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Células madre pluripotentes inducidas

Imagen microscópica confocal de una colonia de células madre pluripotentes inducidas humanas derivadas de un paciente con albinismo oculocutáneo . El rojo indica el factor de transcripción Oct-4 , el verde la proteína SSEA4 y el azul los núcleos de las células .
Colonias de células iPS humanas. Las células fusiformes del fondo son células de fibroblastos de ratón. Sólo aquellas células que componen la colonia central son células iPS humanas.

Las células madre pluripotentes inducidas (también conocidas como células iPS o iPSC ) son un tipo de célula madre pluripotente que se puede generar directamente a partir de una célula somática . La tecnología iPSC fue iniciada por Shinya Yamanaka y Kazutoshi Takahashi en Kioto , Japón , quienes juntos demostraron en 2006 que la introducción de cuatro genes específicos (llamados Myc , Oct3/4 , Sox2 y Klf4 ), conocidos colectivamente como factores de Yamanaka, codifican factores de transcripción . podría convertir células somáticas en células madre pluripotentes. [1] Shinya Yamanaka recibió el Premio Nobel de 2012 junto con Sir John Gurdon "por el descubrimiento de que las células maduras pueden reprogramarse para volverse pluripotentes". [2]

Las células madre pluripotentes son prometedoras en el campo de la medicina regenerativa . [3] Debido a que pueden propagarse indefinidamente, además de dar lugar a cualquier otro tipo de célula en el cuerpo (como neuronas, células cardíacas, pancreáticas y hepáticas), representan una fuente única de células que podrían usarse para reemplazar aquellas. perdido por daño o enfermedad.

El tipo más conocido de célula madre pluripotente es la célula madre embrionaria . Sin embargo, dado que la generación de células madre embrionarias implica la destrucción (o al menos la manipulación) [4] del embrión en etapa previa a la implantación, ha habido mucha controversia en torno a su uso. Ahora se pueden derivar líneas de células madre embrionarias compatibles con pacientes mediante transferencia nuclear de células somáticas (SCNT). [ cita necesaria ]

Dado que las iPSC pueden derivarse directamente de tejidos adultos, no sólo evitan la necesidad de embriones, sino que también pueden fabricarse de manera compatible con los pacientes, lo que significa que cada individuo podría tener su propia línea de células madre pluripotentes. Estos suministros ilimitados de células autólogas podrían usarse para generar trasplantes sin riesgo de rechazo inmunológico. Si bien la tecnología iPSC aún no ha avanzado a una etapa en la que los trasplantes terapéuticos se consideren seguros, las iPSC se están utilizando fácilmente en esfuerzos personalizados de descubrimiento de fármacos y en la comprensión de las bases de la enfermedad específicas del paciente. [5]

Yamanaka nombró las iPSC con una "i" minúscula debido a la popularidad del iPod y otros productos. [6] [7] [8] [9] [10] [ dudoso – discutir ]

En su seminario del Nobel, Yamanaka citó el trabajo fundamental anterior de Harold Weintraub sobre el papel de la proteína 1 de determinación de mioblastos (MyoD) en la reprogramación del destino celular en un linaje muscular como un precursor importante para el descubrimiento de las iPSC. [11]

Producción

Un esquema de generación de células madre pluripotentes inducidas (IPS). (1) Aislar y cultivar células del donante. (2) Transducir genes asociados a células madre en las células mediante vectores virales. Los glóbulos rojos indican las células que expresan los genes exógenos. (3) Coseche y cultive las células según el cultivo de células ES , utilizando células alimentadoras mitóticamente inactivadas (gris claro). (4) Un pequeño subconjunto de células transfectadas se convierte en células iPS y genera colonias similares a ES.

