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diazepam

El diazepam , comercializado inicialmente como Valium , es un medicamento de la familia de las benzodiazepinas que actúa como ansiolítico . [11] Se usa comúnmente para tratar una variedad de afecciones, que incluyen ansiedad , convulsiones , síndrome de abstinencia de alcohol , espasmos musculares , insomnio y síndrome de piernas inquietas . [11] También puede usarse para causar pérdida de memoria durante ciertos procedimientos médicos. [12] [13] Puede tomarse por vía oral (por la boca), como un supositorio insertado en el recto, por vía intramuscular (inyectado en el músculo), por vía intravenosa (inyección en una vena) o utilizado como aerosol nasal . [6] [13] Cuando se inyecta por vía intravenosa, los efectos comienzan entre uno y cinco minutos y duran hasta una hora. [13] Por vía oral, los efectos comienzan después de 15 a 60 minutos. [14]

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia y problemas de coordinación. [8] [13] Los efectos secundarios graves son raros. [11] Incluyen un mayor riesgo de suicidio , disminución de la respiración y un mayor riesgo de convulsiones si se usan con demasiada frecuencia en personas con epilepsia . [11] [13] [15] Ocasionalmente, puede ocurrir excitación o agitación . [16] [17] El uso prolongado puede provocar tolerancia , dependencia y síntomas de abstinencia al reducir la dosis. [11] Detener abruptamente después de un uso prolongado puede ser potencialmente peligroso. [11] Después de suspenderlo, los problemas cognitivos pueden persistir durante seis meses o más. [16] No se recomienda durante el embarazo o la lactancia. [13] Su mecanismo de acción funciona aumentando el efecto del neurotransmisor ácido gamma -aminobutírico (GABA). [dieciséis]

El diazepam fue patentado en 1959 por Hoffmann-La Roche . [11] [18] [19] Ha sido uno de los medicamentos recetados con más frecuencia en el mundo desde su lanzamiento en 1963. [11] En los Estados Unidos fue el medicamento más vendido entre 1968 y 1982, vendiendo más de 2  mil millones de tabletas sólo en 1978. [11] En 2020, fue el medicamento número 128 más recetado en los Estados Unidos, con más de 4  millones de recetas. [20] [21] En 1985 la patente finalizó y ahora hay más de 500 marcas disponibles en el mercado. [11] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [22]

Estructura, propiedades físicas y químicas.

El diazepam no posee centros quirales en su estructura, pero sí dos conformadores. Los dos conformadores mencionados fueron el conformador 'P' y el conformador 'M'. El diazepam es una mezcla equimolar y se demostró mediante espectros CD en soluciones de proteínas séricas que el conformador 'P' es preferido por la unión a la glicoproteína ácida α1.

El fármaco diazepam se presenta como un polvo cristalino de color blanco amarillento pálido sin olor distintivo y tiene un peso molecular bajo (PM = 284,74 g/mol [23] ). Esta aril 1,4-benzodiazepina clásica posee tres aceptores y ningún donador de enlaces de hidrógeno. El diazepam es moderadamente lipófilo con un valor LogP (coeficiente de partición octanol-agua) de 2,82 e hidrofílico con un valor TPSA (área de superficie polar topológica) de 32,7 Ų. [24] El valor LogP indica que el diazepam tiene una tendencia a disolverse más fácilmente en ambientes basados ​​en lípidos, como cloroformo, acetona, etanol y éter, en comparación con el agua. Mientras que el valor TPSA implica que un segmento de la molécula exhibe un grado de polaridad o hidrofilicidad y representa el área de superficie colectiva de los átomos polares, como el oxígeno o el nitrógeno, junto con sus átomos de hidrógeno conectados. Un valor de TPSA de 32,7 Ų significa un nivel moderado de polaridad dentro del compuesto. TPSA es especialmente útil en química médica ya que muestra la capacidad de una molécula para permear las células. Las moléculas con un valor de PSA inferior a 60-70 Ų tienen una mejor capacidad para permear las células [25] . El equilibrio entre sus características lipófilas e hidrofílicas puede afectar varios aspectos del comportamiento de la molécula, incluida su solubilidad, absorción, distribución, metabolismo y posibles interacciones dentro del sistema biológico.

