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retrovirus endógeno

Dendrograma de varias clases de retrovirus endógenos .

Los retrovirus endógenos ( ERV ) son elementos virales endógenos en el genoma que se parecen mucho a los retrovirus y pueden derivarse de ellos . Son abundantes en los genomas de los vertebrados con mandíbulas y comprenden hasta el 5-8% del genoma humano (estimaciones más bajas de ~1%). [1] [2]

Los ERV son una secuencia proviral heredada verticalmente y una subclase de un tipo de gen llamado transposón , que normalmente puede empaquetarse y moverse dentro del genoma para desempeñar un papel vital en la expresión y regulación genética . [3] [4] Sin embargo, los ERV carecen de la mayoría de las funciones de los transposones, normalmente no son infecciosos y a menudo son restos genómicos defectuosos del ciclo de replicación retroviral. [5] [6] Se distinguen como retroelementos de provirus de línea germinal debido a su integración y transcripción inversa en el genoma nuclear de la célula huésped.

Los investigadores han sugerido que los retrovirus evolucionaron a partir de un tipo de transposón llamado retrotransposón , un elemento de Clase I; [7] estos genes pueden mutar y, en lugar de trasladarse a otra ubicación del genoma, pueden volverse exógenos o patógenos. Esto significa que no todos los ERV pueden haberse originado como una inserción de un retrovirus, pero algunos pueden haber sido la fuente de información genética en los retrovirus a los que se parecen. [8] Cuando se produce la integración del ADN viral en la línea germinal, puede dar lugar a un ERV, que luego puede fijarse en el acervo genético de la población huésped. [1] [9]

Formación

El ciclo de replicación de un retrovirus implica la inserción ("integración") de una copia de ADN del genoma viral en el genoma nuclear de la célula huésped . La mayoría de los retrovirus infectan células somáticas , pero también puede ocurrir una infección ocasional de células de la línea germinal (células que producen óvulos y espermatozoides). En raras ocasiones, la integración retroviral puede ocurrir en una célula de la línea germinal que luego se desarrolla hasta convertirse en un organismo viable. Este organismo portará el genoma retroviral insertado como parte integral de su propio genoma: un retrovirus "endógeno" (ERV) que puede ser heredado por su descendencia como un nuevo alelo . Muchos ERV han persistido en el genoma de sus huéspedes durante millones de años. Sin embargo, la mayoría de ellos han adquirido mutaciones inactivadoras durante la replicación del ADN del huésped y ya no son capaces de producir el virus. Los ERV también pueden eliminarse parcialmente del genoma mediante un proceso conocido como deleción recombinacional, en el que la recombinación entre las secuencias idénticas que flanquean a los retrovirus recién integrados da como resultado la eliminación de las regiones internas codificantes de proteínas del genoma viral.

El genoma general del retrovirus consta de tres genes vitales para la invasión, replicación, escape y propagación de su genoma viral. Estos tres genes son gag (codifica proteínas estructurales del núcleo viral), pol (codifica transcriptasa inversa , integrasa y proteasa ) y env (codifica proteínas de la cubierta exterior del virus). Estas proteínas virales están codificadas como poliproteínas . Para llevar a cabo su ciclo de vida, el retrovirus depende en gran medida de la maquinaria de la célula huésped. La proteasa degrada los enlaces peptídicos de las poliproteínas virales, haciendo funcionales las proteínas separadas. La transcriptasa inversa funciona para sintetizar ADN viral a partir del ARN viral en el citoplasma de la célula huésped antes de que ingrese al núcleo. La integrasa guía la integración del ADN viral en el genoma del huésped. [9] [10]

Con el tiempo, el genoma de los ERV no sólo adquiere mutaciones puntuales, sino que también se mezcla y se recombina con otros ERV. [11] Los ERV con una secuencia descompuesta para el env tienen más probabilidades de propagarse. [12]

Papel en la evolución genómica.

Diagrama que muestra la integración del ADN viral en el genoma del huésped.

Los retrovirus endógenos pueden desempeñar un papel activo en la configuración de los genomas. La mayoría de los estudios en esta área se han centrado en los genomas de humanos y primates superiores, pero también se han estudiado en profundidad otros vertebrados, como ratones y ovejas. [13] [14] [15] [16] Las secuencias de repetición terminal larga ( LTR ) que flanquean los genomas de ERV con frecuencia actúan como promotores y potenciadores alternativos , y a menudo contribuyen al transcriptoma mediante la producción de variantes específicas de tejido. Además, las propias proteínas retrovirales han sido cooptadas para desempeñar nuevas funciones del huésped, particularmente en la reproducción y el desarrollo. La recombinación entre secuencias retrovirales homólogas también ha contribuido a la mezcla de genes y a la generación de variación genética. Además, en el caso de efectos potencialmente antagónicos de secuencias retrovirales, los genes represores han coevolucionado para combatirlos.

