Los liposarcomas son el subtipo más común de sarcomas de tejidos blandos y representan al menos el 20 % de todos los sarcomas en adultos. [2] Los sarcomas de tejidos blandos son neoplasias raras con más de 150 subtipos o formas histológicas diferentes . Los liposarcomas surgen de los lipoblastos precursores de los adipocitos (es decir, células grasas) en los tejidos adiposos (es decir, grasa) . Los tejidos adiposos se distribuyen por todo el cuerpo, incluidos sitios como las capas profundas y más superficiales de los tejidos subcutáneos , así como en sitios menos accesibles quirúrgicamente como el retroperitoneo (es decir, el espacio detrás de la cavidad abdominal ) y la grasa visceral dentro de la cavidad abdominal . [3]
Todos los liposarcomas constan de al menos algunas células que se parecen a las células grasas cuando se examinan por su apariencia histopatológica bajo un microscopio. [4] Sin embargo, los liposarcomas tienen varias formas basadas en diferencias en sus presentaciones clínicas (por ejemplo, edades, preferencias de género, sitios de tumores, signos y síntomas ), gravedades (es decir, potencial para invadir tejidos locales, recurrir después de la extirpación quirúrgica y hacer metástasis a tejidos distales), anomalías genéticas , pronósticos y regímenes de tratamiento preferidos. En 2020, la Organización Mundial de la Salud reclasificó los liposarcomas en cinco formas más o menos distintas: 1) tumor lipomatoso atípico/liposarcoma bien diferenciado (WD-LPS); 2) liposarcoma desdiferenciado (DD-LPS); 3) liposarcoma mixoide; 4) liposarcoma pleomórfico; y 5) liposarcoma pleomórfico mixoide. [5] ( Pleomorfo indica la presencia de células que tienen variaciones anormales y a menudo grandes en su tamaño y forma y/o en el tamaño y forma de sus núcleos).
Aunque las formas de liposarcoma se clasifican como agresivas y malignas o, en el caso del tumor lipomatoso atípico/liposarcoma bien diferenciado, como relativamente no agresivas y benignas, [6] las cinco formas de liposarcoma pueden infiltrarse localmente y lesionar los tejidos y órganos cercanos, aparecer en sitios quirúrgicamente inaccesibles adyacentes a órganos vitales (p. ej. el retroperitoneo [7] ), reaparecer después de la extirpación quirúrgica y progresar a enfermedades potencialmente mortales. Los estudios realizados hasta la fecha indican que las cinco formas de liposarcoma, si bien suelen ser tratables al menos inicialmente mediante resección quirúrgica, a menudo responden solo marginalmente a los regímenes de quimioterapia y radioterapia que se utilizan actualmente . Los liposarcomas requieren una amplia gama de estudios adicionales para determinar su capacidad de respuesta a diversas radioterapias , quimioterapias y regímenes de tratamiento más novedosos utilizados individualmente y en diversas combinaciones que incluirían, cuando sea posible, la extirpación quirúrgica. [6]
"tumor graso" (plural lipomata), 1830, latín médico, del griego lipos "grasa" (n.), de la raíz PIE *leip- "pegarse, adherirse", también usado para formar palabras para "grasa", + -oma.
Década de 1650, "excrecencia carnosa", (plural liposarcomata), latín médico, de la forma latinizada del griego sarkoma "sustancia carnosa" (Galeno), de sarkoun "producir carne, volverse carnoso", de sarx (genitivo sarkos) "carne", + -oma.
Los liposarcomas son tumores generalmente grandes (>10 cm) pero pueden ser de casi cualquier tamaño. Se presentan principalmente en adultos y solo el 0,7 % de los casos se presentan en menores de 16 años. [5] En los adultos, los liposarcomas se presentan predominantemente en la mediana edad y después de ella. [8] Los casos muy raros que se presentan en niños y adolescentes se diagnostican predominantemente como liposarcoma mixoide. [5]
Las cinco formas de liposarcoma deben distinguirse no solo entre sí, sino también de ciertos otros tumores de tejidos blandos. Estos otros tumores, junto con algunas de sus características histopatológicas distintivas, son: 1) lipomas displásicos (es decir, humores benignos que tienen sitios de necrosis tisular y células grasas neoplásicas de tamaño variable que contienen núcleos de tamaño/forma variables ; estas células neoplásicas, a diferencia de la mayoría de las células neoplásicas en los liposarcomas, no sobreexpresan el gen MDM2 ); [9] 2) lipomas de células fusiformes atípicos (es decir, tumores benignos con células fusiformes levemente atípicas en un estroma fibroso a mixoide entremezclado con lipoblastos vacuolados y adipocitos de tamaño variable con núcleos atípicos; 3) lipomas pleomórficos (es decir, tumores benignos caracterizados por células gigantes con núcleos superpuestos); [8] y 4) tumores fibrosos solitarios (es decir, tumores, de los cuales hasta el 22% presentan un comportamiento maligno, que consisten en células fusiformes u ovoideas dentro de un estroma de fondo colágeno entremezclado con vasos sanguíneos con una forma característica de asta de ciervo [10] ). [5]
En conjunto, los tumores lipomatosos atípicos (ALT) y los liposarcomas bien diferenciados (WDL) representan el 40-45% de todos los liposarcomas. [11] Rara vez hacen metástasis y, por lo tanto, se consideran tumores benignos o premalignos . [12] [13] Sin embargo, son localmente invasivos y pueden transformarse en un liposarcoma más agresivo y potencialmente metastásico, es decir, un liposarcoma desdiferenciado. Además, un tumor lipomatoso atípico/liposarcoma bien diferenciado extirpado quirúrgicamente puede volver a aparecer como un liposarcoma desdiferenciado. [6]
