Autosomal dominant cancer syndrome
Medical condition
El síndrome de Li-Fraumeni ( LFS ) es un trastorno hereditario autosómico dominante poco frecuente [1] que predispone a los portadores al desarrollo de cáncer . Debe su nombre a dos médicos estadounidenses, Frederick Pei Li y Joseph F. Fraumeni Jr. , quienes reconocieron el síndrome por primera vez después de revisar los registros médicos y los certificados de defunción de pacientes infantiles con rabdomiosarcoma . [2] La enfermedad también se conoce como SBLA , por los cánceres de sarcoma, mama, leucemia y glándula suprarrenal que se sabe que causa. [3] [4]
Etiología
El síndrome de Lisette es causado por mutaciones de la línea germinal (también llamadas variantes genéticas) en el gen supresor de tumores TP53 , [5] que codifica un factor de transcripción (p53) que normalmente regula el ciclo celular y previene las mutaciones genómicas. Las variantes pueden ser hereditarias o pueden surgir de mutaciones tempranas en la embriogénesis o en una de las células germinales de los padres .
Se cree que el síndrome de Lieberman afecta a aproximadamente 1 de cada 5000 personas en la población general. En Brasil, existe una variante fundadora común, p.Arg337, que afecta a aproximadamente 1 de cada 375 personas. [6] El síndrome de Lieberman se hereda de manera autosómica dominante, lo que significa que una persona con síndrome de Lieberman tiene un 50 % de probabilidades de transmitir el síndrome en cada embarazo (y un 50 % de probabilidades de no transmitirlo). [7]
Presentación clínica
El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición temprana de cáncer, una amplia variedad de tipos de cáncer y el desarrollo de múltiples cánceres a lo largo de la vida. [8]
LFS: Mutaciones en TP53
El TP53 es un gen supresor de tumores en el cromosoma 17 que normalmente ayuda a controlar la división y el crecimiento celular a través de su acción sobre el ciclo celular normal . El TP53 se expresa normalmente debido a factores estresantes celulares, como el daño del ADN, y puede detener el ciclo celular para ayudar a reparar el daño del ADN reparable o puede inducir la apoptosis de una célula con daño irreparable. La reparación del ADN "malo", o la apoptosis de una célula, previene la proliferación de células dañadas y el desarrollo del cáncer. [9]
Las variantes patógenas y probablemente patógenas del gen TP53 pueden inhibir su función normal y permitir que las células con ADN dañado continúen dividiéndose. Si no se controlan estas mutaciones del ADN, algunas células pueden dividirse sin control y formar tumores (cánceres). Se ha demostrado que muchos individuos con síndrome de Li-Fraumeni son heterocigotos para una variante del TP53 . Estudios recientes han demostrado que entre el 60% y el 80% de las familias clásicas con síndrome de Li-Fraumeni presentan mutaciones detectables en la línea germinal del TP53 , la mayoría de las cuales son mutaciones sin sentido en el dominio de unión al ADN. [10] Estas mutaciones sin sentido provocan una disminución de la capacidad del p53 para unirse al ADN, inhibiendo así el mecanismo normal del TP53 . [11]
Similar a LFS (LFS-L) :
Las familias que no cumplen los criterios del síndrome de Li-Fraumeni clásico se han denominado "similares a LFS". [10] Los individuos LFS-L generalmente no tienen variantes detectables de TP53 y tienden a cumplir los criterios de Birch o Eeles.
Clínico
Las neoplasias malignas clásicas del síndrome de Falopio (sarcoma, cáncer de mama, cerebro y glándulas suprarrenales) comprenden aproximadamente el 80% de todos los cánceres que ocurren en este síndrome.
El riesgo de desarrollar cualquier cáncer invasivo (excluyendo el cáncer de piel) es de alrededor del 50% a los 30 años (1% en la población general) y del 90% a los 70 años. El cáncer de mama de aparición temprana representa el 25% de todos los cánceres en este síndrome. A esto le siguen los sarcomas de tejidos blandos (20%), el sarcoma óseo (15%) y los tumores cerebrales, especialmente los glioblastomas (13%). Otros tumores observados en este síndrome incluyen leucemia , linfoma y carcinoma adrenocortical.
La siguiente tabla muestra la distribución del sitio del tumor de las variantes para las familias seguidas en el Estudio LFS en la División de Epidemiología y Genética del Cáncer (DCEG) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI): alrededor del 95% de las mujeres con LFS desarrollan cáncer de mama a los 60 años; la mayoría de estos ocurren antes de los 45 años, lo que hace que las mujeres con este síndrome tengan casi un 100% de riesgo de por vida de desarrollar cáncer.