Alrededor del 90% de los retrovirus endógenos son LTR solitarios y carecen de todos los marcos de lectura abiertos (ORF). Se ha demostrado que las LTR individuales y las LTR asociadas con secuencias retrovirales completas actúan como elementos transcripcionales en los genes del huésped. Su rango de acción es principalmente mediante la inserción en las UTR 5' de genes codificantes de proteínas; sin embargo, se sabe que actúan sobre genes que se encuentran a una distancia de hasta 70 a 100  kb . [13] [17] [18] [19] La mayoría de estos elementos se insertan en la dirección sensorial de sus genes correspondientes, pero ha habido evidencia [20] de que las LTR actúan en la dirección antisentido y como un promotor bidireccional para los genes vecinos. genes. [21] [22] En algunos casos, la LTR funciona como el promotor principal del gen.

Por ejemplo, en humanos AMY1C tiene una secuencia ERV completa en su región promotora; la LTR asociada confiere expresión salival específica de la enzima digestiva amilasa . [23] Además, el promotor principal del ácido biliar-CoA:aminoácido N-aciltransferasa (BAAT), que codifica una enzima que es integral en el metabolismo de la bilis, es de origen LTR. [18] [24]

La inserción de un solo ERV-9 LTR puede haber producido un marco de lectura abierto funcional, provocando el renacimiento del gen GTPasa relacionado con la inmunidad humana (IRGM). [25] También se ha demostrado que las inserciones de ERV generan sitios de empalme alternativos, ya sea mediante integración directa en el gen, como con el receptor de la hormona leptina humana, o impulsadas por la expresión de una LTR aguas arriba, como con la proteína similar a la fosfolipasa A-2. [26]

Sin embargo, la mayoría de las veces, la LTR funciona como uno de muchos promotores alternativos, y a menudo confiere expresión específica de tejido relacionada con la reproducción y el desarrollo. De hecho, el 64% de las variantes de transcripción conocidas promovidas por LTR se expresan en tejidos reproductivos. [27] Por ejemplo, el gen CYP19 codifica la aromatasa P450, una enzima importante para la síntesis de estrógenos, que normalmente se expresa en el cerebro y los órganos reproductivos de la mayoría de los mamíferos. [18] Sin embargo, en primates, una variante transcripcional promovida por LTR confiere expresión a la placenta y es responsable de controlar los niveles de estrógeno durante el embarazo. [18] Además, la proteína inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP), normalmente muy extendida, tiene una LTR de la familia HERV-P que actúa como promotor que confiere expresión a los testículos y la próstata. [28] Otras proteínas, como la óxido nítrico sintasa 3 ( NOS3 ), el receptor B de interleucina-2 ( IL2RB ) y otro mediador de la síntesis de estrógeno, HSD17B1 , también están regulados alternativamente por LTR que confieren expresión placentaria, pero sus funciones específicas son aún no se sabe. [24] [29] Se cree que el alto grado de expresión reproductiva es un efecto posterior del método mediante el cual fueron endogenizados; sin embargo, esto también puede deberse a una falta de metilación del ADN en los tejidos de la línea germinal. [24]

El ejemplo mejor caracterizado de expresión de proteínas placentarias no proviene de un gen huésped promovido alternativamente, sino de una cooptación completa de una proteína retroviral. Las proteínas env fusogénicas retrovirales, que desempeñan un papel en la entrada del virión a la célula huésped, han tenido un impacto importante en el desarrollo de la placenta de los mamíferos . En los mamíferos, las proteínas env intactas llamadas sincitinas son responsables de la formación y función de los sincitiotrofoblastos . [15] Estas células multinucleadas son las principales responsables de mantener el intercambio de nutrientes y separar al feto del sistema inmunológico de la madre. [15] Se ha sugerido que la selección y fijación de estas proteínas para esta función han jugado un papel crítico en la evolución de la viviparidad . [30]