Los ALT y los WDL se consideran tumores prácticamente idénticos excepto que, por definición, los ALT designan tumores que se desarrollan en los brazos o las piernas, mientras que los WDL designan tumores que se desarrollan en sitios menos accesibles quirúrgicamente, como los tejidos blandos profundos y centralmente ubicados del retroperitoneo , la región paratesticular (es decir, el área dentro del escroto que incluye los testículos , el cordón espermático , la túnica testicular , el epidídimo y el apéndice del testículo ), [6] la cavidad oral y la cuenca del ojo . [12] [14] Esta terminología tiene implicaciones pronósticas: menos del 7% de los tumores ALT se convierten en liposarcomas desdiferenciados en un tiempo medio de 7 años, mientras que el 17% de los tumores WDL se convierten en este liposarcoma más maligno en un tiempo medio de 8 años. [6] Los tumores ALT y WDL (en adelante denominados ALT/WDL) se presentan típicamente en individuos de mediana edad y mayores como masas de lento crecimiento que tienden a ser más grandes y en una etapa más avanzada cuando se localizan en tejidos profundos. [8] [11] Estos tumores por lo general no son dolorosos y si se localizan superficialmente, son fácilmente evidentes; también pueden causar edema extenso (es decir, hinchazón debido a la acumulación local de líquido) en áreas involucradas como el muslo (ver figura adyacente) debido a su invasión en los vasos sanguíneos y/o linfáticos que drenan el sitio del tumor. Los tumores ALT/WDL profundos pueden ser asintomáticos pero, dependiendo de su ubicación, producen signos y/o síntomas graves de disfunción en cualquiera de los diversos órganos que infiltran. Estos órganos incluyen aquellos cercanos o en el retroperitoneo (p. ej. intestinos, riñón y uréteres del riñón ); la región paratesticular; el mediastino (p. ej. tráquea y bronquios principales del pulmón ); y la cabeza (p. ej. el espacio retrobulbar detrás del globo ocular). [12] [14]
Histopatológicamente, los tumores ALT/WDL se dividen en variantes adipocíticas/similares a lipomas, esclerosantes e inflamatorias, siendo la más común la de tipo adipocítico/lipoma. Los tumores ALT/WDL adipocíticos/similares a lipomas consisten en lóbulos de células grasas maduras entrecruzadas de forma variable con tabiques fibrosos irregulares (véase la fotomicrografía teñida con H&E adyacente ). Los tumores ALT/WDL esclerosantes, la segunda variante más común, se desarrollan principalmente en las áreas retroperitoneal y paratesticular; consisten en células estromales atípicas dispersas dentro de un fondo de tejido estromal colágeno (es decir, que contiene colágeno ) . Los raros lipoblastos que contienen vacuolas pueblan este tejido. Los tumores ALT/WDL inflamatorios son la variante más rara. Se presentan con mayor frecuencia en el retroperitoneo y consisten en células inflamatorias crónicas , por ejemplo, linfocitos y células plasmáticas, además de folículos ocasionales similares a ganglios linfáticos intercalados en un fondo de tejido que contiene células grasas . [14]
Las células neoplásicas en los tumores ALT/WDL contienen uno o más cromosomas marcadores supernumerarios pequeños en forma de anillo (sSMC) adicionales o un cromosoma marcador gigante anormal (es decir, un cromosoma anteriormente normal que se vuelve anormal al tener una duplicación de partes de su propio material genético o de uno o más de otros cromosomas). Estos cromosomas anormales contienen copias adicionales del brazo largo del cromosoma 12 (también llamado brazo q ) en las bandas 13 a 15. Este tramo del cromosoma 12 incluye el protooncogén MDM2 (un gen potencialmente causante de tumores cuando se sobreexpresa ) ubicado en la banda 15 [15] y CDK4 (un gen que cuando se sobreexpresa promueve el desarrollo de varios tumores) ubicado en la banda 14.1. [16] [17] La amplificación (es decir, el aumento de copias de un gen sin un aumento proporcional de otros genes) de estos dos genes es un indicador altamente sensible y específico de que un liposarcoma es un ALT/WDL o un liposarcoma desdiferenciado en lugar de cualquier otra forma de liposarcoma o lipoma . [17] Además de los genes MDM2 y CDK4 , esta zona cromosómica de la banda 13-15 también contiene los genes TSPAN31 y HMGA2 que, cuando se sobreexpresan, se asocian con varios tumores y/o cánceres. Se ha sugerido que uno o más de estos genes sobreexpresados promueven y/o contribuyen al desarrollo y/o progresión de tumores ALT/WDL. [8]
El diagnóstico de los tumores ALT/WDL se realiza en función de las características de sus presentaciones clínicas, histopatología y hallazgos genéticos. En particular, la detección en las células tumorales ALT/WDL de un gen MDM2 o CDK4 sobreexpresado o la presencia de sSMC o cromosoma gigante marcador asociado a ALT/WDL específico (tal como se define mediante secuenciación de ADN de próxima generación , hibridación genómica comparativa [18] y/o análisis de bandas G citogenéticas altamente especializados [19] ) respalda firmemente el diagnóstico de ALT/WDL o liposarcoma desdiferenciado. La presentación clínica y las diferencias histopatológicas entre las últimas dos formas de liposarcoma generalmente ayudan a distinguirlas. [8]