El diazepam es en general una molécula estable. La Farmacopea Británica lo cataloga como muy ligeramente soluble en agua, soluble en alcohol y muy soluble en cloroformo. La Farmacopea de los Estados Unidos enumera el diazepam como soluble 1 en 16 de alcohol etílico, 1 en 2 de cloroformo, 1 en 39 de éter y prácticamente insoluble en agua. El pH del diazepam es neutro (es decir, pH = 7). Debido a aditivos como el ácido benzoico/benzoato en forma inyectable. [ se necesita aclaración ] [26] El diazepam tiene una vida útil de cinco años para las tabletas orales y de tres años para las soluciones IV/IM. [27] El diazepam debe almacenarse a temperatura ambiente (15–30 °C). La solución para inyección parenteral debe protegerse de la luz y evitar la congelación. Las formas orales deben almacenarse en recipientes herméticos y protegerse de la luz. [28]

El diazepam puede absorberse en el plástico, por lo que las preparaciones líquidas no deben guardarse en botellas o jeringas de plástico, etc. Como tal, puede filtrarse en las bolsas y tubos de plástico utilizados para las infusiones intravenosas. La absorción parece depender de varios factores, como la temperatura, la concentración, los caudales y la longitud del tubo. No se debe administrar diazepam si se ha formado un precipitado que no se disuelve. [28]

Usos médicos

Tabletas de diazepam (10, 5 y2 mg )

El diazepam se utiliza principalmente para tratar la ansiedad, el insomnio, los ataques de pánico y los síntomas de abstinencia aguda de alcohol. También se utiliza como premedicación para inducir sedación, ansiolisis o amnesia antes de ciertos procedimientos médicos (p. ej., endoscopia ). [29] [30] En 2020, se aprobó su uso en los Estados Unidos como aerosol nasal para interrumpir la actividad convulsiva en personas con epilepsia . [6] [31] El diazepam es la benzodiazepina más comúnmente utilizada para "disminuir" la dependencia de las benzodiazepinas debido a la vida media comparativamente larga del fármaco, lo que permite una reducción de la dosis más eficiente. Las benzodiacepinas tienen una toxicidad relativamente baja en caso de sobredosis. [dieciséis]

El diazepam tiene varios usos, que incluyen:

Se utiliza en el tratamiento de la intoxicación por organofosforados y reduce el riesgo de daño cerebral y cardíaco inducido por convulsiones.

Las dosis deben determinarse de forma individual, según la afección que se esté tratando, la gravedad de los síntomas, el peso corporal del paciente y cualquier otra afección que pueda tener la persona. [27]

Convulsiones

El diazepam o el lorazepam intravenosos son tratamientos de primera línea para el estado epiléptico. [16] [39] Sin embargo, el lorazepam intravenoso tiene ventajas sobre el diazepam intravenoso, incluida una mayor tasa de finalización de las convulsiones y un efecto anticonvulsivo más prolongado. El gel de diazepam fue mejor que el gel placebo para reducir el riesgo de que las convulsiones no cesen. [40] El diazepam rara vez se utiliza para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia porque la tolerancia a sus efectos anticonvulsivos generalmente se desarrolla dentro de los seis a doce meses posteriores al tratamiento, lo que lo vuelve inútil para ese propósito. [27] [41]

Los efectos anticonvulsivos del diazepam pueden ayudar en el tratamiento de las convulsiones debidas a una sobredosis de drogas o toxicidad química como resultado de la exposición al sarín , VX o somán (u otros venenos organofosforados ), lindano , cloroquina , fisostigmina o piretroides . [27] [42]

El diazepam a veces se usa de forma intermitente para la prevención de las convulsiones febriles que pueden ocurrir en niños menores de cinco años. [16] Las tasas de recurrencia se reducen, pero los efectos secundarios son comunes, por lo que la decisión de tratar las convulsiones febriles (que son de naturaleza benigna) con medicamentos debe utilizar esto como parte de la evaluación. [43] No se recomienda el uso prolongado de diazepam para el tratamiento de la epilepsia; sin embargo, un subgrupo de personas con epilepsia resistente al tratamiento se benefician de las benzodiazepinas a largo plazo y, para tales personas, se ha recomendado el clorazepato debido a su inicio más lento de tolerancia a los efectos anticonvulsivos. [dieciséis]

Abstinencia de alcohol

Debido a su duración de acción relativamente larga y a la evidencia de seguridad y eficacia, se prefiere el diazepam a otras benzodiazepinas para el tratamiento de personas que experimentan abstinencia de alcohol de moderada a grave. [44] Una excepción a esto es cuando se requiere un medicamento por vía intramuscular , en cuyo caso se recomienda lorazepam o midazolam. [44]

