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ESTADÍSTICA1

El transductor de señal y activador de la transcripción 1 ( STAT1 ) es un factor de transcripción que en los humanos está codificado por el gen STAT1 . Es miembro de la familia de proteínas STAT . [5]

Función

Todas las moléculas STAT son fosforiladas por quinasas asociadas a receptores, lo que provoca activación, dimerización mediante la formación de homo o heterodímeros y finalmente se translocan al núcleo para funcionar como factores de transcripción. Específicamente, STAT1 puede ser activado por varios ligandos como el interferón alfa (IFNα), el interferón gamma (IFNγ), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), la interleucina 6 (IL-6) o la IL-27. [6]

Los interferones de tipo I (IFN-α, IFN-ß) se unen a receptores, provocan señalización a través de quinasas, fosforilan y activan las quinasas Jak TYK2 y JAK1, así como STAT1 y STAT2. Las moléculas STAT forman dímeros y se unen a ISGF3G/IRF-9, que es un complejo del factor 3 genético estimulado por interferón con el factor 9 regulador de interferón. [7] Esto permite que STAT1 ingrese al núcleo. [8] STAT1 tiene un papel clave en muchas expresiones genéticas que causan la supervivencia de la célula, la viabilidad o la respuesta al patógeno. Hay dos transcripciones posibles (debido al empalme alternativo) que codifican 2 isoformas de STAT1. [9] [10] STAT1α, la versión completa de la proteína, es la principal isoforma activa, responsable de la mayoría de las funciones conocidas de STAT1. STAT1ß, que carece de una porción del extremo C de la proteína, está menos estudiado, pero se ha informado que regula negativamente la activación de STAT1 o media las actividades antitumorales y antiinfecciosas dependientes de IFN-γ. [11] [12] [13]

STAT1 participa en la regulación positiva de genes debido a una señal de interferones tipo I , tipo II o tipo III . En respuesta a la estimulación con IFN-γ , STAT1 forma homodímeros o heterodímeros con STAT3 que se unen al elemento promotor GAS (Interferón- Gamma - Secuencia activada ); En respuesta a la estimulación con IFN-α o IFN-β , STAT1 forma un heterodímero con STAT2 que puede unirse al elemento promotor ISRE ( elemento de respuesta estimulado por interferón S ) . [14] En cualquier caso, la unión del elemento promotor conduce a una mayor expresión de ISG ( genes estimulados por interferón ) .

La expresión de STAT1 se puede inducir con disulfuro de dialilo , un compuesto del ajo. [15]

Mutaciones de STAT1

Las mutaciones en la molécula STAT1 pueden ser ganancia de función (GOF) o pérdida de función (LOF). Ambos pueden causar diferentes fenotipos y síntomas. Las infecciones comunes recurrentes son frecuentes tanto en las mutaciones GOF como en LOF. En humanos, STAT1 ha estado particularmente bajo una fuerte selección purificadora cuando las poblaciones pasaron de la caza y la recolección a la agricultura, porque esto iba acompañado de un cambio en el espectro de patógenos. [dieciséis]

Pérdida de función

Pérdida de función de STAT1, por lo tanto la deficiencia de STAT1 puede tener muchas variantes. Hay dos alteraciones genéticas principales que pueden provocar una respuesta a los interferones tipo I y III. En primer lugar, puede haber una deficiencia autosómica recesiva parcial o incluso completa de STAT1. Esto causa enfermedades bacterianas intracelulares o infecciones virales y se diagnostican respuestas alteradas de IFN a, b, gy IL27. En forma parcial también se pueden encontrar niveles elevados de IFNg en el suero sanguíneo. Cuando se analizan en sangre total, los monocitos no responden a dosis de BCG e IFNg con producción de IL-12. En la forma completamente recesiva hay una respuesta muy baja a la medicación antiviral y antimicótica. En segundo lugar, la deficiencia parcial de STAT1 también puede ser una mutación autosómica dominante; fenotípicamente causa alteraciones de las respuestas de IFNg y hace que los pacientes sufran enfermedades bacterianas intracelulares selectivas (MSMD). [17]