Los tumores ALT/WDL se tratan mediante resección quirúrgica radical para eliminar todos los tejidos neoplásicos del tumor. Sin embargo, estos tumores recurren localmente en el 30-50% de los casos. Las recurrencias ocurren con mayor frecuencia en tumores ubicados en sitios menos accesibles, como los del retroperitoneo, el mediastino y el cordón espermático. Estos tumores menos evaluables quirúrgicamente tienden a recurrir repetidamente y, en última instancia, pueden causar la muerte debido a sus efectos nocivos en los órganos vitales. Si bien los tumores ALT/WDL tienen muy poco potencial para hacer metástasis , aproximadamente el 10% se convertirá en una forma de liposarcoma manifiestamente maligno y potencialmente metastásico, el liposarcoma desdiferenciado. El tiempo medio para esta transformación maligna es de aproximadamente 7 a 9 años. [8] Además, un ALT/WDL extirpado quirúrgicamente puede recurrir después de un intervalo variable como un liposarcoma desdiferenciado. [6] Un gran ensayo controlado aleatorizado que comparó la radioterapia seguida de cirugía con la cirugía sola en tumores ALT/WDL encontró poca diferencia entre los dos regímenes. Estudios más pequeños que emplean inhibidores selectivos de los productos proteicos de los genes CDK4 o MDM2 implicados en ALT/WDL han mostrado, en el mejor de los casos, solo efectos modestos. Se están investigando más estudios que utilicen estos o regímenes de tratamiento completamente nuevos. [8] Un estudio de revisión realizado en 2012 informó que las tasas de supervivencia a 5 y 10 años de las personas con ALT/WDL eran del 100% y del 87%, respectivamente. [20]
Las nuevas terapias de ALT/WDL son las mismas que las que se enumeran en la sección Nuevas terapias de Liposarcoma desdiferenciado. [ cita requerida ]
Los liposarcomas desdiferenciados son tumores malignos que en aproximadamente el 10 % de los casos se desarrollan en un tumor lipomatoso atípico/liposarcoma bien diferenciado (ALT/WDL) existente o en el sitio donde se extirpó quirúrgicamente un tumor ALT/WPL. Las personas con un diagnóstico de novo de este tumor pueden haber tenido un ALT/WDL que progresó a un liposarcoma desdiferenciado pero que no se detectó porque se desarrolló de manera asintomática en un sitio altamente secuestrado como el retroperitoneo o la cavidad abdominal. Muchas de las características clínicas y genéticas de los tumores de liposarcoma desdiferenciado son similares a las que se encuentran en los tumores ALT/WDL. [8]
Los lipoosarcomas desdiferenciados (DDL) se presentan con mayor frecuencia en adultos de mediana edad y mayores, con una incidencia máxima en la sexta a octava décadas. [8] En raras ocasiones, estos tumores se han desarrollado en niños y adolescentes. [5] Los tumores DDL se presentan con mayor frecuencia en el espacio retroperitoneal, pero, de manera similar a ALT/WDL, pueden presentarse en las extremidades, el área paratesticular, el mediastino, la cabeza o el cuello. [8] Menos del 1 % de todos los DDL se desarrollan en los tejidos blandos superficiales [8] o en la cuenca del ojo. [21] En la presentación, los tumores DDL generalmente son indoloros, grandes, pueden haber estado agrandándose lenta y progresivamente durante años, [8] y en las radiografías de rutina contienen áreas de depósito de calcio (ejemplificadas en la Fig. 1 en la sección Histopatología de los liposarcomas). [22] [23] Con menor frecuencia, los individuos afectados presentan signos y/o síntomas debidos al impacto de su tumor sobre un órgano (p. ej., dolor abdominal causado por el bloqueo de los intestinos u obstrucción del tracto urinario causada por el bloqueo de la uretra ). Muy raramente, los individuos con DDL presentan uno o más signos o síntomas de inflamación crónica (ver síntomas B ) y/o uno de los síndromes paraneoplásicos endocrinos , neurológicos , mucocutáneos , hematológicos u otros relacionados con los tejidos . Los signos y síntomas de inflamación crónica y los diversos síndromes paraneoplásicos son causados por la secreción de citocinas , hormonas , prostaglandinas y/u otros agentes de acción sistémica por parte de los tumores ; desaparecen por completo después de que se trata con éxito la DDL. [8]
La apariencia histopatológica de los tumores DDL (ver Fig. 2 en la sección Histopatología de liposarcomas a continuación) varía ampliamente, pero con mayor frecuencia muestra características de sarcomas pleomórficos indiferenciados (que son tumores densamente poblados con células de tamaño y forma variables que contienen núcleos de tamaño y forma variables ) o sarcomas de células fusiformes (que son tumores que consisten en células fusiformes en un fondo de tejido conectivo ). Diferentes partes de los tumores DDL a menudo muestran variaciones en la apariencia de sus tejidos conectivos de fondo: estos tejidos pueden ser mixoides (es decir, que consisten en una sustancia transparente, similar al moco , que cuando se tiñe utilizando un método de tinción H&E estándar parece más azul o púrpura que el color rojo de los tejidos normales) o mixocolágenos (es decir, alto contenido de fibra de colágeno en un fondo mixoide) y, en ~ 5% de los casos, tienen áreas de osteoide (ver Fig. 1 en la sección Histopatología de liposarcomas a continuación) o material cartilaginoso . Los tumores también muestran grandes variaciones en su contenido celular. Por ejemplo, hasta el 10% de los tumores DDL tienen áreas con histopatología ALT/WDL [8] y casos raros de DDL tienen áreas que contienen verticilos de células planas similares a meningoteliales. [24] [25]