Las iPSC generalmente se obtienen mediante la introducción de productos de conjuntos específicos de genes asociados a la pluripotencia, o "factores de reprogramación", en un tipo de célula determinado. El conjunto original de factores de reprogramación (también denominados factores de Yamanaka) son los factores de transcripción Oct4 (Pou5f1), Sox2 , Klf4 y cMyc . Si bien esta combinación es la más convencional para producir iPSC, cada uno de los factores puede reemplazarse funcionalmente por factores de transcripción relacionados, miARN , moléculas pequeñas o incluso genes no relacionados, como los especificadores de linaje. [12] También está claro que los factores promitóticos como C-MYC/L-MYC o la represión de los puntos de control del ciclo celular, como p53, son conductos para crear un estado celular dócil para la reprogramación de iPSC. [13]

La derivación de iPSC suele ser un proceso lento e ineficiente, que demora de una a dos semanas para las células de ratón y de tres a cuatro semanas para las células humanas, con eficiencias de alrededor del 0,01 al 0,1%. Sin embargo, se han logrado avances considerables en la mejora de la eficiencia y el tiempo que lleva obtener iPSC. Tras la introducción de factores de reprogramación, las células comienzan a formar colonias que se asemejan a células madre pluripotentes, que pueden aislarse en función de su morfología, condiciones que seleccionan su crecimiento o mediante la expresión de marcadores de superficie o genes informadores .

Primera generación (ratón)

Las células madre pluripotentes inducidas fueron generadas por primera vez por Shinya Yamanaka y Kazutoshi Takahashi en la Universidad de Kyoto , Japón, en 2006. [1] Plantearon la hipótesis de que genes importantes para la función de las células madre embrionarias (ESC) podrían inducir un estado embrionario en células adultas. Eligieron veinticuatro genes previamente identificados como importantes en las ESC y utilizaron retrovirus para administrar estos genes a los fibroblastos de ratón . Los fibroblastos se diseñaron de modo que cualquier célula que reactivara el gen específico de ESC, Fbx15 , pudiera aislarse mediante selección con antibióticos.

Tras la entrega de los veinticuatro factores, surgieron colonias similares a ESC que reactivaron al reportero Fbx15 y pudieron propagarse indefinidamente. Para identificar los genes necesarios para la reprogramación, los investigadores eliminaron un factor a la vez del conjunto de veinticuatro. Mediante este proceso, identificaron cuatro factores, Oct4, Sox2, cMyc y Klf4, cada uno de los cuales era necesario y en conjunto suficiente para generar colonias similares a ESC bajo selección para la reactivación de Fbx15.

Segunda generación (ratón)

En junio de 2007, tres grupos de investigación separados, incluido el de Yamanaka, una colaboración de Harvard / Universidad de California, Los Ángeles , y un grupo del MIT , publicaron estudios que mejoraron sustancialmente el enfoque de reprogramación, dando lugar a iPSC que eran indistinguibles de las ESC. . A diferencia de la primera generación de iPSC, estas iPSC de segunda generación produjeron ratones quiméricos viables y contribuyeron a la línea germinal del ratón, logrando así el "estándar de oro" para las células madre pluripotentes.

Estas iPSC de segunda generación se derivaron de fibroblastos de ratón mediante la expresión mediada por retrovirus de los mismos cuatro factores de transcripción (Oct4, Sox2, cMyc, Klf4). Sin embargo, en lugar de utilizar Fbx15 para seleccionar células pluripotentes, los investigadores utilizaron Nanog , un gen que es funcionalmente importante en las ESC. Al utilizar esta estrategia diferente, los investigadores crearon iPSC que eran funcionalmente idénticas a las ESC. [14] [15] [16] [17]

Células madre pluripotentes inducidas por humanos

Generación a partir de fibroblastos humanos.

En noviembre de 2007, dos grupos de investigación independientes informaron sobre la reprogramación de células humanas en iPSC: Shinya Yamanaka de la Universidad de Kyoto, Japón, quien fue pionero en el método iPSC original, y James Thomson de la Universidad de Wisconsin-Madison, quien fue el primero en obtener un tallo embrionario humano. células. Con el mismo principio utilizado en la reprogramación de ratones, el grupo de Yamanaka transformó con éxito fibroblastos humanos en iPSC con los mismos cuatro genes fundamentales, Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc, utilizando un sistema retroviral , [18] mientras que Thomson y sus colegas utilizaron un conjunto diferente de factores, Oct4, Sox2, Nanog y Lin28, utilizando un sistema lentiviral . [19]

Generación a partir de tipos de células adicionales.