Además, la inserción de ERV y sus respectivas LTR tiene el potencial de inducir un reordenamiento cromosómico debido a la recombinación entre secuencias virales en loci intercromosómicos. Se ha demostrado que estos reordenamientos inducen duplicaciones y eliminaciones de genes que contribuyen en gran medida a la plasticidad del genoma y cambian drásticamente la dinámica de la función genética. [31] Además, los retroelementos en general prevalecen en gran medida en familias de genes específicos de mamíferos que evolucionan rápidamente y cuya función está relacionada en gran medida con la respuesta al estrés y a los estímulos externos. [18] En particular, los genes MHC humanos de clase I y clase II tienen una alta densidad de elementos HERV en comparación con otras familias de genes de locus múltiples. [26] Se ha demostrado que los HERV han contribuido a la formación de bloques de duplicones ampliamente duplicados que conforman la familia de genes HLA clase 1. [32] Más específicamente, los HERV ocupan principalmente regiones dentro y entre los puntos de ruptura entre estos bloques, lo que sugiere que eventos considerables de duplicación y eliminación, típicamente asociados con cruces desiguales, facilitaron su formación. [33] La generación de estos bloques, heredados como inmunohaplotipos, actúa como un polimorfismo protector contra una amplia gama de antígenos que pueden haber otorgado a los humanos una ventaja sobre otros primates. [32]

Se ha sugerido que la característica de que las placentas son órganos evolutivamente distintos entre diferentes especies es el resultado de la cooptación de potenciadores de ERV. Las mutaciones reguladoras, en lugar de mutaciones en genes que codifican hormonas y factores de crecimiento , respaldan la evolución conocida de la morfología placentaria, especialmente porque la mayoría de los genes de hormonas y factores de crecimiento se expresan en respuesta al embarazo, no durante el desarrollo placentario. Los investigadores estudiaron el panorama regulador del desarrollo placentario entre la rata y el ratón, dos especies estrechamente relacionadas. Esto se hizo mapeando todos los elementos reguladores de las células madre del trofoblasto de rata (CET) y comparándolos con sus ortólogos en CET de ratón. Se observaron CET porque reflejan las células iniciales que se desarrollan en la placenta fetal. Independientemente de sus similitudes tangibles, las regiones potenciadoras y reprimidas eran en su mayoría específicas de cada especie. Sin embargo, la mayoría de las secuencias promotoras se conservaron entre ratón y rata. En conclusión de su estudio, los investigadores propusieron que los ERV influyeron en la evolución placentaria específica de cada especie a través de la mediación del crecimiento placentario, la inmunosupresión y la fusión celular . [34]

Otro ejemplo de ERV que explota mecanismos celulares es p53 , un gen supresor de tumores (TSG). "El daño del ADN y el estrés celular inducen la vía p53, que da como resultado la apoptosis celular ". Utilizando inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación, el treinta por ciento de todos los sitios de unión de p53 se ubicaron dentro de copias de algunas familias de ERV específicas de primates. Un estudio sugirió que esto beneficia a los retrovirus porque el mecanismo de p53 proporciona una rápida inducción de la transcripción, lo que conduce a la salida del ARN viral de la célula huésped. [7]

Finalmente, la inserción de ERV o elementos ERV en regiones genéticas del ADN del huésped, o la sobreexpresión de sus variantes transcripcionales, tiene un potencial mucho mayor para producir efectos nocivos que los positivos. Su aparición en el genoma ha creado una dinámica coevolutiva que proliferó la duplicación y expansión de genes represores. El ejemplo más claro de esto implica la rápida duplicación y proliferación de genes de dedos de zinc en tándem en genomas de mamíferos. Los genes con dedos de zinc, particularmente aquellos que incluyen un dominio KRAB , existen en un alto número de copias en los genomas de vertebrados y su variedad de funciones se limita a funciones transcripcionales. [35] Sin embargo, se ha demostrado en mamíferos que la diversificación de estos genes se debió a múltiples eventos de duplicación y fijación en respuesta a nuevas secuencias retrovirales o sus copias endógenas para reprimir su transcripción. [19]

Papel en la enfermedad

La mayoría de los ERV que se encuentran en los genomas de los vertebrados son antiguos, están inactivados por mutación y han alcanzado la fijación genética en su especie huésped. Por estas razones, es muy poco probable que tengan efectos negativos en sus anfitriones, excepto en circunstancias inusuales. Sin embargo, a partir de estudios en aves y especies de mamíferos no humanos, incluidos ratones, gatos y koalas , se desprende claramente que los ERV más jóvenes (es decir, integrados más recientemente) pueden estar asociados con enfermedades. [36] El número de ERV activos en el genoma de los mamíferos está relacionado negativamente con el tamaño de su cuerpo, lo que sugiere una contribución a la paradoja de Peto a través de la patogénesis del cáncer. [37] Esto ha llevado a los investigadores a proponer un papel para los ERV en varias formas de cáncer humano y enfermedades autoinmunes , aunque falta evidencia concluyente. [38] [39] [40] [41]