Las células neoplásicas tanto en DDL como en ALT/WDL portan cromosomas marcadores supernumerarios pequeños (sSMC) y/o cromosomas marcadores gigantes similares que contienen partes adicionales del brazo q del cromosoma 12 en las bandas 13 a 15. Esta área cromosómica incluye dos genes asociados con el desarrollo del tumor, los genes MDM2 [26] y CDK4 . [27] [17] La presencia de copias adicionales de estos dos genes y/o sus productos proteicos sobreproducidos es un indicador altamente sensible y específico de que un tumor lipomatoso es un ALT/WDL o DDL en lugar de algún otro tipo de tumor lipomatoso. [12] [17] Se sospecha que la sobreexpresión de los genes MDM2 y CDK , y/o otro material genético en los sSMC o cromosomas marcadores gigantes promueve el desarrollo y/o la progresión de los tumores DDL, así como de los tumores ALT/WDL. [28] Otros genes en el sMMC y el cromosoma marcador gigante que también se sobreexpresan en las células neoplásicas ALT/WDL y DDL incluyen HMGA2 , CPM , YEATS4, [29] y DDIT3 . Sin embargo, en comparación con las células neoplásicas ALT/WDL, las células neoplásicas DDL: 1) expresan niveles más altos de los genes en los dos cromosomas anormales; esto puede contribuir a la progresión de ALT/WDL a DDL; y 2) niveles más altos de productos genéticos en el brazo largo del cromosoma 1 en la banda 32, el brazo largo del cromosoma 6 en la banda 33 y, en ~25% de los casos, el brazo corto del cromosoma 1 en la banda 32.2 que contiene el gen JUN (este gen se sobreexpresa en DDL pero no en ALT/WDL). Dado que el producto del gen JUN , c-jun , inhibe la muerte celular y promueve la proliferación celular, su sobreproducción puede contribuir a la progresión de ALT/WDL a DDL y/o la malignidad de las células neoplásicas DDL. [8] Los perfiles de expresión genética (es decir, la medición de la expresión de los productos de miles de genes producidos por células, tejidos o tumores) han revelado que la diferenciación celular de los adipocitos y las vías metabólicas en ALT/WDL están reguladas positivamente , mientras que la proliferación celular y las vías de respuesta al daño del ADN están reguladas positivamente en DDL. [6]
La histopatología de la DDL no suele ser lo suficientemente clara como para hacer un diagnóstico firme. Sin embargo, el diagnóstico de la DDL se apoya en individuos: cuyos tumores contienen ALT/WDL mezclados con componentes histológicos de la DDL; con antecedentes de ALT/WDL previo; [8] o que presentan un liposarcoma retroperitoneal (la DDL constituye ~57% de todos los liposarcomas retroperitoneales). Los tumores DDL solo rara vez (<1% de los casos) se presentan como tumores superficiales de la piel; [8] tienen casi 5 veces menos probabilidades que la ALT/WDL de aparecer en la cuenca del ojo; [14] [21] y son extremadamente raros en niños. [5] La detección de la amplificación de MDM2 en células tumorales es el estándar de oro diagnóstico para distinguir la WDL de los lipomas, lipomas displásicos, sarcomas de células fusiformes atípicos, lipomas pleomórficos y tumores fibrosos solitarios. [8] Alternativamente, la detección en las células tumorales de un gen CDK4 sobreexpresado o la presencia de sSMCs asociados a ALT/WDL específicos o cromosoma marcador gigante apoyan firmemente el diagnóstico de DDL o ALT/WDL. [18] [19] La presentación clínica, la histopatología y las diferencias genéticas (por ejemplo, la sobreexpresión del gen cJUN en las células tumorales favorece firmemente el diagnóstico de DDL sobre ATL/WDL) entre las dos últimas formas de liposarcoma generalmente ayudan a distinguirlas. [8]
La resección quirúrgica completa suele ser el tratamiento de primera línea recomendado para los tumores DDL localizados. [6] Sin embargo, estudios emergentes sugieren que los pacientes con tumores DDL que están restringidos a una extremidad o al tronco y tienen una supervivencia general relacionada con el tumor prevista a 10 años del 51 % o menos tienen mejores resultados cuando se agrega quimioterapia (p. ej. , doxorrubicina más ifosfamida ) a sus regímenes quirúrgicos. [30] Para estas formas localizadas de DDL, también se puede considerar la radioterapia perioperatoria siguiendo las pautas de la National Comprehensive Cancer Network . [8]
La DDL retroperitoneal es la forma más común, quirúrgicamente inaccesible y grave de DDL: tiene una tasa de recurrencia del 66% y una tasa de supervivencia general a cinco años del 54%. [31] La opción de tratamiento principal para la DDL retroperitoneal es la resección quirúrgica. Un ensayo clínico de fase III encontró poca diferencia en los resultados de la radioterapia seguida de resección quirúrgica en comparación con la resección quirúrgica sola en el tratamiento de la DDL retroperitoneal. [6] En otros ensayos clínicos de fase III, los pacientes con DDL con tumores retroperitoneales y/o metastásicos inaccesibles fueron tratados con quimioterapia de primera línea comparando doxorrubicina con doxorrubicina más ifosfamida o doxorrubicina con gemcitabina más docetaxel . Otros estudios también han examinado el valor de varios regímenes de quimioterapia. Estos estudios a menudo encontraron poca diferencia en los tiempos de supervivencia general en sus comparaciones, pero mostraron algunas mejoras en la supervivencia libre de progresión y otros parámetros clínicos. Con base en estos estudios, una terapia de primera línea recomendada para los tumores DDL retroperitoneales y otros tumores no evaluables quirúrgicamente o metastásicos es el tratamiento con un régimen de quimioterapia basado en antraciclinas o, en casos resistentes al tumor o recidivantes, quimioterapia con eribulina . Una revisión realizada en 2020 informó que los tiempos de supervivencia promedio para los tumores DDL de grado histopatológico bajo y alto son de 113 meses y 48 meses, respectivamente. [32] Se necesitan más estudios para proporcionar evidencia sobre la eficacia de la radioterapia, la quimioterapia y las terapias novedosas en todas las variedades de DDL. [33]