Otro

El diazepam se utiliza para el tratamiento de emergencia de la eclampsia , cuando el sulfato de magnesio intravenoso y las medidas de control de la presión arterial han fallado. [45] [46] Las benzodiazepinas no tienen propiedades analgésicas en sí mismas y, en general, se recomienda evitarlas en personas con dolor. [47] Sin embargo, las benzodiazepinas como el diazepam se pueden utilizar por sus propiedades relajantes musculares para aliviar el dolor causado por espasmos musculares y diversas distonías , incluido el blefaroespasmo . [48] ​​[49] A menudo se desarrolla tolerancia a los efectos relajantes musculares de las benzodiazepinas como el diazepam. [50] El baclofeno a veces se utiliza como alternativa al diazepam. [51]

Disponibilidad

El diazepam se comercializa en más de 500 marcas en todo el mundo. [52] Se suministra en forma oral, inyectable, por inhalación y rectal. [27] [28] [53]

El ejército de los Estados Unidos emplea una preparación especializada de diazepam conocida como antídoto convulsivo, agente nervioso (CANA ), que contiene diazepam. Por lo general, se entrega un kit CANA a los miembros del servicio, junto con tres kits Mark I NAAK , cuando operan en circunstancias en las que las armas químicas en forma de agentes nerviosos se consideran un peligro potencial. Ambos kits administran medicamentos mediante autoinyectores . Están destinados a ser utilizados en la administración de medicamentos en el campo mediante "ayuda de compañero" o "autoayuda" antes de la descontaminación y entrega del paciente a atención médica definitiva. [54]

Contraindicaciones

Cuando sea posible, se debe evitar el uso de diazepam en personas con: [55]

Precaución

Efectos adversos

Las benzodiazepinas como el diazepam pueden provocar amnesia anterógrada , confusión y sedación . Los ancianos son más propensos a sufrir confusión, amnesia, ataxia, síntomas de resaca y caídas debido al diazepam. El uso prolongado de benzodiazepinas como el diazepam induce tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia. [16] Al igual que otras benzodiazepinas, el diazepam afecta la memoria a corto plazo y el aprendizaje de nueva información. El diazepam y otras benzodiazepinas pueden producir amnesia anterógrada, pero no amnesia retrógrada . Significa que la información aprendida antes de usar benzodiazepinas no se ve afectada. El uso a corto plazo de benzodiazepinas no produce tolerancia y las personas mayores son más sensibles a ellas. [63] Además, después de suspender las benzodiacepinas, los problemas cognitivos pueden durar al menos seis meses; No está claro si estos problemas duran más de seis meses o son permanentes. Las benzodiacepinas también pueden causar o empeorar la depresión. [16] Las infusiones o inyecciones intravenosas repetidas de diazepam para controlar las convulsiones, por ejemplo, pueden provocar toxicidad del fármaco, incluida depresión respiratoria, sedación e hipotensión . También se puede desarrollar tolerancia a las infusiones de diazepam si se administran durante más de 24 horas. [16] Los sedantes y las pastillas para dormir, incluido el diazepam, se han asociado con un mayor riesgo de muerte. [64]

En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) exigió que se actualizara el recuadro de advertencia para todos los medicamentos con benzodiazepinas para describir los riesgos de abuso, uso indebido, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera consistente en todos los medicamentos de la clase. [sesenta y cinco]

El diazepam tiene una variedad de efectos secundarios comunes a la mayoría de las benzodiazepinas, que incluyen:

Con menos frecuencia, pueden ocurrir reacciones paradójicas , que incluyen nerviosismo, irritabilidad, excitación, empeoramiento de las convulsiones, insomnio, calambres musculares, cambios en la libido y, en algunos casos, rabia y violencia. Es más probable que estas reacciones adversas ocurran en niños, ancianos e individuos con antecedentes de un trastorno por uso de sustancias , como un trastorno por consumo de alcohol , o antecedentes de comportamiento agresivo. [16] [67] [68] [69] En algunas personas, el diazepam puede aumentar la propensión a conductas autodestructivas y, en casos extremos, puede provocar tendencias o actos suicidas. [70] Muy raramente puede ocurrir distonía . [71]

Diazepam puede afectar la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. El deterioro empeora con el consumo de alcohol, porque ambos actúan como depresores del sistema nervioso central . [37]

Durante el curso del tratamiento suele desarrollarse tolerancia a los efectos sedantes, pero no a los efectos ansiolíticos y miorrelajantes. [72]

Los pacientes con ataques graves de apnea durante el sueño pueden experimentar depresión respiratoria (hipoventilación), lo que provoca un paro respiratorio y la muerte. [73]