Desórdenes neurológicos

En humanos, se ha propuesto que los ERV están implicados en la esclerosis múltiple (EM). Se ha informado de una asociación específica entre la EM y el gen ERVWE1 , o "sincitina", que se deriva de una inserción de ERV, junto con la presencia de un "retrovirus asociado a la EM" (MSRV), en pacientes con la enfermedad. [42] [43] Los ERV humanos (HERV) también han sido implicados en la ELA [44] y la adicción. [45] [46] [47]

En 2004 se informó que los anticuerpos contra los HERV se encontraban con mayor frecuencia en los sueros de personas con esquizofrenia . Además, el líquido cefalorraquídeo de personas con esquizofrenia de reciente aparición contenía niveles de un marcador retroviral, la transcriptasa inversa , cuatro veces superiores a los de los sujetos de control. [48] ​​Los investigadores continúan analizando un posible vínculo entre los HERV y la esquizofrenia, con la posibilidad adicional de que una infección desencadenante induzca la esquizofrenia . [49]

Inmunidad

Se ha descubierto que los ERV están asociados con enfermedades no sólo a través de relaciones que causan enfermedades, sino también a través de la inmunidad. La frecuencia de ERV en repeticiones terminales largas (LTR) probablemente se correlaciona con adaptaciones virales para aprovechar las vías de señalización de inmunidad que promueven la transcripción y replicación viral. Un estudio realizado en 2016 investigó el beneficio del ADN viral antiguo integrado en un huésped a través de redes de regulación genética inducidas por interferones , una rama de la inmunidad innata. [50] Estas citocinas son las primeras en responder a la infección viral y también son importantes en la inmunovigilancia de células malignas. [51] Se predice que los ERV actuarán como elementos reguladores cis, pero aún se desconocen muchas de las consecuencias adaptativas de esto para ciertas funciones fisiológicas. Hay datos que respaldan el papel general de los ERV en la regulación de la respuesta al interferón humano, específicamente al interferón gamma (IFNG). Por ejemplo, se descubrió que los genes estimulados por interferón estaban muy enriquecidos con ERV unidos por el transductor de señal y activador de la transcripción 1 (STAT1) y/o el factor regulador del interferón (IRF1) en macrófagos CD14+ . [1]

Los HERV también desempeñan varias funciones en la configuración de la respuesta de inmunidad innata humana : algunas secuencias activan el sistema y otras lo suprimen. También pueden proteger contra infecciones retrovirales exógenas: las transcripciones similares a virus pueden activar receptores de reconocimiento de patrones y las proteínas pueden interferir con los retrovirus activos. Se ha demostrado que una proteína gag de HERV-K (HML2) se mezcla con VIH Gag, lo que perjudica la formación de la cápside del VIH. [52]

Regulación genética

Otra idea propuesta fue que los ERV de la misma familia desempeñaban un papel en el reclutamiento de múltiples genes en la misma red de regulación. Se descubrió que los elementos MER41 proporcionaban una mejora reguladora redundante adicional a los genes ubicados cerca de los sitios de unión de STAT1. [1]

Papel en la medicina

Retrovirus endógeno porcino

Para los humanos, los retrovirus endógenos porcinos (PERV) plantean una preocupación cuando se utilizan tejidos y órganos porcinos en xenotrasplantes, el trasplante de células, tejidos y órganos vivos de un organismo de una especie a un organismo de especies diferentes. Aunque los cerdos son generalmente los donantes más adecuados para tratar enfermedades de órganos humanos debido a razones prácticas, financieras, de seguridad y éticas, [50] anteriormente los PERV no podían eliminarse de los cerdos debido a su capacidad viral para integrarse en el genoma del huésped y transmitirse a la descendencia, hasta el año 2017, cuando un laboratorio, utilizando CRISPR-Cas9 , eliminó los 62 retrovirus del genoma del cerdo. [53] Las consecuencias de la transmisión entre especies siguen sin explorarse y tienen un potencial peligroso. [54]