Actualmente se están realizando ensayos clínicos con varios regímenes terapéuticos novedosos para la DDL y los casos más agresivos o problemáticos de ALT/WDL . Se está llevando a cabo un estudio clínico de fase II que investiga abemaciclib en pacientes con DDL pretratada o no tratada. El análisis preliminar mostró que este inhibidor de las enzimas de proteína quinasa específica de serina/treonina producto de los genes CDK4 y CDK6 produjo un tiempo de supervivencia libre de progresión media prolongado de 30,4 semanas. [6] Un estudio clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de abemaciclib está en su fase activa y pronto (como se anunció en julio de 2021) comenzará a reclutar a 108 personas con DDL avanzada, recurrente y/o metastásica. El estudio está patrocinado por la Sarcoma Alliance for Research through Collaboration [34] en colaboración con Eli Lilly and Company . [35] Ribociclib , también un inhibidor de los genes CDK4 y CDK6 , en combinación con un inhibidor de mTOR , everolimus, se encuentra en un ensayo clínico de fase II en individuos con DDL avanzado o leiomiosarcoma . [35] Un estudio de registro de fase III (es decir, un estudio confirmatorio grande destinado a establecer un perfil aceptable de beneficio/seguridad con el fin de obtener la aprobación regulatoria para una indicación definida con precisión) está evaluando la seguridad y eficacia de milademetan en comparación con trabectedin en pacientes con DDL irresecable (es decir, se considera que la resección causa morbilidad o mortalidad inaceptables) o metastásica que ha progresado con 1 o más terapias sistémicas previas, incluida al menos 1 terapia basada en antraciclina. El patrocinador, Rain Therapeutics Inc, está reclutando actualmente a 160 personas para el ensayo. [36] Otro ensayo clínico de fase III está investigando el inhibidor de MDM2 milademetan [37] versus trabectedina , un bloqueador del factor de transcripción oncogénico FUS-CHOP , en ALT/WDL y DDL con sobreexpresión de MDM2 . [38] Milademetan ha mostrado una toxicidad manejable y cierta actividad que resulta en una enfermedad estable y/o algunas respuestas parciales en DDL. [6]
El liposarcoma mixoide (MLS), que incluye un tipo de liposarcoma denominado liposarcoma de células redondas, [39] representa aproximadamente el 30 % de todos los liposarcomas. Tiene una incidencia máxima en la cuarta y quinta décadas de la vida de los individuos, con predominio masculino en la mayoría de los estudios. Si bien es poco común en niños y adolescentes, el MLS es la forma de liposarcoma más común que se diagnostica en estos grupos de edad. El MLS generalmente se presenta como una masa grande (de 1 a 39 cm; promedio de 12 cm), móvil, bien circunscrita e indolora que se desarrolló entre 1 semana y 15 años antes del diagnóstico. Los tumores del MLS se ubican en los tejidos blandos profundos de los muslos (65-80 % de los casos), la parte inferior de las piernas (10-15 % de los casos), el retroperitoneo (8 % de los casos) y los brazos (5 % de los casos). En aproximadamente un tercio de los casos, estos tumores hacen metástasis en otros sitios de tejidos blandos (p. ej., retroperitoneo, tórax u otra extremidad), hueso esquelético y/o pulmón. Las personas pueden presentar estas metástasis, particularmente aquellas en el hueso; se ha recomendado que los pacientes se sometan a pruebas de metástasis óseas al momento de la presentación mediante imágenes médicas , incluidas radiografías , tomografías computarizadas y/o imágenes por resonancia magnética . [40]
Los análisis histopatológicos de MLS (ver Figs. 3 y 4 en la sección Histopatología de liposarcomas a continuación) revelan células dispersas a lo largo de una matriz mixoide (es decir, un fondo de tejido conectivo que parece más azul o púrpura que el color rojo del tejido conectivo normal cuando estos tejidos se preparan adecuadamente, se tiñen con H&E y se observan microscópicamente). Estas células son lipoblastos , algunos de los cuales tienen forma de anillo de sello (una forma que sugiere que la célula puede ser neoplásica), forma ovalada o forma redonda. [40] Los tumores MLS pueden ser hipercelulares y contener láminas sólidas de células redondas que comprenden al menos el 5% de todas las células o baja celularidad poblada con células que tienen núcleos suaves y <5% de células redondas en un fondo de capilares curvos que se asemejan a un patrón de alambre de gallinero. Los tumores que contienen al menos 5% de células redondas se clasifican como de alto grado, mientras que aquellos con <5% de células redondas se clasifican como de bajo grado. [39] Los tumores MLS de alto grado suelen tener un curso clínico más agresivo que los tumores MLS de bajo grado. [40]
Las células tumorales MLS se definen virtualmente por su expresión de un gen de fusión FUS-DDIT3 (también denominado gen quimérico ) que ocurre en >95% de los casos o un gen de fusión EWSR1-DDIT3 que ocurre en el <5% restante de los casos. El gen de fusión FUS-DDIT3 se forma como resultado de una translocación (denominada t(12:16)(q13:p11)) entre el sitio del gen DDIT3 [41] en la banda 12 del brazo q del cromosoma 12 y el sitio del gen FUS [42] en la banda 11 del brazo corto del cromosoma 16 (también denominado brazo p ). Se sabe que la proteína de fusión (también denominada proteína quimérica) producto de este gen oncogén quimérico , FUS-DDIT3, detiene la maduración de las células grasas y promueve la neoplasia. El gen de fusión EWSR1-DDIT3 (denominado t(12;22)(q13;q12)) resulta de una translocación del gen EWSR1 [43] ubicado en la banda 12.2 del brazo q del cromosoma 22 con el gen DDIT2 . El producto proteico de fusión del gen EWSR1-DDIT3 , al igual que la proteína de fusión FUS-DDIT3, promueve la neoplasia. [44] A pesar de estas relaciones de genes de fusión, se requieren más estudios para definir su contribución al desarrollo y/o mantenimiento de tumores MLS. [6]