La obtención de fibroblastos para producir iPSC implica una biopsia de piel y se ha impulsado la identificación de tipos de células que sean más fácilmente accesibles. [20] [21] En 2008, las iPSC se derivaron de queratinocitos humanos, que podían obtenerse de un solo depilado. [22] [23] En 2010, las iPSC se derivaron de células de sangre periférica, [24] [25] y en 2012, las iPSC se elaboraron a partir de células epiteliales renales en la orina. [26]

Otras consideraciones para el tipo de célula inicial incluyen la carga mutacional (por ejemplo, las células de la piel pueden albergar más mutaciones debido a la exposición a los rayos UV), [20] [21] el tiempo que lleva expandir la población de células iniciales, [20] y la capacidad de diferenciar en un tipo de célula determinado. [27]

Genes utilizados para producir iPSC

[ cita necesaria ]

La generación de células pluripotentes inducidas depende de manera crucial de los factores de transcripción utilizados para la inducción.

Oct-3/4 y ciertos productos de la familia de genes Sox (Sox1, Sox2, Sox3 y Sox15) han sido identificados como reguladores transcripcionales cruciales involucrados en el proceso de inducción cuya ausencia hace que la inducción sea imposible. Sin embargo, se han identificado genes adicionales, incluidos ciertos miembros de la familia Klf (Klf1, Klf2, Klf4 y Klf5), la familia Myc (c-myc, L-myc y N-myc), Nanog y LIN28 . aumentar la eficiencia de la inducción.

Desafíos en la reprogramación de células hacia la pluripotencia

Aunque los métodos iniciados por Yamanaka y otros han demostrado que las células adultas pueden reprogramarse en células iPS, todavía existen desafíos asociados con esta tecnología:

  1. Baja eficiencia: en general, la conversión a células iPS ha sido increíblemente baja. Por ejemplo, la tasa a la que las células somáticas se reprogramaron en células iPS en el estudio original con ratones de Yamanaka fue del 0,01 al 0,1%. [1] La baja tasa de eficiencia puede reflejar la necesidad de una sincronización precisa, un equilibrio y niveles absolutos de expresión de los genes de reprogramación. También puede sugerir la necesidad de cambios genéticos o epigenéticos raros en la población de células somáticas originales o en el cultivo prolongado. Sin embargo, recientemente se encontró un camino para una reprogramación eficiente que requería una regulación negativa del complejo de remodelación y desacetilación del nucleosoma ( NuRD ). La sobreexpresión de Mbd3, una subunidad de NuRD, inhibe la inducción de iPSC. El agotamiento de Mbd3, por otro lado, mejora la eficiencia de la reprogramación, [33] lo que da como resultado una reprogramación de células iPS determinista y sincronizada (cerca del 100% de eficiencia en siete días a partir de células humanas y de ratón). [34]
  2. Inserción genómica: la integración genómica de los factores de transcripción limita la utilidad del enfoque del factor de transcripción debido al riesgo de que se inserten mutaciones en el genoma de la célula diana. [35] Una estrategia común para evitar la inserción genómica ha sido utilizar un vector diferente para la entrada. Se han explorado plásmidos , adenovirus y vectores de transposones , pero a menudo conllevan la desventaja de un menor rendimiento. [36] [37] [38]
  3. Tumorigenicidad: Dependiendo de los métodos utilizados, la reprogramación de células adultas para obtener iPSC puede plantear riesgos importantes que podrían limitar su uso en humanos. Por ejemplo, si se utilizan virus para alterar genómicamente las células, es posible que se desencadene la expresión de oncogenes (genes que causan cáncer). En febrero de 2008, los científicos anunciaron el descubrimiento de una técnica que podría eliminar oncogenes después de la inducción de pluripotencia, aumentando así el uso potencial de las células iPS en enfermedades humanas. [39] En otro estudio, Yamanaka informó que se pueden crear iPSC sin el oncogén c-Myc. El proceso tomó más tiempo y no fue tan eficiente, pero las quimeras resultantes no desarrollaron cáncer. [40] La inactivación o eliminación del supresor tumoral p53, que es un regulador clave del cáncer, aumenta significativamente la eficiencia de la reprogramación. [41] Por lo tanto, parece haber un equilibrio entre la eficiencia de la reprogramación y la generación de tumores.
  4. Reprogramación incompleta: la reprogramación también enfrenta el desafío de ser completa. Esto es particularmente desafiante porque el código epigenético de todo el genoma debe reformatearse al del tipo de célula objetivo para poder reprogramar completamente una célula. Sin embargo, tres grupos separados pudieron encontrar células iPS derivadas de fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) que podían inyectarse en blastocistos tetraploides y dieron como resultado el nacimiento vivo de ratones derivados enteramente de células iPS, poniendo así fin al debate sobre la equivalencia de células madre embrionarias. células (ESC) e iPS con respecto a la pluripotencia. [42]