Diazepam en dosis de5 mg o más causan un deterioro significativo en el estado de alerta combinado con una mayor sensación de somnolencia. [74]

Tolerancia y retirada

El diazepam, al igual que otras benzodiazepinas , puede provocar tolerancia, dependencia física, trastorno por consumo de sustancias y síndrome de abstinencia de benzodiazepinas . La abstinencia de diazepam u otras benzodiazepinas a menudo provoca síntomas de abstinencia similares a los observados durante la abstinencia de barbitúricos o alcohol. Cuanto mayor sea la dosis y más tiempo se tome el medicamento, mayor será el riesgo de experimentar síntomas de abstinencia desagradables. [75]

Los síntomas de abstinencia pueden ocurrir con dosis estándar y también después de un uso a corto plazo, y pueden variar desde insomnio y ansiedad hasta síntomas más graves, incluidas convulsiones y psicosis. Los síntomas de abstinencia a veces pueden parecerse a condiciones preexistentes y diagnosticarse erróneamente. El diazepam puede producir síntomas de abstinencia menos intensos debido a su larga vida media de eliminación . [44]

El tratamiento con benzodiazepinas debe suspenderse lo antes posible mediante un régimen de reducción de dosis lenta y gradual. [16] [76] Se desarrolla tolerancia a los efectos terapéuticos de las benzodiazepinas; por ejemplo, se produce tolerancia a los efectos anticonvulsivos y, como resultado, las benzodiazepinas generalmente no se recomiendan para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia. Los aumentos de dosis pueden superar los efectos de la tolerancia, pero luego la tolerancia puede desarrollarse hacia la dosis más alta y los efectos adversos pueden aumentar. El mecanismo de tolerancia a las benzodiazepinas incluye el desacoplamiento de los sitios receptores , alteraciones en la expresión genética , regulación negativa de los sitios receptores y desensibilización de los sitios receptores al efecto del GABA. Aproximadamente un tercio de las personas que toman benzodiazepinas durante más de cuatro semanas se vuelven dependientes y experimentan síndrome de abstinencia al dejar de tomarlas. [dieciséis]

Las diferencias en las tasas de abstinencia (50-100%) varían según la muestra de pacientes. Por ejemplo, una muestra aleatoria de consumidores de benzodiazepinas a largo plazo normalmente encuentra que alrededor del 50% experimenta pocos o ningún síntoma de abstinencia, y el otro 50% experimenta síntomas de abstinencia notables. Ciertos grupos selectos de pacientes muestran una tasa más alta de síntomas de abstinencia notables, hasta el 100%. [77]

La ansiedad de rebote , más grave que la ansiedad inicial, también es un síntoma de abstinencia común cuando se suspende el diazepam u otras benzodiazepinas. [78] Por lo tanto, el diazepam sólo se recomienda para terapias a corto plazo en la dosis más baja posible debido al riesgo de problemas graves de abstinencia con dosis bajas incluso después de una reducción gradual. [79] El riesgo de dependencia farmacológica del diazepam es significativo y los pacientes experimentan síntomas del síndrome de abstinencia de benzodiazepinas si se toma durante seis semanas o más. [80] En los seres humanos, la tolerancia a los efectos anticonvulsivos del diazepam se produce con frecuencia. [81]

Dependencia

El uso inadecuado o excesivo de diazepam puede provocar dependencia . En un riesgo particularmente alto de abuso de diazepam, trastorno por uso de sustancias o dependencia se encuentran:

Los pacientes de los grupos antes mencionados deben ser monitoreados muy de cerca durante la terapia para detectar signos de abuso y desarrollo de dependencia. Se debe suspender el tratamiento si se observa alguno de estos signos, aunque si se ha desarrollado dependencia, el tratamiento aún se debe suspender gradualmente para evitar síntomas de abstinencia graves. En tales casos no se recomienda la terapia a largo plazo. [37] [82]

A las personas sospechosas de ser dependientes de las benzodiazepinas se les debe reducir gradualmente el consumo de la droga. Las abstinencias pueden poner en peligro la vida, especialmente cuando se han tomado dosis excesivas durante períodos prolongados. Se debe tener la misma prudencia tanto si la dependencia se ha producido en contextos terapéuticos como recreativos. [85]

El diazepam es una buena opción para reducir la dosis para quienes usan dosis altas de otras benzodiazepinas, ya que tiene una vida media larga, por lo que los síntomas de abstinencia son tolerables. [86] El proceso es muy lento (normalmente de 14 a 28 semanas), pero se considera seguro cuando se realiza de forma adecuada. [87]