En ratones knock-out preparados en los años 90 se descubrió una baja cantidad de células T reguladoras CD4 + y CD25 + y casi ninguna respuesta IFNa, b y g, lo que provoca infecciones parasitarias, virales y bacterianas. El primer caso informado de deficiencia de STAT1 en humanos fue una mutación autosómica dominante y los pacientes mostraban propensión a infecciones por micobacterias. [9] Otro caso reportado fue sobre una forma autosómica recesiva. Dos pacientes relacionados tenían una mutación STAT1 homocigótica sin sentido que provocó un deterioro del empalme y, por lo tanto, un defecto en la proteína madura. Los pacientes tuvieron una respuesta parcialmente dañada tanto al IFNa como al IFNg. Los científicos ahora afirman que la deficiencia recesiva de STAT1 es una nueva forma de inmunodeficiencia primaria y cada vez que un paciente sufre infecciones bacterianas y virales repentinas, graves e inesperadas, debe considerarse como potencialmente deficiente en STAT1. [18] [19]

Los interferones inducen la formación de dos activadores transcripcionales: el factor activador gamma (GAF) y el factor gamma 3 estimulado por interferón (ISGF3). Se encontró una mutación natural heterocigota de la línea germinal STAT1 asociada con susceptibilidad a enfermedades micobacterianas pero no virales en dos pacientes no relacionados con enfermedad micobacteriana inexplicable. [20] Esta mutación causó una pérdida de activación de GAF e ISGF3, pero fue dominante para un fenotipo celular y recesiva para el otro. Perjudicó la acumulación nuclear de GAF pero no de ISGF3 en células estimuladas por interferones, lo que implica que los efectos antimicobacterianos pero no antivirales de los interferones humanos están mediados por GAF. Más recientemente, se han identificado dos pacientes con mutaciones homocigotas de STAT-1 que desarrollaron enfermedad diseminada después de la vacunación con BCG e infecciones virales letales. Las mutaciones en estos pacientes causaron una falta total de STAT-1 y dieron como resultado una falta de formación tanto de GAF como de ISGF3. [21]

Ganancia de función

La mutación de ganancia de función se descubrió por primera vez en pacientes con candidiasis mucocutánea crónica (CMC). Esta enfermedad se caracteriza por sus síntomas como infecciones persistentes de la piel, las mucosas, infecciones orales o genitales y de las uñas causadas por Candida , principalmente Candida albicans . Muy a menudo, la CMC puede deberse a una inmunodeficiencia primaria. Los pacientes con CMC suelen sufrir también infecciones bacterianas (principalmente Staphylococcus aureus ), así como infecciones del sistema respiratorio y de la piel. En estos pacientes también podemos encontrar infecciones virales provocadas mayoritariamente por Herpesviridae , que también afectan a la piel. Las infecciones por micobacterias suelen ser causadas por Mycobacterium tuberculosis o bacterias ambientales. También son muy comunes los síntomas autoinmunes como la diabetes tipo 1 , la citopenia, la regresión del timo o el lupus eritematoso sistémico . Cuando hay deficiencia de células T, estas enfermedades autoinmunes son muy comunes. CMC también se informó como un síntoma común en pacientes con síndrome de hiperinmunoglobulina E (hiper-IgE) y con síndrome poliendocrino autoinmune tipo I. Se informó un papel de la interleucina 17A, debido a los bajos niveles de células T productoras de IL-17A en CMC pacientes.

Con diversos métodos genómicos y genéticos se descubrió que una mutación heterocigótica con ganancia de función de STAT1 es la causa de más de la mitad de los casos de CMC. Esta mutación es causada por un defecto en el dominio en espiral, dominio que se une al ADN, dominio N-terminal o dominio SH2. Debido a esto, hay una mayor fosforilación debido a la imposible desfosforilación en el núcleo. Estos procesos dependen de citoquinas como el interferón alfa o beta, el interferón gamma o la interleucina 27. Como se mencionó anteriormente, se observaron niveles bajos de interleucina 17A, por lo que se alteró la polarización Th17 de la respuesta inmune.

Los pacientes con mutación de ganancia de función STAT1 y CMC responden mal o no responden en absoluto al tratamiento con medicamentos azólicos como fluconazol , itraconazol o posaconazol . Además de las infecciones virales y bacterianas comunes, estos pacientes desarrollan autoinmunidad o incluso carcinomas. Es muy complicado encontrar un tratamiento debido a los diversos síntomas y resistencias, se están probando inhibidores de la vía JAK/STAT como el Ruxolitinib y son una posible opción de tratamiento para estos pacientes. [22] [6] [23]

Interacciones

Se ha demostrado que STAT1 interactúa con:

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