La tabla de la derecha resume las estrategias y técnicas clave utilizadas para desarrollar células iPS en los primeros cinco años después del avance de Yamanaka et al. en 2006. Las filas de colores similares representan estudios que utilizaron estrategias similares para la reprogramación.

Esta línea de tiempo resume las estrategias y técnicas clave utilizadas para desarrollar células iPS en los primeros cinco años después del avance de Yamanaka et al. en 2006. Las filas de colores similares representan estudios que utilizaron estrategias similares para la reprogramación.

Aproximaciones alternativas

Imitación de factores de transcripción con productos químicos.

Una de las principales estrategias para evitar los problemas (1) y (2) ha sido utilizar moléculas pequeñas que puedan imitar los efectos de los factores de transcripción. Estos compuestos pueden compensar un factor de reprogramación que no se dirige eficazmente al genoma o que falla en la reprogramación por otro motivo; por tanto aumentan la eficiencia de la reprogramación. También evitan el problema de la integración genómica, que en algunos casos contribuye a la génesis del tumor. En 2008 se realizaron estudios clave que utilizaron dicha estrategia. Melton et al. estudiaron los efectos del ácido valproico, inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC). Descubrieron que aumentaba 100 veces la eficiencia de la reprogramación (en comparación con el método tradicional del factor de transcripción de Yamanaka). [43] Los investigadores propusieron que este compuesto imitaba la señalización que generalmente es causada por el factor de transcripción c-Myc. Se propuso un tipo similar de mecanismo de compensación para imitar los efectos de Sox2 . En 2008, Ding et al. utilizaron la inhibición de la histona metil transferasa (HMT) con BIX-01294 en combinación con la activación de los canales de calcio en la membrana plasmática para aumentar la eficiencia de la reprogramación. [44] Deng y cols. de la Universidad de Beijing informó en julio de 2013 que se pueden crear células madre pluripotentes inducidas sin ninguna modificación genética. Utilizaron un cóctel de siete compuestos de moléculas pequeñas, incluido DZNep, para inducir células somáticas de ratón en células madre a las que llamaron células CiPS con una eficiencia (0,2%) comparable a la de aquellas que utilizan técnicas de producción de iPSC estándar. Las células CiPS se introdujeron en embriones de ratón en desarrollo y se descubrió que contribuían a todos los tipos de células principales, lo que demuestra su pluripotencia. [45] [46]

Ding y col . demostró una alternativa a la reprogramación del factor de transcripción mediante el uso de sustancias químicas similares a las drogas. Al estudiar el proceso de transición mesenquimal-epitelial (MET), en el que los fibroblastos son empujados a un estado similar al de células madre, el grupo de Ding identificó dos sustancias químicas: el inhibidor de ALK5 SB431412 y el inhibidor de MEK (proteína quinasa activada por mitógenos) PD0325901, que aumentaron la eficiencia del método genético clásico en 100 veces. Al agregar un tercer compuesto que se sabe que está involucrado en la vía de supervivencia celular, la tiazovivina aumenta aún más la eficiencia en 200 veces. El uso de la combinación de estos tres compuestos también disminuyó el proceso de reprogramación de los fibroblastos humanos de cuatro a dos semanas. [47] [48]

En abril de 2009 se demostró que la generación de células iPS es posible sin ninguna alteración genética de la célula adulta: un tratamiento repetido de las células con determinadas proteínas canalizadas hacia las células mediante anclajes de poliarginina fue suficiente para inducir la pluripotencia. [49] El acrónimo dado para esas iPSC es piPSC (células madre pluripotentes inducidas por proteínas).