Sobredosis

Una persona que ha consumido demasiado diazepam normalmente muestra uno o más de estos síntomas en un período de aproximadamente cuatro horas inmediatamente después de una sospecha de sobredosis: [37] [88]

Aunque no suele ser mortal cuando se toma solo, una sobredosis de diazepam se considera una emergencia médica y generalmente requiere la atención inmediata del personal médico. El antídoto para una sobredosis de diazepam (o cualquier otra benzodiazepina) es el flumazenil (Anexate). Este fármaco sólo se utiliza en casos de depresión respiratoria grave o complicaciones cardiovasculares. Debido a que el flumazenil es un fármaco de acción corta y los efectos del diazepam pueden durar días, pueden ser necesarias varias dosis de flumazenil. También puede ser necesaria la respiración artificial y la estabilización de las funciones cardiovasculares. Aunque no está indicado de forma rutinaria, el carbón activado se puede utilizar para descontaminar el estómago después de una sobredosis de diazepam. La emesis está contraindicada. La diálisis es mínimamente efectiva. La hipotensión se puede tratar con levarterenol o metaraminol . [37] [27] [88] [89]

La LD 50 oral (dosis letal en el 50% de la población) de diazepam es720 mg/kg en ratones y1240 mg/kg en ratas. [37] DJ Greenblatt y sus colegas informaron en 1978 sobre dos pacientes que habían tomado500 mg y2.000 mg de diazepam, respectivamente, entraron en coma moderadamente profundo, y fueron dados de alta a las 48 horas sin haber experimentado complicaciones importantes, a pesar de tener altas concentraciones de diazepam y sus metabolitos desmetildiazepam , oxazepam y temazepam, según muestras tomadas en el hospital y como seguimiento. [90]

Las sobredosis de diazepam con alcohol, opiáceos u otros depresores pueden ser mortales. [89] [91]

Interacciones

Si se administra diazepam concomitantemente con otros fármacos, se debe prestar atención a las posibles interacciones farmacológicas. Se debe tener especial cuidado con los fármacos que potencian los efectos del diazepam, como barbitúricos, fenotiazinas , opioides y antidepresivos . [37]

El diazepam no aumenta ni disminuye la actividad de las enzimas hepáticas y no altera el metabolismo de otros compuestos. Ninguna evidencia sugeriría que el diazepam altere su propio metabolismo con la administración crónica. [27]

Los agentes con efecto sobre las vías o la conjugación del citocromo P450 hepático pueden alterar la tasa de metabolismo del diazepam. Se esperaría que estas interacciones fueran más significativas con el tratamiento a largo plazo con diazepam, y su importancia clínica es variable. [27]

Farmacología

Envase de 5 mg de Valium Roche Australia

El diazepam es una benzodiazepina "clásica" de acción prolongada. Otras benzodiazepinas clásicas incluyen clordiazepóxido , clonazepam , lorazepam , oxazepam , nitrazepam , temazepam , flurazepam , bromazepam y clorazepato . [99] El diazepam tiene propiedades anticonvulsivas . [100] Las benzodiazepinas actúan a través de sitios de unión de benzodiazepinas micromolares como bloqueadores de los canales de calcio e inhiben significativamente la absorción de calcio sensible a la despolarización en preparaciones de células nerviosas de rata. [101]

"El diazepam inhibe la liberación de acetilcolina en los sinaptosomas del hipocampo del ratón ". Esto se ha descubierto midiendo la absorción de colina de alta afinidad dependiente de sodio en células cerebrales de ratón in vitro , después del tratamiento previo de los ratones con diazepam in vivo . Esto puede influir en la explicación de las propiedades anticonvulsivantes del diazepam. [102]

El diazepam se une con alta afinidad a las células gliales en cultivos de células animales. [103] Se ha descubierto que el diazepam en dosis altas disminuye el recambio de histamina en el cerebro del ratón a través de la acción del diazepam en el complejo receptor de benzodiazepina-GABA. [104] El diazepam también disminuye la liberación de prolactina en ratas. [105]