Los tumores MLS de grado bajo e intermedio pueden identificarse histológicamente por su morfología clásica de vasculatura distintiva en forma de alambre de gallinero esparcida por todo un estroma mixoide. Sin embargo, los tumores MLS de grado alto pueden ser difíciles de distinguir de otras neoplasias de células redondas, en particular los tumores MLS de grado alto que consisten en una morfología de células difusas y/o células redondas puras hasta tal punto que ocultan este patrón vascular-mixoide clásico. La detección de un reordenamiento del gen DDIT3 con el gen FUS o EWSR1 mediante hibridación in situ o inmunohistoquímica o las transcripciones de fusión de ARN de estos genes mediante reacciones en cadena de la polimerasa en tiempo real confirma el diagnóstico de alto grado, así como de casos ambiguos de tumores MLS de grado bajo o intermedio. [44]
El MLS se ha tratado típicamente mediante resección quirúrgica, pero puede requerir intervenciones más radicales, por ejemplo, puede ser necesaria la amputación de una extremidad cuando el paquete neurovascular de una extremidad está comprometido. Se ha informado que el riesgo posquirúrgico de recurrencia dentro de los 3 años posteriores a la cirugía es de ~15% cuando no se extirpa todo el tumor y de ~10% cuando se completa la extirpación del tumor. [40] La adición de radioterapia a la resección quirúrgica ha mejorado el control local de los tumores MLS y se ha recomendado para tratar el MLS irresecable y recurrente. [45] Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar el valor de la radioterapia en el tratamiento de las diversas variedades de MLS. [40] Se ha encontrado que los regímenes de quimioterapia que utilizan ifosfamida , una antraciclina como daunorrubicina , dacarbazina y/o trabectedina son útiles: un ensayo clínico de fase III mostró que los tiempos de supervivencia sin progresión en pacientes con MLS tratados con trabectedina o dacarbazina son de 5,6 y 1,5 meses, respectivamente. En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó la trabectedina para su uso en liposarcomas irresecables y metastásicos. [ cita requerida ]
En general, la tasa de supervivencia a 10 años de los individuos con MLS ha sido del 77%, una tasa de supervivencia apreciablemente más larga que otras formas de liposarcoma. En comparación con el MLS de bajo riesgo, el MLS de alto riesgo (riesgo definido por el contenido de células redondas del tumor y/u otros indicadores pronósticos desfavorables) se asocia con mayores tasas de metástasis y, por lo tanto, un tiempo de supervivencia más corto. El aumento del tamaño del tumor (≥ 10 cm) está fuertemente asociado con un MLS de mayor grado y, por lo tanto, un tiempo de supervivencia más corto. Otros factores que se han asociado con resultados desfavorables en el MLS incluyen la presencia de necrosis tumoral, edad >45 años, sobreexpresión del gen P53 , [40] y sexo masculino. [46] La forma de células redondas de los liposarcomas mixoides también parece tener un pronóstico relativamente malo: en varias revisiones retrospectivas, se encontró que el liposarcoma mixoide generalmente era de bajo grado y, por lo tanto, relativamente sensible a la quimioterapia, mientras que el liposarcoma mixoide de alto grado (es decir, de células redondas) tuvo tasas más altas de metástasis, se comportó de manera más agresiva y no respondió bien a la quimioterapia. [40] Sin embargo, es importante señalar que casi todos los casos de liposarcomas mixoides en pacientes pediátricos han tenido pronósticos excelentes. [45]
Un agonista (es decir, activador) del PPAR-γ , la efatutazona, [47] se estudió en un pequeño ensayo de fase I en individuos con diversas neoplasias malignas en etapa avanzada. El fármaco produjo una respuesta notablemente duradera en una persona con MLS, lo que sugiere que los agonistas del PPAR-γ serían útiles para tratar esta enfermedad. [48] Un ensayo clínico de etapa II realizado en Italia está examinando los efectos de una trabectedina más pioglitazona (otro agonista del PPAR-γ) en individuos con tumores MLS estables. El estudio implica dos pasos secuenciales. El primer paso examina la respuesta de los pacientes tratados durante un mínimo de 4 ciclos con trabectedina sola. Si se logra una enfermedad estable, el segundo paso examinará los efectos de seguir tratando a los pacientes que inicialmente respondieron con una combinación de trabectedina y pioglitazona. [49] Un ensayo clínico de fase II está por completarse para evaluar la eficacia de sirolimus (un inhibidor de MTOR ; sirolimus también se conoce como rapamicina) más ciclofosfamida (un fármaco de quimioterapia) en el MLS metastásico o irresecable. [50] Un ensayo clínico de fase II está reclutando pacientes para evaluar el sintilimab (un anticuerpo monoclonal IgG4 humano dirigido contra la proteína de muerte celular programada 1 ubicada en la superficie de las células) en combinación con dos fármacos de quimioterapia, doxorrubicina e ifosfamida , como tratamiento de primera línea de los sarcomas de tejidos blandos, incluido el MLS. [51]
Las células T han sido diseñadas genéticamente para atacar el antígeno MAGE-A4 expresado en un péptido que contiene MAGE-A4 HLA-A*02 ubicado en la superficie de las células neoplásicas en ciertos tipos de tumores. Estas células diseñadas (denominadas células T ADP-A2M4) atacaron y destruyeron varias células cancerosas humanas cultivadas que contenían este antígeno [52] y, en un estudio clínico de etapa 1, redujeron el tamaño de varios tipos de tumores sólidos en pacientes cuyos tumores contenían células neoplásicas que expresaban este antígeno. [53] Un estudio clínico de fase II ahora está reclutando individuos para investigar la eficacia y seguridad de las células T ADP-A2M4 (diseñadas a partir de las propias células T del receptor) en pacientes HLA-A*02-positivos con tumores MLS metastásicos o inoperables, MSGE-4-positivos en etapa avanzada. [54]