Los investigadores han indicado que la infección de tejidos humanos por PERV es muy posible, especialmente en personas inmunodeprimidas. Una condición inmunosuprimida podría potencialmente permitir una replicación más rápida y tenaz del ADN viral, y luego tendría menos dificultades para adaptarse a la transmisión de persona a persona. Aunque los patógenos infecciosos conocidos presentes en el órgano/tejido del donante pueden eliminarse criando rebaños libres de patógenos, en el donante pueden estar presentes retrovirus desconocidos. Estos retrovirus suelen estar latentes y asintomáticos en el donante, pero pueden activarse en el receptor. Algunos ejemplos de virus endógenos que pueden infectar y multiplicarse en células humanas son los de los babuinos (BaEV), los gatos (RD114) y los ratones. [50]

Hay tres clases diferentes de PERV, PERV-A, PERV-B y PERV-C. PERV-A y PERV-B son politrópicos y pueden infectar células humanas in vitro, mientras que PERV-C es ecotrópico y no se replica en células humanas. Las principales diferencias entre las clases están en el dominio de unión al receptor de la proteína env y las repeticiones terminales largas (LTR) que influyen en la replicación de cada clase. PERV-A y PERV-B muestran LTR que tienen repeticiones en la región U3 . Sin embargo, PERV-A y PERV-C muestran LTR repetidas. Los investigadores descubrieron que los PERV en cultivo se adaptaban activamente a la estructura repetida de su LTR para igualar el mejor rendimiento de replicación que podía realizar una célula huésped. Al final de su estudio, los investigadores concluyeron que PERV LTR repetido evolucionó a partir del LTR repetido. Es probable que esto haya ocurrido debido a una mutación por inserción y se demostró mediante el uso de datos sobre LTR y env /Env. Se cree que la generación de LTR repetidas podría reflejar un proceso de adaptación del virus, cambiando de un estilo de vida exógeno a uno endógeno. [55]

Un estudio de ensayo clínico realizado en 1999 tomó muestras de 160 pacientes que fueron tratados con diferentes tejidos vivos de cerdo y no observó evidencia de una infección persistente por PERV en el 97% de los pacientes para quienes había suficiente cantidad de ADN disponible para PCR para la amplificación de secuencias de PERV. Sin embargo, este estudio afirmó que los estudios retrospectivos se limitan a encontrar la verdadera incidencia de la infección o los síntomas clínicos asociados. Sugirió utilizar ensayos prospectivos estrechamente monitoreados, que proporcionarían una evaluación más completa y detallada de la posible transmisión del PERV entre especies y una comparación del PERV. [56]

Retrovirus endógenos humanos

Los retrovirus endógenos humanos (HERV) comprenden una parte importante del genoma humano , con aproximadamente 98.000 elementos y fragmentos de ERV que representan entre el 5 y el 8%. [1] Según un estudio publicado en 2005, no se habían identificado HERV capaces de replicarse; todos parecían defectuosos y contenían deleciones importantes o mutaciones sin sentido (lo que no es cierto para HERV-K). Esto se debe a que la mayoría de los HERV son meros rastros de virus originales, que se integraron por primera vez hace millones de años. Se está llevando a cabo un análisis de las integraciones de HERV como parte del Proyecto 100.000 Genomas . [57]

Un estudio de 2023 encontró que el HERV puede despertarse de estados latentes y contribuir al envejecimiento , que podría bloquearse mediante anticuerpos neutralizantes . [58] [59]

Los retrovirus endógenos humanos se descubrieron originalmente cuando se examinaron bibliotecas genómicas humanas en condiciones de baja rigurosidad utilizando sondas de retrovirus animales o utilizando oligonucleótidos con similitud a secuencias de virus. [1]

Clasificación

Los HERV se clasifican según sus homologías con los retrovirus animales. Las familias que pertenecen a la Clase I son similares en secuencia a los gammaretrovirus (tipo C) y los épsilonretrovirus (tipo E) de mamíferos. Las familias que pertenecen a la Clase II muestran homología con los Betaretrovirus (Tipo B) y los Deltaretrovirus (Tipo D) de mamíferos. Las familias pertenecientes a la Clase III son similares a los virus espumosos . Para todas las clases, si las homologías parecen bien conservadas en los genes gag , pol y env , se agrupan en una superfamilia . Se sabe que existen más familias de Clase I. [1] [11] Las familias mismas se nombran de una manera menos uniforme, con una mezcla de nombres basados ​​en un retrovirus exógeno, el ARNt cebador ( HERV-W , HERV-K ) o algún gen vecino (HERV-ADP). , número de clon (HERV-S71) o algún motivo de aminoácido (HERV-FRD). Una nomenclatura propuesta tiene como objetivo limpiar los estándares, a veces parafiléticos. [6]