Vectores alternativos

Otra estrategia clave para evitar problemas como la tumorgénesis y el bajo rendimiento ha sido utilizar formas alternativas de vectores: adenovirus , plásmidos y ADN desnudo o compuestos proteicos.

En 2008, Hochedlinger et al. utilizaron un adenovirus para transportar los cuatro factores de transcripción necesarios al ADN de las células de la piel y el hígado de ratones, lo que dio como resultado células idénticas a las ESC. El adenovirus se diferencia de otros vectores como virus y retrovirus porque no incorpora ninguno de sus propios genes en el huésped objetivo y evita la posibilidad de mutagénesis por inserción. [44] En 2009, Freed et al. demostró una reprogramación exitosa de fibroblastos humanos en células iPS. [50] Otra ventaja del uso de adenovirus es que solo necesitan presentarse durante un breve período de tiempo para que se lleve a cabo una reprogramación efectiva.

También en 2008, Yamanaka et al. descubrieron que podían transferir los cuatro genes necesarios con un plásmido. [36] El grupo de Yamanaka reprogramó con éxito células de ratón mediante transfección con dos construcciones de plásmidos que portaban los factores de reprogramación; el primer plásmido expresó c-Myc, mientras que el segundo expresó los otros tres factores ( Oct4 , Klf4 y Sox2 ). Aunque los métodos con plásmidos evitan los virus, aún requieren genes promotores del cáncer para lograr la reprogramación. El otro problema principal de estos métodos es que tienden a ser mucho menos eficientes en comparación con los métodos retrovirales. Además, se ha demostrado que los plásmidos transfectados se integran en el genoma del huésped y, por lo tanto, todavía plantean el riesgo de mutagénesis por inserción. Debido a que los enfoques no retrovirales han demostrado niveles de eficiencia tan bajos, los investigadores han intentado rescatar eficazmente la técnica con lo que se conoce como el sistema de transposones PiggyBac . Varios estudios han demostrado que este sistema puede administrar eficazmente los factores clave de reprogramación sin dejar huellas de mutaciones en el genoma de la célula huésped. El sistema de transposones PiggyBac implica la nueva escisión de genes exógenos, lo que elimina el problema de la mutagénesis por inserción. [ cita necesaria ]

Adquisición de células de pluripotencia activada por estímulos.

En enero de 2014 se publicaron dos artículos que afirmaban que se puede generar un tipo de célula madre pluripotente sometiendo las células a ciertos tipos de estrés (toxina bacteriana, pH bajo de 5,7 o compresión física); las células resultantes se denominaron células STAP, para la adquisición de pluripotencia activada por estímulos . [51]

Ante las dificultades que tuvieron otros laboratorios para replicar los resultados del sorprendente estudio, en marzo de 2014, uno de los coautores pidió la retractación de los artículos. [52] El 4 de junio de 2014, la autora principal, Obokata, acordó retractarse de ambos artículos [53] después de que se descubrió que había cometido una 'mala conducta en la investigación', como concluyó una investigación realizada por RIKEN el 1 de abril de 2014. [54]

moléculas de ARN

Los microARN son moléculas de ARN cortas que se unen a secuencias complementarias del ARN mensajero y bloquean la expresión de un gen. La medición de las variaciones en la expresión de microARN en células iPS se puede utilizar para predecir su potencial de diferenciación. [55] La adición de microARN también se puede utilizar para mejorar el potencial de iPS. Se han propuesto varios mecanismos. [55] Las moléculas de microARN específicas de las células ES (como miR-291, miR-294 y miR-295) mejoran la eficiencia de la pluripotencia inducida al actuar aguas abajo de c-Myc. [56] Los microARN también pueden bloquear la expresión de los represores de los cuatro factores de transcripción de Yamanaka, y puede haber mecanismos adicionales que induzcan la reprogramación incluso en ausencia de factores de transcripción exógenos añadidos. [55]

Identidad

Tres células/tejidos de la línea germinal diferenciados de las iPSC: neuronas ( ectodermo ), cartílago (hueso blando, mesodermo ) y células caliciformes en el intestino ( endodermo ).