Mecanismo de acción

Las benzodiazepinas son moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA tipo A ( GABA A ). Los receptores GABA A son canales iónicos selectivos de cloruro activados por ligando que son activados por GABA , el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro. La unión de las benzodiazepinas a este complejo receptor promueve la unión de GABA, lo que a su vez aumenta la conducción total de iones cloruro a través de la membrana celular neuronal. Este aumento de la entrada de iones cloruro hiperpolariza el potencial de membrana de la neurona . Como resultado, la diferencia entre el potencial de reposo y el potencial de umbral aumenta y es menos probable que se produzca un disparo. Como resultado, se reduce la excitación de los sistemas cortical y límbico en el sistema nervioso central. [1]

El receptor GABA A es un heterómero compuesto por cinco subunidades, siendo las más comunes dos α, dos β y una γ (α2β2γ). Para cada subunidad, existen muchos subtipos (α1–6, β1–3 y γ1–3). Los receptores GABA A que contienen la subunidad α1 median los efectos sedante, amnésico anterógrado y, en parte, anticonvulsivos del diazepam. Los receptores GABA A que contienen α2 median las acciones ansiolíticas y, en gran medida, los efectos miorrelajantes. Los receptores GABA A que contienen α3 y α5 también contribuyen a las acciones miorrelajantes de las benzodiazepinas, mientras que se demostró que los receptores GABA A que comprenden la subunidad α5 modulan los efectos de la memoria temporal y espacial de las benzodiazepinas. [106] El diazepam no es el único fármaco que se dirige a estos receptores GABA A. Fármacos como el flumazenil también se unen al GABA A para inducir sus efectos. [107]

El diazepam parece actuar sobre áreas del sistema límbico , tálamo e hipotálamo , induciendo efectos ansiolíticos. Las benzodiazepinas, incluido el diazepam, aumentan los procesos inhibidores en la corteza cerebral . [108]

Las propiedades anticonvulsivas del diazepam y otras benzodiacepinas pueden deberse en parte o en su totalidad a la unión a canales de sodio dependientes de voltaje en lugar de a receptores GABA A. La activación repetitiva sostenida parece limitada por el efecto de las benzodiazepinas de ralentizar la recuperación de los canales de sodio tras la inactivación. [109]

Las propiedades relajantes musculares del diazepam se producen mediante la inhibición de las vías polisinápticas en la médula espinal. [110]

Farmacocinética

El diazepam se puede administrar por vía oral, intravenosa (debe diluirse, ya que es doloroso y perjudicial para las venas), por vía intramuscular (IM) o como supositorio . [27]

El inicio de acción es de uno a cinco minutos para la administración IV y de 15 a 30 minutos para la administración IM. La duración de los efectos farmacológicos máximos del diazepam es de 15 minutos a una hora para ambas vías de administración. [66] La vida media del diazepam en general es de 30 a 56 horas. [1] Los niveles plasmáticos máximos ocurren entre 30 y 90 minutos después de la administración oral y entre 30 y 60 minutos después de la administración intramuscular; después de la administración rectal, los niveles plasmáticos máximos se producen después de 10 a 45 minutos. El diazepam se une en gran medida a las proteínas plasmáticas , y entre el 96 y el 99% del fármaco absorbido se une a proteínas. La vida media de distribución del diazepam es de dos a 13 minutos. [dieciséis]

El diazepam es altamente liposoluble y se distribuye ampliamente por todo el cuerpo después de su administración. Atraviesa fácilmente tanto la barrera hematoencefálica como la placenta y se excreta en la leche materna. Después de la absorción, el diazepam se redistribuye hacia los músculos y el tejido adiposo . Las dosis diarias continuas de diazepam aumentan rápidamente hasta alcanzar una alta concentración en el cuerpo (principalmente en el tejido adiposo ), muy por encima de la dosis real para un día determinado. [16] [27]

El diazepam se almacena preferentemente en algunos órganos, incluido el corazón. La absorción por cualquier vía administrada y el riesgo de acumulación aumentan significativamente en el recién nacido , y la retirada del diazepam durante el embarazo y la lactancia está clínicamente justificada. [111]

El diazepam sufre un metabolismo oxidativo por desmetilación ( CYP2C9 , 2C19 , 2B6 , 3A4 y 3A5 ), hidroxilación (CYP3A4 y 2C19) y glucuronidación en el hígado como parte del sistema enzimático del citocromo P450 . Tiene varios metabolitos farmacológicamente activos . El principal metabolito activo del diazepam es el desmetildiazepam (también conocido como nordazepam o nordiazepam). Sus otros metabolitos activos incluyen los metabolitos activos menores temazepam y oxazepam . Estos metabolitos se conjugan con glucurónido y se excretan principalmente en la orina. Debido a estos metabolitos activos, los valores séricos de diazepam por sí solos no son útiles para predecir los efectos del fármaco. El diazepam tiene una vida media bifásica de aproximadamente uno a tres días, y de dos a siete días para el metabolito activo desmetildiazepam. [16] La mayor parte del fármaco se metaboliza; muy poco diazepam se excreta sin cambios. [27] La ​​vida media de eliminación del diazepam y también del metabolito activo desmetildiazepam aumenta significativamente en los ancianos, lo que puede resultar en una acción prolongada, así como en la acumulación del fármaco durante la administración repetida. [112]