Origen

En algún momento durante la evolución humana, los progenitores exógenos de HERV se insertaron en células de la línea germinal y luego se replicaron junto con los genes del huésped utilizando y explotando los mecanismos celulares del huésped. Debido a su estructura genómica distinta, los HERV fueron sometidos a muchas rondas de amplificación y transposición, lo que condujo a una distribución más amplia del ADN retroviral. [1]

Sin embargo, una familia de virus ha estado activa desde la divergencia entre humanos y chimpancés . Esta familia, denominada HERV-K (HML2), constituye menos del 1% de los elementos HERV, pero es una de las más estudiadas. Hay indicios de que incluso ha estado activo en los últimos cientos de miles de años; por ejemplo, algunos individuos humanos portan más copias de HML2 que otros. [60] Tradicionalmente, las estimaciones de edad de los HERV se realizan comparando la LTR 5' y 3' de un HERV; sin embargo, este método sólo es relevante para HERV completos. Un método reciente, llamado datación transversal, [61] utiliza variaciones dentro de una única LTR para estimar las edades de las inserciones de HERV. Este método es más preciso para estimar las edades de HERV y puede usarse para cualquier inserción de HERV. Se ha utilizado la datación transversal para sugerir que dos miembros de HERV-K (HML2), HERV-K106 y HERV-K116, estuvieron activos en los últimos 800.000 años y que HERV-K106 puede haber infectado a los humanos modernos hace 150.000 años. [62] Sin embargo, la ausencia de miembros infecciosos conocidos de la familia HERV-K (HML2) y la falta de elementos con un potencial de codificación completo dentro de la secuencia del genoma humano publicada sugiere para algunos que es menos probable que la familia esté activa. Actualmente. En 2006 y 2007, investigadores que trabajaron de forma independiente en Francia y Estados Unidos recrearon versiones funcionales de HERV-K (HML2). [63] [64]

Expresión de proteínas HERV.

La expresión de HERV-K, una familia biológicamente activa de HERV, produce proteínas que se encuentran en la placenta. Además, la expresión de los genes de la envoltura de HERV-W (ERVW-1 Archivado el 19 de septiembre de 2013 en Wayback Machine ) y HERV-FRD (ERVFRD-1 Archivado el 26 de octubre de 2012 en Wayback Machine ) produce sincitinas que son importante para la generación de la capa de células sincitiotrofoblasto durante la placentogénesis al inducir la fusión célula-célula. [65] El Comité de Nomenclatura Genética de HUGO (HGNC) aprueba los símbolos genéticos para los ERV humanos transcritos. [66]

Impacto funcional

MER41.AIM2 es un HERV que regula la transcripción de AIM2 (Ausente en Melanoma 2) que codifica para un sensor de ADN citosólico extraño. Este actúa como un sitio de unión para AIM2, lo que significa que es necesario para la transcripción de AIM2. Los investigadores lo demostraron eliminando MER41.AIM2 en células HeLa utilizando CRISPR/Cas9, lo que llevó a un nivel de transcripción indetectable de AIM2 en células HeLa modificadas. Se observó que las células de control, que todavía contenían el ERV MER41.AIM2, tenían cantidades normales de transcripción de AIM2. En términos de inmunidad, los investigadores concluyeron que MER41.AIM2 es necesario para una respuesta inflamatoria a la infección. [67]

Activación por virus exógenos.

Una evidencia considerable indica que los HERV pueden reactivarse por infecciones virales, como:

1) retrovirus: virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 ( VIH-1 ), virus linfotrópico T humano 1 (HTLV-1);

2) virus ARN: virus de la influenza A , virus de la hepatitis C (VHC), síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 ( SARSCoV-2 );

3) Virus de ADN: virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1), virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus humano (CMV), herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) [68]

Varios estudios han demostrado que el VEB es capaz de transactivar la expresión de la proteína Env HERV-K18 normalmente inactiva, por ejemplo, interactuando con las células B en reposo a través del receptor CD21 . Estudios adicionales revelaron que el mecanismo de transactivación depende de la expresión del principal transactivador tardío del gen EBV, EBNA-2 . Un análisis en profundidad completó la imagen identificando la proteína de membrana latente del VEB LMP-2A como un fuerte candidato para la transactivación de HERV-K18. También se ha informado que HERV-K18 tiene actividad superantígena (es decir, activación policlonal de células T y B independientemente de la especificidad de su receptor de antígeno). [69]