Las células madre pluripotentes inducidas son similares a las células madre pluripotentes naturales, como las células madre embrionarias, en muchos aspectos, como la expresión de ciertos genes y proteínas de las células madre, los patrones de metilación de la cromatina , el tiempo de duplicación, la formación del cuerpo embrioide , la formación de teratomas y la quimera viable. formación, potencia y diferenciabilidad, pero aún se está evaluando el alcance total de su relación con las células madre pluripotentes naturales. [1]

Se descubrió que la expresión genética y el genoma H3K4me3 y H3K27me3 eran extremadamente similares entre las células ES y iPS. [57] [ cita necesaria ] Las iPSC generadas fueron notablemente similares a las células madre pluripotentes aisladas naturalmente (como células madre embrionarias de ratón y humanas, mESC y hESC, respectivamente) en los siguientes aspectos, lo que confirma la identidad, autenticidad y pluripotencia de iPSC a células madre pluripotentes aisladas de forma natural:

Seguridad

Investigación médica

La tarea de producir células iPS sigue siendo un desafío debido a los seis problemas mencionados anteriormente. Un compromiso clave a superar es el que existe entre eficiencia e integración genómica. La mayoría de los métodos que no se basan en la integración de transgenes son ineficientes, mientras que aquellos que sí se basan en la integración de transgenes enfrentan problemas de reprogramación incompleta y génesis de tumores, aunque se han intentado una gran cantidad de técnicas y métodos. Otro gran conjunto de estrategias es realizar una caracterización proteómica de células iPS. [59] Estudios adicionales y nuevas estrategias deberían generar soluciones óptimas para los cinco desafíos principales. Un enfoque podría intentar combinar los atributos positivos de estas estrategias en una técnica en última instancia eficaz para reprogramar células en células iPS.

Otro enfoque es el uso de células iPS derivadas de pacientes para identificar fármacos terapéuticos capaces de rescatar un fenotipo. Por ejemplo, las líneas celulares iPS derivadas de pacientes afectados por el síndrome de displasia ectodérmica (CEE), en las que el gen p63 está mutado, muestran un compromiso epitelial anormal que podría rescatarse parcialmente con un pequeño compuesto. [68]

Modelado de enfermedades y desarrollo de fármacos.

Una característica atractiva de las células iPS humanas es la capacidad de obtenerlas de pacientes adultos para estudiar las bases celulares de las enfermedades humanas. Dado que las células iPS son autorrenovables y pluripotentes, representan una fuente teóricamente ilimitada de células derivadas de pacientes que pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Esto es particularmente importante porque muchos otros tipos de células humanas derivadas de pacientes tienden a dejar de crecer después de algunos pases en cultivo de laboratorio. Las células iPS se han generado para una amplia variedad de enfermedades genéticas humanas, incluidos trastornos comunes como el síndrome de Down y la poliquistosis renal. [69] [70] [71] En muchos casos, las células iPS derivadas del paciente presentan defectos celulares que no se observan en las células iPS de sujetos sanos, lo que proporciona información sobre la fisiopatología de la enfermedad. [72] [73] En 2012 se formó un proyecto de colaboración internacional, StemBANCC, para construir una colección de líneas celulares iPS para la detección de fármacos para una variedad de enfermedades. Gestionado por la Universidad de Oxford , el esfuerzo reunió fondos y recursos de 10 compañías farmacéuticas y 23 universidades. El objetivo es generar una biblioteca de 1.500 líneas celulares iPS que se utilizarán en pruebas tempranas de fármacos proporcionando un entorno de enfermedad humana simulada. [74] Además, la combinación de la tecnología hiPSC y los indicadores de calcio y voltaje codificados genéticamente o de molécula pequeña proporcionó una plataforma a gran escala y de alto rendimiento para la detección de la seguridad de los fármacos cardiovasculares. [75] [76] [77] [78] [79]