Los liposarcomas pleomórficos (PLS), que representan del 5% al 10% de todos los casos de liposarcoma, [55] son tumores adipocitos de rápido crecimiento, generalmente grandes (>5 cm) e indoloros pero altamente malignos. [56] Ocurren principalmente en individuos >50 años [56] con predominio en mujeres. [45] Los tumores PLS rara vez se encuentran en niños. [56] Los tumores PLS se presentan en una pierna o un brazo (65% de los casos), retroperitoneo o abdomen (15% de los casos), [6] o en casos raros la pared del tronco, el cordón espermático , [56] áreas de cabeza y cuello, [57] pared torácica, cavidad pélvica , pleuras pulmonares , pericardio y columna vertebral. [55] Estos tumores generalmente se localizan en tejidos blandos profundos y solo el 25% de los casos se presentan en tejidos subcutáneos. [56] Se han presentado casos raros de PLS en individuos con los síndromes de Li-Fraumeni o Muir-Torre , dos trastornos genéticos hereditarios que predisponen a las personas afectadas a desarrollar varios tipos de cáncer. [45]
La histopatología de los tumores PLS a menudo consiste en áreas que se asemejan al liposarcoma mixoide [58] mezcladas con áreas que contienen células indiferenciadas. [56] Estos tumores están marcadamente hipercelulares y contienen al menos algunos lipoblastos de forma variable que tienen núcleos pleomórficos. [58] Las áreas de necrosis son comunes, células gigantes, algunas de las cuales son multinucleadas y/o contienen neutrófilos engullidos , están presentes ocasionalmente, y se pueden ver gotitas hialinas en algunas células, así como dispersas extracelularmente por todo el tumor. [59] El componente indiferenciado de estos tumores consiste con mayor frecuencia en células fusiformes, con un 25% de los casos que muestran células con una morfología de células epitelioides . Estos tumores tienen al menos algunos focos con una histopatología similar a los histiocitomas de tipo mixofibrosarcoma de alto grado , [56] [58] [60] un tumor anteriormente denominado histiocitoma fibroso mixoide maligno. [61]
Las células neoplásicas de PLS contienen varias anomalías genéticas y cromosómicas: el gen TP53 se elimina o muta en el 17-60% de los casos; el gen RB1 se elimina en el 60% de los casos; y el gen de la neurofibromina 1 se pierde por mutaciones inactivantes en el 8% de los casos o en casos más raros por una deleción alrededor de su ubicación en la banda 11.2 en el brazo largo del cromosoma 12. Estas células también pueden mostrar ganancias en el material genético alrededor de: las bandas 12-15 en el brazo corto del cromosoma 5; banda 21 en el brazo corto del cromosoma 1; y banda 22 en el brazo largo del cromosoma 7. Las alteraciones en los números de copias de genes inducidas por estas anomalías son similares a las observadas en el tipo mixofibrosarcoma de los histiocitomas . El papel de estos cambios en los números de copias de genes en la promoción de PLS no se ha definido. Por lo tanto, el PLS se diferencia de otros liposarcomas en que sus células neoplásicas tienen un genoma complejo sin alteraciones genómicas características o genes identificables que impulsen la enfermedad. La detección de alteraciones en la expresión de los genes TP53, RB1 y neurofibromina 1 , así como otros genes alterados con menos frecuencia en el PLS (por ejemplo, PIK3CA , tirosina-proteína quinasa SYK , PTK2B , EPHA5 y ERBB4 ), puede ayudar a apoyar pero no definir claramente un tumor como PLS. [6] [56] La extensión de los extremos de los telómeros cromosómicos por mecanismos patológicos denominados alargamiento alternativo de los telómeros ocurre en las células neoplásicas de ~80% de los casos de PLS, pero es mucho menos común o no se observa en las otras cuatro formas de liposarcoma. [58]
El diagnóstico de la enfermedad de Lyme depende de su presentación, histopatología y genética. La histopatología de la enfermedad de Lyme suele parecerse mucho a la del mixofibrosarcoma, pero se distingue de este tumor por su contenido de lipoblastos pleomórficos. [58]
La resección quirúrgica radical es el principal tratamiento para el PLS; también es una intervención paliativa importante para aliviar los síntomas debidos a la compresión de órganos y tejidos. La cirugía puede requerir la extirpación de un órgano comprimido completo, como el riñón o el colon. Sin embargo, independientemente de esta cirugía, las tasas de recurrencia local son muy altas. No se ha demostrado que el uso de quimioterapia y/o radioterapia junto con la cirugía radical prolongue la supervivencia y se consideran intervenciones controvertidas. [55] La National Comprehensive Cancer Network recomienda el tratamiento para personas con PLS localizado de alto riesgo mediante resección quirúrgica completa, cuando sea posible, combinada con radioterapia. Los individuos con enfermedad metastásica han sido tratados con quimioterapia (p. ej. doxorrubicina más ifosfamida o eribulina ) similar a los regímenes utilizados para el liposarcoma desdiferenciado (ver la sección anterior sobre el tratamiento de este tipo de liposarcoma) [6] Alrededor del 20% de los tumores PLS hacen metástasis a sitios distantes, los más comunes de los cuales son pulmón (82% de metástasis), hígado (18% de metástasis) y hueso o páncreas (18% de metástasis). Se informa que las tasas de supervivencia de PLS a 1, 3 y 5 años son del 93%, 75% y 29%, respectivamente. Los tumores ubicados en la posición central del tronco, de más de 10 cm de tamaño, profundamente asentados o que contienen áreas de necrosis tienen peores pronósticos. [55]
