosas no es uniforme. [10] La enzima está menos disponible en ciertas áreas del cuerpo, como los huesos, los pulmones y el cerebro. Por esta razón, muchos síntomas de las enfermedades por almacenamiento lisosomal no se tratan con TRE, especialmente los síntomas neurológicos. [10] Además, la eficacia de la TRE a menudo se reduce debido a una respuesta inmune no deseada contra la enzima, que previene la función metabólica. [10]
La terapia de reducción de sustrato es otro método para tratar enfermedades por almacenamiento lisosomal. [10] En este tratamiento, se inhibe la formación de compuestos acumulados en el cuerpo de un paciente con una enfermedad de almacenamiento lisosomal. [10] Los compuestos acumulados son responsables de los síntomas de estos trastornos y se forman a través de una vía biológica de varios pasos. [10] La terapia de reducción de sustratos utiliza una molécula pequeña para interrumpir esta vía de múltiples pasos e inhibir la biosíntesis de estos compuestos. [10] Este tipo de tratamiento se toma por vía oral. [10] No induce una respuesta inmune no deseada, y un solo tipo de molécula pequeña podría usarse para tratar muchas enfermedades por almacenamiento lisosomal. [10] La terapia de reducción de sustrato está aprobada por la FDA y hay al menos un tratamiento disponible en el mercado. [10]
La terapia génica tiene como objetivo reemplazar una proteína faltante en el cuerpo mediante el uso de vectores , generalmente vectores virales . [11] En la terapia génica, un gen que codifica una determinada proteína se inserta en un vector. [11] Luego se inyecta en el paciente el vector que contiene el gen terapéutico. [11] Una vez dentro del cuerpo, el vector introduce el gen terapéutico en las células huésped y la proteína codificada por el gen recién insertado es producida por las propias células del cuerpo. [11] Este tipo de terapia puede corregir la proteína/enzima faltante en pacientes con enfermedades de almacenamiento lisosomal. [1]
El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSC) es otro tratamiento para las enfermedades por almacenamiento lisosomal. [12] Las HSC se derivan de la médula ósea. [13] Estas células tienen la capacidad de madurar y convertirse en muchos tipos de células que componen la sangre, incluidos los glóbulos rojos, las plaquetas y los glóbulos blancos. [13] Los pacientes con deficiencias enzimáticas a menudo se someten a trasplantes de HSC en los que se inyectan HSC de un donante sano. Este tratamiento introduce HSC que producen regularmente la enzima deficiente ya que tienen una función metabólica normal. [12] Este tratamiento se utiliza a menudo para tratar el sistema nervioso central de pacientes con algunas enfermedades de almacenamiento lisosomal. [12]