Síntesis de órganos

Investigadores de Japón informaron sobre una prueba de concepto del uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para generar órganos humanos para trasplante . Se cultivaron 'brotes de hígado ' humanos (iPSC-LB) a partir de una mezcla de tres tipos diferentes de células madre: hepatocitos (para la función hepática) extraídos de iPSC; células madre endoteliales (para formar el revestimiento de los vasos sanguíneos ) a partir de la sangre del cordón umbilical ; y células madre mesenquimales (para formar tejido conectivo ). Este nuevo enfoque permite que diferentes tipos de células se autoorganicen en un órgano complejo, imitando el proceso del desarrollo fetal . Después de crecer in vitro durante unos días, los brotes de hígado se trasplantaron a ratones donde el "hígado" se conectó rápidamente con los vasos sanguíneos del huésped y continuó creciendo. Lo más importante es que realizaba funciones hepáticas regulares, incluida la metabolización de fármacos y la producción de proteínas específicas del hígado. Otros estudios controlarán la longevidad del órgano trasplantado en el cuerpo huésped (capacidad de integrarse o evitar el rechazo ) y si se transformará en tumores . [80] [81]

Regeneración de órganos

En 2021, se demostró en ratones un enfoque intercambiable basado en la reprogramación de factores de Yamanaka para la regeneración del corazón dañado sin formación de tumores y tuvo éxito si la intervención se llevaba a cabo inmediatamente antes o después de un ataque cardíaco. [82]

Reparación de tejidos

Se indujeron células embrionarias de sangre de cordón umbilical en células madre pluripotentes utilizando ADN plasmídico. Utilizando los marcadores endoteliales/pericíticos de la superficie celular CD31 y CD146 , los investigadores identificaron el "progenitor vascular", las células madre vasculares multipotentes y de alta calidad. Después de que las células iPS se inyectaran directamente en el vítreo de la retina dañada de ratones, las células madre se injertaron en la retina, crecieron y repararon los vasos vasculares . [83] [84]

Se demostró que las NSC derivadas de iPSC marcadas inyectadas en animales de laboratorio con lesiones cerebrales migraban a las lesiones y se observó cierta mejora en la función motora. [85]

cardiomiocitos

Las células del músculo cardíaco latentes, los cardiomiocitos derivados de iPSC , se pueden producir en masa utilizando protocolos de diferenciación definidos químicamente. [86] [87] Estos protocolos normalmente modulan las mismas vías de señalización del desarrollo necesarias para el desarrollo del corazón . [88] Estos cardiomiocitos iPSC pueden recapitular arritmias genéticas y respuestas cardíacas a fármacos, ya que exhiben los mismos antecedentes genéticos que el paciente del que se derivaron. [89] [90] [91] [92]

En junio de 2014, Takara Bio recibió una transferencia de tecnología de iHeart Japan, una empresa de riesgo del Instituto de Investigación de Células iPS de la Universidad de Kyoto, para hacer posible el uso exclusivo de tecnologías y patentes que inducen la diferenciación de células iPS en cardiomiocitos en Asia. La empresa anunció la idea de vender cardiomiocitos a empresas farmacéuticas y universidades para ayudar a desarrollar nuevos medicamentos para las enfermedades cardíacas. [93]

El 9 de marzo de 2018, el Comité de Medicina Regenerativa Especificada de la Universidad de Osaka aprobó oficialmente el primer plan de investigación clínica del mundo para trasplantar una "lámina de miocardio" hecha de células iPS al corazón de pacientes con insuficiencia cardíaca grave. La Universidad de Osaka anunció que había presentado una solicitud ante el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar ese mismo día.