Síntesis

La síntesis de diazepam se logró por primera vez mediante una vía de reacción desarrollada por Leo Sternbach y su equipo en Hoffmann-La Roche a finales de los años cincuenta.

El método de Sternbach comenzó con 2-amino-5-clorobenzofenona, que se somete a ciclocondensación con clorhidrato de éster etílico de glicina para construir el núcleo de benzodiazepina. Este núcleo se alquila posteriormente en el nitrógeno de la posición 1 utilizando sulfato de dimetilo en presencia de metóxido de sodio y metanol en condiciones de reflujo. Aunque la transformación directa de 2-amino-5-clorobenzofenona a Nordazepam es conceptualmente sencilla, un enfoque alternativo que implica el tratamiento de 2-amino-5-clorobenzofenona con cloruro de cloroacetilo, seguido de amoníaco y calentamiento, culmina en Nordazepam con mayor rendimiento y facilita procesos de purificación más fáciles. [113]

Detección en fluidos corporales.

El diazepam se puede cuantificar en sangre o plasma para confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados, proporcionar evidencia en un arresto por conducción bajo los efectos del alcohol o para ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Las concentraciones de diazepam en sangre o plasma suelen estar en un rango de0,1 a 1,0  mg/l en personas que reciben el fármaco de forma terapéutica. La mayoría de los inmunoensayos comerciales para la clase de fármacos de las benzodiazepinas tienen una reacción cruzada con el diazepam, pero la confirmación y la cuantificación generalmente se realizan mediante técnicas cromatográficas . [114] [115] [116]

Ambiental

El diazepam es un hallazgo común de contaminación ambiental cerca de asentamientos humanos. [117]

Historia

El diazepam fue la segunda benzodiazepina inventada por Leo Sternbach de Hoffmann-La Roche en las instalaciones de la compañía en Nutley, Nueva Jersey [118] después del clordiazepóxido (Librium), cuyo uso fue aprobado en 1960. Lanzado en 1963 como una versión mejorada de Librium, El diazepam se volvió increíblemente popular y ayudó a Roche a convertirse en un gigante de la industria farmacéutica. Es 2,5 veces más potente que su predecesor, al que superó rápidamente en términos de ventas. Tras este éxito inicial, otras empresas farmacéuticas comenzaron a introducir otros derivados de las benzodiazepinas. [119]

Las benzodiazepinas ganaron popularidad entre los profesionales médicos como una mejora con respecto a los barbitúricos , que tienen un índice terapéutico comparativamente estrecho y son mucho más sedantes en dosis terapéuticas. Las benzodiacepinas también son mucho menos peligrosas; la muerte rara vez se produce por una sobredosis de diazepam, excepto en los casos en que se consume con grandes cantidades de otros depresores (como alcohol u opioides). [89] Las benzodiazepinas como el diazepam inicialmente tuvieron un amplio apoyo público, pero con el tiempo la opinión cambió a una de crecientes críticas y llamados a restringir su prescripción. [120]

Comercializado por Roche mediante una campaña publicitaria concebida por la Agencia William Douglas McAdams bajo el liderazgo de Arthur Sackler , [121] el diazepam fue el producto farmacéutico más vendido en los Estados Unidos de 1969 a 1982, con un pico de ventas anuales en 1978 de 2.300 millones de comprimidos. . [119] El diazepam, junto con el oxazepam , el nitrazepam y el temazepam , representa el 82% del mercado de benzodiazepinas en Australia. [122] Mientras que los psiquiatras continúan prescribiendo diazepam para el alivio a corto plazo de la ansiedad, la neurología ha tomado la delantera en la prescripción de diazepam para el tratamiento paliativo de ciertos tipos de epilepsia y actividad espástica, por ejemplo, formas de paresia . [ cita necesaria ] También es la primera línea de defensa para un trastorno poco común llamado síndrome de la persona rígida . [36]

sociedad y Cultura

Uso recreacional

El diazepam es un medicamento con alto riesgo de mal uso y puede provocar drogodependencia . Se ha recomendado que los gobiernos nacionales tomen medidas urgentes para mejorar los patrones de prescripción de benzodiazepinas como el diazepam. [123] [124] Una dosis única de diazepam modula el sistema de dopamina de manera similar a cómo la morfina y el alcohol modulan las vías dopaminérgicas. [125] Entre el 50 y el 64% de las ratas se autoadministran diazepam. [126] Se ha demostrado que el diazepam puede sustituir los efectos conductuales de los barbitúricos en un estudio con primates . [127] Se ha descubierto que el diazepam es un adulterante en la heroína . [128]