Riesgos de cáncer según sexo y edad [6]
Edad 20 años 40 años 60 años
Hombres 25% 40% 88%
Mujeres 18% 75% >95%
Diagnóstico
En 1990 se descubrió que las variantes de la línea germinal en el gen supresor de tumores TP53 eran la causa principal del síndrome de Li-Fraumeni. [12] [13]
El síndrome de Li-Fraumeni se diagnostica si una persona tiene una variante patógena o probablemente patógena de TP53 y/o si se cumplen estos tres criterios clásicos: [14]
- Al paciente se le diagnosticó un sarcoma a una edad temprana (menos de 45 años).
- A un familiar de primer grado se le ha diagnosticado algún cáncer a una edad temprana (menos de 45 años).
- A otro familiar de primer o segundo grado se le ha diagnosticado algún tipo de cáncer a una edad temprana (menos de 45 años) o un sarcoma a cualquier edad.
También se debe sospechar LFS en individuos que cumplen otros criterios publicados.
Criterios Chompret revisados de 2015: [15]
- Un probando con un tumor perteneciente al espectro tumoral LFS (cáncer de mama premenopáusico, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, tumor del sistema nervioso central (SNC), carcinoma adrenocortical) antes de los 46 años Y al menos un familiar de primer o segundo grado con un tumor LFS (excepto cáncer de mama si el probando tiene cáncer de mama) antes de los 56 años o con múltiples tumores; O
- Un probando con múltiples tumores (excepto múltiples tumores de mama), dos de los cuales pertenecen al espectro tumoral LFS y el primero de los cuales se presentó antes de los 46 años de edad; O
- Un probando con carcinoma adrenocortical, tumor del plexo coroideo o rabdomiosarcoma de subtipo anaplásico embrionario, independientemente de los antecedentes familiares; O
- Cáncer de mama antes de los 31 años
Criterios de Birch para el síndrome similar al de Li Fraumeni: [16]
- Un probando con cualquier cáncer infantil, sarcoma, tumor cerebral o carcinoma de la corteza suprarrenal diagnosticado antes de los 45 años, Y
- Un pariente de primer o segundo grado con una neoplasia maligna típica de LFS (sarcoma, leucemia o cánceres de mama, cerebro o corteza suprarrenal) independientemente de la edad en el momento del diagnóstico, Y
- Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 60 años
Criterios de Eeles para el síndrome similar al de Li Fraumeni : [17]
- Dos tumores diferentes que forman parte de un LFS extendido en familiares de primer o segundo grado a cualquier edad (sarcoma, cáncer de mama, tumor cerebral, leucemia, carcinoma adrenocortical, melanoma, cáncer de próstata y cáncer de páncreas).
Si una persona tiene antecedentes personales o familiares de LFS, debe analizar los riesgos, beneficios y limitaciones de las pruebas genéticas con su proveedor de atención médica o un asesor genético.
Gestión
El asesoramiento genético y las pruebas genéticas para el gen TP53 pueden confirmar el diagnóstico de LFS. [18] Las personas con LFS requieren exámenes de detección de cáncer tempranos y regulares siguiendo el "Protocolo de Toronto": [18] [19] [20]
- Los niños y adultos se someten a exámenes físicos anuales completos cada 6 a 12 meses.
- Todos los pacientes consultan a un médico rápidamente para evaluar síntomas y enfermedades persistentes.
- Ecografía de abdomen y pelvis cada 3 a 4 meses desde el nacimiento hasta los 18 años
- Colonoscopia y endoscopia superior cada 2 a 5 años a partir de los 25 años o 5 años antes del primer cáncer gastrointestinal conocido en la familia
- Examen dermatológico anual a partir de los 18 años
- Resonancia magnética anual de cuerpo entero
- Resonancia magnética cerebral y examen neurológico anual
- Antígeno prostático específico (PA) anual a partir de los 40 años
- Concientización sobre el cáncer de mama a partir de los 18 años
- Examen clínico de mama cada 6 a 12 meses a partir de los 20 años
- Resonancia magnética de mama anual entre los 20 y los 29 años; resonancia magnética de mama anual alternada con mamografía entre los 30 y los 75 años
- Consideración de una mastectomía para reducir el riesgo (cirugía para extirpar el tejido mamario)
- Las familias y los individuos deberían considerar participar en un grupo de apoyo entre pares [21] [22]
Referencias
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