También se ha demostrado que la unión in vitro de la proteína gp350 del VEB provoca la activación de la env del MSRV y la sincitina-1 en las células B, los monocitos, los macrófagos y los astrocitos, células que participan en la patogénesis de la esclerosis múltiple . [70] Los monocitos, especialmente después de su diferenciación en macrófagos, parecieron ser los más sensibles a EBVgp350, expresando niveles incluso más altos de HERV-W env que las células B. Este hallazgo concuerda con otro estudio, que demostró que durante la mononucleosis infecciosa el EBV promovió la activación más fuerte de la expresión de HERV-W/MSRV en monocitos en comparación con otros tipos de células sanguíneas. [71]

Respuesta inmune a los HERV

A pesar de haber estado integrados en genomas de vertebrados durante millones de años, los ERV representan una etapa intermedia entre los virus exógenos y el genoma del huésped; Se sugiere que la tolerancia inmunológica a las proteínas y péptidos derivados de HERV es imperfecta debido al silenciamiento epigenético de HERV en el timo y la médula ósea, que impide la eliminación de todas las células T y B específicas de HERV. [72] Como evidencia de esto, la inmunización de primates no humanos con antígenos derivados de ERV generó una sólida respuesta de células T citotóxicas polifuncionales , así como altos títulos de anticuerpos. Según estudios filogenéticos, entre las 30 familias de HERV que existen en el genoma humano, los elementos HERV-K (HML-2) que se integraron más recientemente son las formas más intactas y biológicamente activas. [69] Se ha descubierto que HERV-K env y HERV-H env , considerados una nueva clase de antígenos asociados a tumores, promueven fuertes respuestas de células T citotóxicas en pacientes con diversos tipos de cáncer. [72] [73] [74]

A nivel de la detección inmune innata de los ácidos nucleicos, el ARN monocatenario ( ssRNA ) y el ARN bicatenario ( dsRNA ) derivados de retrovirus endógenos son reconocidos por receptores de reconocimiento de patrones (PRR).

Los ARNss pueden ser detectados por los receptores tipo Toll TLR-7 y TLR-8 , lo que da como resultado la secreción de IFN-α por células dendríticas (DC) estimuladas y macrófagos , lo que se observó para los ARNss derivados del VIH-1 . [75]

Los dsRNA podrían ser uno de los patrones moleculares asociados a patógenos de ácido nucleico (PAMP) más inmunogénicos, ya que no se encuentran en las células en un estado normal. El ARNbc derivado de HERV puede ser reconocido por TLR-3 , RIG-I y MDA5 ; Se sabe que RIG-I y MDA5 inducen una respuesta de IFN tipo I. [75] [76]

Cuando se retrotranscriben en ADN, los retrovirus pueden detectarse mediante la vía del estimulador de la GMP-AMP sintasa cíclica de los genes del interferón (cGAS-STING) , lo que lleva a la activación del factor nuclear kappa B (NF-kB) y del factor regulador de IFN 3 (IRF3). , que a su vez desencadena una respuesta de IFN tipo I. El DsDNA también podría detectarse mediante el activador dependiente del ADN de los factores reguladores de IFN (DAI); Los híbridos ADN:ARN podrían ser reconocidos por TLR-9 [75]

El reconocimiento de ácidos nucleicos a través de PRR proporciona una estrategia muy eficaz para luchar contra las infecciones virales, al mismo tiempo que impone al huésped un riesgo debido a la posibilidad de reconocer ácidos nucleicos propios y promover la autoinmunidad. [75] No es sorprendente que se haya descubierto que los HERV están asociados con diferentes enfermedades autoinmunes e inflamatorias, como la esclerosis múltiple , la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , el lupus eritematoso sistémico (LES) , la artritis reumatoide (AR) , el síndrome de Sjögren (SS). . [69]

A nivel proteico, se ha demostrado una interacción directa entre los TLR y determinadas proteínas HERV. Por ejemplo, se descubrió que la unidad de superficie de HERV-W Env (también conocida como env del elemento retroviral asociado a la esclerosis múltiple (MSRV)) se une a TLR4 y CD14 , estimulando la producción de citoquinas proinflamatorias que incluyen IL-1β , IL- 6 y TNFα . HERV-W Env puede desencadenar un proceso de maduración en células dendríticas humanas , dotándolas de la capacidad de soportar un tipo de diferenciación de células Th similar a Th1 . [77]