El 16 de mayo de 2018, el plan de investigación clínica fue aprobado con una condición por el grupo de expertos del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social. [94] [95]

En octubre de 2019, un grupo de la Universidad de Okayama desarrolló un modelo de cardiopatía isquémica utilizando cardiomiocitos diferenciados de células iPS. [96]

las células rojas de la sangre

Aunque medio litro de sangre donada contiene alrededor de dos billones de glóbulos rojos y se recolectan más de 107 millones de donaciones de sangre en todo el mundo, todavía existe una necesidad crítica de sangre para transfusiones. En 2014, se sintetizaron glóbulos rojos tipo O en el Servicio Nacional de Transfusión de Sangre de Escocia a partir de iPSC. Se indujo a las células a convertirse en mesodermo y luego en células sanguíneas y luego en glóbulos rojos. El paso final fue hacerlos expulsar sus núcleos y madurar adecuadamente. El tipo O se puede transfundir a todos los pacientes. No se esperaba que los ensayos clínicos en humanos comenzaran antes de 2016. [97]

Ensayo clínico

El primer ensayo clínico en humanos utilizando iPSC autólogas fue aprobado por el Ministerio de Salud de Japón y se llevaría a cabo en 2014 en el Centro Riken de Biología del Desarrollo en Kobe . Sin embargo, el ensayo se suspendió después de que las nuevas leyes de medicina regenerativa de Japón entraran en vigor en noviembre de 2015. [98] Más específicamente, se fortaleció un conjunto de directrices existentes para que tuvieran fuerza de ley (anteriormente meras recomendaciones). [99] Las iPSC derivadas de células de la piel de seis pacientes con degeneración macular húmeda relacionada con la edad se reprogramaron para diferenciarse en células epiteliales pigmentarias de la retina (EPR). La lámina de células se trasplantaría a la retina afectada , donde se extirparía el tejido del EPR degenerado. El seguimiento de la seguridad y la restauración de la visión duraría entre uno y tres años. [100] [101]

En marzo de 2017, un equipo dirigido por Masayo Takahashi completó el primer trasplante exitoso de células retinianas derivadas de iPS de un donante en el ojo de una persona con degeneración macular avanzada. [102] Sin embargo, se informó que ahora están teniendo complicaciones. [103] Los beneficios del uso de iPSC autólogas son que, en teoría, no hay riesgo de rechazo y que elimina la necesidad de usar células madre embrionarias. Sin embargo, estas iPSC se derivaron de otra persona. [101]

Actualmente se están llevando a cabo nuevos ensayos clínicos con iPSC no sólo en Japón, sino también en Estados Unidos y Europa. [104] La investigación realizada en 2021 en el registro de ensayos Clinicaltrials.gov identificó 129 listados de ensayos que mencionaban las iPSC, pero la mayoría no eran intervencionistas. [105]

Estrategia para la obtención de iPSC universales

Para que las tecnologías de medicina regenerativa basadas en iPSC estén disponibles para más pacientes, es necesario crear iPSC universales que puedan trasplantarse independientemente de los haplotipos de HLA . La estrategia actual para la creación de iPSC universales tiene dos objetivos principales: eliminar la expresión de HLA y prevenir ataques de células NK debido a la eliminación de HLA. Se ha informado que la eliminación de los genes B2M y CIITA utilizando el sistema CRISPR/Cas9 suprime la expresión de HLA clase I y clase II, respectivamente. Para evitar ataques de células NK. Se ha utilizado la transducción de ligandos que inhiben las células NK, como HLA-E y CD47 . [106] HLA-C no se modifica, ya que los 12 alelos comunes de HLA-C son suficientes para cubrir el 95% de la población mundial. [106]

Propiedades antienvejecimiento

Una célula madre mesenquimatosa multipotente, cuando se induce a la pluripotencia, es muy prometedora para retardar o revertir los fenotipos del envejecimiento. Estas propiedades antienvejecimiento se demostraron en los primeros ensayos clínicos de 2017. [107] En 2020, investigadores de la Universidad de Stanford concluyeron, después de estudiar ratones ancianos, que las células humanas viejas, cuando se sometían a los factores de Yamanaka, podrían rejuvenecer y volverse casi indistinguibles de sus contrapartes más jóvenes. [108]

Ver también

Referencias

  1. ^ abcd Takahashi K, Yamanaka S (agosto de 2006). "Inducción de células madre pluripotentes a partir de cultivos de fibroblastos adultos y embrionarios de ratón mediante factores definidos". Celúla . 126 (4): 663–76. doi : 10.1016/j.cell.2006.07.024 . hdl : 2433/159777 . PMID  16904174.Icono de acceso abierto
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enlaces externos

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