El uso indebido del medicamento diazepam puede ocurrir ya sea a través del uso recreativo en el que se toma el medicamento para lograr un efecto elevado o cuando se continúa tomando el medicamento a largo plazo en contra del consejo médico. [129]

A veces, los usuarios de estimulantes lo utilizan para "bajar" y dormir y para ayudar a controlar la necesidad de darse atracones. Estos usuarios a menudo aumentan la dosis de 2 a 25 veces la dosis terapéutica de5 mg a10 mg . [130]

Un estudio a gran escala en los EE. UU., realizado por SAMHSA , utilizando datos de 2011, determinó que las benzodiazepinas estaban presentes en el 28,7% de las visitas al departamento de emergencias que involucraban el uso no médico de productos farmacéuticos. En este sentido, las benzodiazepinas ocupan el segundo lugar después de los opiáceos , según constató el estudio en el 39,2% de las visitas. Alrededor del 29,3% de los intentos de suicidio relacionados con drogas involucran benzodiazepinas, lo que las convierte en la clase representada con mayor frecuencia en los intentos de suicidio relacionados con drogas . Los hombres abusan de las benzodiazepinas con tanta frecuencia como las mujeres. [131]

El diazepam se detectó en el 26% de los casos de personas sospechosas de conducir bajo los efectos de drogas en Suecia, y su metabolito activo nordazepam se detectó en el 28% de los casos. También se encontraron en grandes cantidades otras benzodiazepinas, zolpidem y zopiclona. Muchos conductores tenían niveles en sangre que excedían con creces el rango de dosis terapéutica, lo que sugiere un alto grado de potencial de uso indebido de benzodiazepinas, zolpidem y zopiclona . [114] En Irlanda del Norte , en los casos en que se detectaron drogas en muestras de conductores ebrios que no estaban bajo los efectos del alcohol, se encontraron benzodiazepinas en el 87% de los casos. El diazepam fue la benzodiazepina detectada con mayor frecuencia. [132]

Estatus legal

El diazepam está regulado como medicamento recetado :

Internacional

El diazepam es una droga controlada de la Lista IV según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . [133]

Reino Unido

Clasificado como droga controlada, incluida en el Anexo IV, Parte I (CD Benz POM) del Reglamento sobre uso indebido de drogas de 2001, que permite la posesión con receta válida. La Ley de Uso Indebido de Drogas de 1971 declara ilegal la posesión de la droga sin receta y, para tales fines, se clasifica como droga de Clase C. [134]

Alemania

Clasificado como medicamento recetado o en dosis altas como medicamento restringido ( Betäubungsmittelgesetz, Anlage III ). [135]

Australia

El diazepam es una sustancia de la Lista 4 según el Estándar de Venenos (junio de 2018). [136] Un medicamento de la Lista 4 se describe en la Ley de Venenos de 1964 como "sustancias cuyo uso o suministro debe ser por o por orden de personas autorizadas por la legislación estatal o territorial para prescribir y deben estar disponibles en un farmacéutico en prescripción". [136]

Estados Unidos

El diazepam está controlado como sustancia de la Lista IV según la Ley de Sustancias Controladas de 1970 . [ cita médica necesaria ]

Ejecuciones judiciales

Los estados de California y Florida ofrecen diazepam a los reclusos condenados como sedante previo a la ejecución como parte de su programa de inyección letal , aunque el estado de California no ha ejecutado a ningún preso desde 2006. [137] [138] En agosto de 2018, Nebraska utilizó diazepam como parte de la combinación de drogas utilizada para ejecutar a Carey Dean Moore , el primer condenado a muerte ejecutado en Nebraska en más de 21 años. [139]

Usos veterinarios

El diazepam se utiliza como sedante y ansiolítico a corto plazo para gatos y perros, [140] a veces se utiliza como estimulante del apetito. [140] [141] También se puede utilizar para detener las convulsiones en perros y gatos. [142]

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