Los estudios inmunológicos han mostrado cierta evidencia de respuestas inmunes de células T contra HERV en personas infectadas por el VIH. [78] La hipótesis de que el VIH induce la expresión de HERV en células infectadas por VIH llevó a la propuesta de que una vacuna dirigida a los antígenos de HERV podría eliminar específicamente las células infectadas por VIH. La ventaja potencial de este nuevo enfoque es que, al utilizar antígenos HERV como marcadores sustitutos de células infectadas por el VIH, podría sortear la dificultad inherente a apuntar directamente a antígenos del VIH notoriamente diversos y de rápida mutación. [78]

Técnicas para caracterizar ERV.

Secuenciación del genoma completo.

Ejemplo: Se secuenció completamente un aislado de minicerdo porcino ERV (PERV) nacido en China , PERV-A-BM, junto con diferentes razas y líneas celulares para comprender su variación y evolución genética. El número observado de sustituciones de nucleótidos y entre las diferentes secuencias del genoma ayudó a los investigadores a determinar una edad estimada en la que PERV-A-BM se integró en su genoma huésped, que se encontró que tenía una edad evolutiva anterior a la de los cerdos aislados nacidos en Europa. [54]

Inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación (ChIP-seq)

Esta técnica se utiliza para encontrar marcas de histonas indicativas de promotores y potenciadores, que son sitios de unión para proteínas del ADN y regiones reprimidas y de trimetilación. [34] Se ha demostrado que la metilación del ADN es vital para mantener el silenciamiento de los ERV en células somáticas de ratón, mientras que las marcas de histonas son vitales para el mismo propósito en las células madre embrionarias (ESC) y en la embriogénesis temprana. [7]

Aplicaciones

Construyendo filogenias

Debido a que la mayoría de los HERV no tienen función, son selectivamente neutrales y muy abundantes en los genomas de primates, sirven fácilmente como marcadores filogenéticos para el análisis de ligamiento. Pueden explotarse comparando los polimorfismos del sitio de integración o las secuencias de nucleótidos provirales en evolución de los ortólogos. Para estimar cuándo se produjo la integración, los investigadores utilizaron distancias de cada árbol filogenético para encontrar la tasa de evolución molecular en cada locus particular. También es útil que los ERV sean ricos en genomas de muchas especies (es decir, plantas, insectos, moluscos, peces, roedores, mascotas domésticas y ganado) porque su aplicación puede usarse para responder una variedad de preguntas filogenéticas. [9]

Designar la edad del provirus y los momentos de los eventos de separación de especies.

Esto se logra comparando los diferentes HERV de diferentes períodos evolutivos. Por ejemplo, este estudio se realizó con diferentes hominoides, desde humanos hasta simios y monos. Esto es difícil de hacer con PERV debido a la gran diversidad presente. [55]

Más investigación

Variabilidad epigenética

Los investigadores podrían analizar epigenomas y transcriptomas individuales para estudiar la reactivación de elementos transponibles latentes mediante la liberación epigenética y sus posibles asociaciones con enfermedades humanas y explorar las características específicas de las redes reguladoras de genes. [7]

Problemas inmunológicos de los xenotrasplantes.

Se sabe poco sobre una forma eficaz de superar el rechazo hiperagudo (HAR), que sigue a la activación del complemento iniciada por anticuerpos xenoreactivos que reconocen antígenos galactosil-alfa1-3galatosilo (alfa-Gal) en el epitelio del donante. [50]

Factores de riesgo de HERV en terapia génica

Debido a que los retrovirus pueden recombinarse entre sí y con otras secuencias de ADN endógeno, sería beneficioso que la terapia génica explore los riesgos potenciales que pueden causar los HERV, si los hay. Además, esta capacidad de los HERV para recombinarse se puede manipular para la integración dirigida al sitio incluyendo secuencias de HERV en vectores retrovirales. [1]

Expresión del gen HERV

Los investigadores creen que se debe seguir explorando el ARN y las proteínas codificadas por los genes HERV para determinar su posible función en la fisiología celular y en condiciones patológicas. Tendría sentido examinar esto para definir más profundamente el significado biológico de las proteínas sintetizadas. [1]

Ver también

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