El liposarcoma mixoide pleomórfico (originalmente denominado liposarcoma mixoide pleomórfico [62] ) se describió por primera vez en un gran estudio de 2009 sobre los liposarcomas. [63] Aunque inicialmente se consideró una posible variante de los liposarcomas mixoides con características pleomórficas , la Organización Mundial de la Salud (2020) lo clasificó como una forma nueva y distinta de los liposarcomas. Esta clasificación se basó en los hallazgos de que los liposarcomas pleomórficos mixoides, si bien tenían características histopatológicas similares a los liposarcomas mixoides, tenían características clínicas y, lo que es más importante, características genéticas y moleculares críticas que diferían de los liposarcomas mixoides, así como de las otras tres formas de liposarcoma. [5]
El liposarcoma pleomórfico mixoide (MPL) es una forma excepcionalmente rara y altamente agresiva de los liposarcomas que se desarrolla en niños, adolescentes, [5] adultos jóvenes, [6] y, en un estudio más reciente, individuos >50 años. [62] Los tumores MPL se presentan como masas profundas de tejido blando que a menudo se ubican en el mediastino [44] y, con menor frecuencia, en las extremidades, la cabeza y el cuello, la cavidad abdominal o el tronco. [6] Al menos dos casos de MPL se han presentado en individuos con el síndrome de Li-Fraumeni , un trastorno genético hereditario que predispone a las personas a desarrollar varios tipos de cáncer. [58] [64] [65]
En los análisis histopatológicos, los tumores MPL consisten en áreas que se asemejan al liposarcoma mixoide convencional; estas áreas, que representan el 30-50% del total de las áreas tumorales, tienen una matriz mixoide abundante, una vasculatura capilar bien desarrollada, células blandas que son redondas y/o ligeramente fusiformes, lipoblastos vacuolados y células multinucleadas con forma de pequeñas flores. Sin embargo, estas áreas también contienen una dispersión de células altamente pleomórficas que muestran mayores grados de agrandamiento nuclear e irregularidad que las células observadas en los tumores de liposarcoma mixoide. Otras áreas de tumores MPL son más celulares y consisten en lipoblastos de rápido crecimiento y altamente pleomórficos . [62]
Las células neoplásicas en MPL no expresan los genes de fusión FUS-DDIT3 o EWSR1-DDIT3 que son expresados por las células neoplásicas en >95% o <5%, respectivamente, de los casos de fibrosarcoma mixoide. [62] [6] La inactivación del gen supresor tumoral RB1 debido a su deleción o supresión patológica se encuentra en todos los casos de MPL. Las células neoplásicas MPL también tienen comúnmente otras alteraciones en sus cromosomas. Pueden mostrar ganancias anormales en parte del material genético que normalmente se encuentra en los cromosomas 1, 6, 7, 8, 19, 21 y/o X y pérdidas en el material genético que normalmente se encuentra en los cromosomas 2, 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 y/o 22. El material genético perdido en la banda 14 en el brazo largo del cromosoma 13 incluye no solo el gen RP1 sino también los genes RCBTB2 , DLEU1 e ITM2B . Debido a su rareza y definición más reciente, las características moleculares y la importancia de estas anomalías genéticas aún deben definirse por completo. [56] No obstante, los estudios han sugerido que las pérdidas en uno o más de los genes RB1, RCBTB2, DLEU1 e ITM2B , pero particularmente el gen RP1 , pueden estar involucradas en contribuir al desarrollo y/o progresión de MPL. [62]
El diagnóstico de MPL depende de la presentación clínica de sus tumores, la semejanza histopatológica con el liposarcoma mixoide y, lo más importante, la ausencia de los genes de fusión FUS-DDIT3 sn EWSR1-DDIT3 en sus células neoplásicas. [62] [6]
Si bien las personas con MPL han sido tratadas con resección quirúrgica para extirpar sus tumores, [64] [65] [6] [66] una revisión de 2021 encontró que no había recomendaciones de consenso para el estándar de atención para MPL con respecto a los regímenes de radiación y quimioterapia (cuando se usan solos o combinados con cirugía) para tratar estos tumores. [6]
.JPG/1280px-Myxoid_liposarcoma_(06).JPG)
La ecografía médica y la resonancia magnética (RM) de los liposarcomas son útiles y, a menudo, esenciales para determinar su extensión, la accesibilidad quirúrgica y la relación con cualquier disfunción orgánica observada. Dado que la ecografía generalmente no puede distinguir un liposarcoma de un lipoma benigno, la RM es la imagen inicial de elección para proporcionar evidencia relativa a esta distinción. [67]
En el liposarcoma mixoide, se observa una masa de baja intensidad de señal con focos de alta intensidad de señal en las imágenes de resonancia magnética ponderadas en T1. La masa muestra una alta intensidad de señal en las imágenes ponderadas en T2. Esto se debe a que contiene una sustancia predominantemente mucoide (que explica la baja intensidad de señal en T1) y una pequeña cantidad de grasa madura (que explica la alta intensidad de señal en T1). [68] La masa está bien definida, es lobulada, multiloculada u ovalada sin ninguna infiltración en las estructuras circundantes. [68]
.jpg/1280px-Myxoid_liposarcoma_(01).jpg)
![Fig. 5 Ecografía de un liposarcoma con áreas de eco alto reflejadas desde su matriz lipomatosa y áreas de eco bajo reflejadas desde sus áreas no lipomatosas.[69]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a9/Scrotal_ultrasonography_of_liposarcoma.jpg/1280px-Scrotal_ultrasonography_of_liposarcoma.jpg)
![Fig. 6. Ecografía de un liposarcoma que imita a un lipoma. Esta masa homogénea y altamente ecogénica tiene el mismo aspecto que un lipoma.[69]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/34/Scrotal_ultrasonography_of_liposarcoma_mimicking_a_lipoma.jpg/1280px-Scrotal_ultrasonography_of_liposarcoma_mimicking_a_lipoma.jpg)