stringtranslate.com

Mi c

Myc es una familia de genes reguladores y protooncogenes que codifican factores de transcripción .La familia Myc consta de tres genes humanos relacionados: c-myc ( MYC ), l-myc ( MYCL ) y n-myc ( MYCN ). c-myc (también denominado a veces MYC ) fue el primer gen que se descubrió en esta familia, debido a la homología con el gen viral v-myc.

En el cáncer , c-myc se expresa a menudo de forma constitutiva (persistente). Esto conduce a una mayor expresión de muchos genes, algunos de los cuales están involucrados en la proliferación celular , lo que contribuye a la formación del cáncer. [1] Una translocación humana común que involucra a c-myc es fundamental para el desarrollo de la mayoría de los casos de linfoma de Burkitt . ​​[2] También se ha observado una regulación positiva constitutiva de los genes Myc en el carcinoma de cuello uterino, colon, mama, pulmón y estómago. [1]

Por lo tanto, Myc se considera un objetivo prometedor para los fármacos contra el cáncer. [3] Desafortunadamente, Myc posee varias características que han hecho que sea difícil desarrollar fármacos hasta la fecha, de modo que cualquier fármaco contra el cáncer destinado a inhibir Myc puede seguir requiriendo perturbar la proteína indirectamente, por ejemplo, apuntando al ARNm de la proteína en lugar de a través de una pequeña molécula que se dirija a la proteína en sí. [4] [5]

c-Myc también juega un papel importante en la biología de las células madre y fue uno de los factores Yamanaka originales utilizados para reprogramar células somáticas en células madre pluripotentes inducidas . [6]

En el genoma humano , C-myc se encuentra en el cromosoma 8 y se cree que regula la expresión del 15% de todos los genes [7] a través de la unión a secuencias de caja potenciadora ( E-boxes ).

Además de su función como factor de transcripción clásico, N-myc puede reclutar acetiltransferasas de histonas (HAT), lo que le permite regular la estructura global de la cromatina a través de la acetilación de histonas. [8]

Descubrimiento

La familia Myc se estableció por primera vez después del descubrimiento de la homología entre un oncogén transportado por el virus aviar , mielocitomatosis ( v -myc ; P10395 ) y un gen humano sobreexpresado en varios tipos de cáncer, el Myc celular ( c-Myc ). [ cita requerida ] Más tarde, el descubrimiento de otros genes homólogos en humanos condujo a la adición de n-Myc y l-Myc a la familia de genes. [9]

El ejemplo más frecuentemente discutido de c-Myc como protooncogén es su implicación en el linfoma de Burkitt . ​​En el linfoma de Burkitt, las células cancerosas muestran translocaciones cromosómicas , más comúnmente entre el cromosoma 8 y el cromosoma 14 [t(8;14)]. Esto hace que c-Myc se coloque aguas abajo de la región promotora de inmunoglobulina (Ig) altamente activa, lo que lleva a la sobreexpresión de Myc .

Estructura

Los productos proteicos de los genes de la familia Myc pertenecen todos a la familia Myc de factores de transcripción, que contienen motivos estructurales bHLH (hélice-bucle-hélice básica) y LZ ( cremallera de leucina ). El motivo bHLH permite que las proteínas Myc se unan al ADN , mientras que el motivo de unión a TF de la cremallera de leucina permite la dimerización con Max , otro factor de transcripción bHLH.

El ARNm de Myc contiene un IRES (sitio de entrada al ribosoma interno) que permite que el ARN se traduzca en proteína cuando se inhibe la traducción dependiente de la tapa 5' , como durante una infección viral.

Función

Las proteínas Myc son factores de transcripción que activan la expresión de muchos genes pro-proliferativos a través de la unión de secuencias de caja potenciadoras ( E-boxes ) y el reclutamiento de histonas acetiltransferasas (HAT). Se cree que Myc funciona regulando positivamente la elongación de la transcripción de genes transcritos activamente a través del reclutamiento de factores de elongación transcripcional . [10] También puede actuar como un represor transcripcional. Al unirse al factor de transcripción Miz-1 y desplazar al coactivador p300 , inhibe la expresión de los genes diana de Miz-1. Además, Myc tiene un papel directo en el control de la replicación del ADN. [11] Esta actividad podría contribuir a la amplificación del ADN en células cancerosas. [12]

Myc se activa con diversas señales mitogénicas , como la estimulación sérica o por Wnt , Shh y EGF (a través de la vía MAPK/ERK ). [13] Al modificar la expresión de sus genes diana, la activación de Myc produce numerosos efectos biológicos. El primero que se descubrió fue su capacidad para impulsar la proliferación celular (regula positivamente las ciclinas, regula negativamente p21), pero también desempeña un papel muy importante en la regulación del crecimiento celular (regula positivamente el ARN ribosómico y las proteínas), la apoptosis (regula negativamente Bcl-2 ), la diferenciación y la autorrenovación de las células madre . Myc regula positivamente los genes del metabolismo de nucleótidos, [14] que son necesarios para la proliferación inducida por Myc [15] o el crecimiento celular. [16]

Se han realizado varios estudios que han indicado claramente el papel de Myc en la competencia celular. [17]

Un efecto importante de c-myc es la proliferación de células B , y la ganancia de MYC se ha asociado con neoplasias malignas de células B y su mayor agresividad, incluida la transformación histológica. [18] En las células B, Myc actúa como un oncogén clásico al regular una serie de vías proproliferativas y antiapoptóticas, esto también incluye el ajuste de la señalización de BCR y la señalización de CD40 en la regulación de microARN (miR-29, miR-150, miR-17-92). [19]

c-Myc induce la expresión del gen MTDH (AEG-1) y, a su vez, requiere el oncogén AEG-1 para su expresión.

Mick Nick

Mi nick

Myc-nick es una forma citoplasmática de Myc producida por una escisión proteolítica parcial de c-Myc y N-Myc de longitud completa. [20] La escisión de Myc está mediada por la familia calpaína de proteasas citosólicas dependientes del calcio.

La escisión de Myc por calpaínas es un proceso constitutivo pero se mejora en condiciones que requieren una rápida regulación negativa de los niveles de Myc, como durante la diferenciación terminal. Tras la escisión, el extremo C de Myc (que contiene el dominio de unión al ADN ) se degrada, mientras que Myc-nick, el segmento de 298 residuos del segmento N-terminal permanece en el citoplasma . Myc-nick contiene dominios de unión para las acetiltransferasas de histonas y para las ligasas de ubiquitina .

Actualmente se están investigando las funciones de Myc-nick, pero se descubrió que este nuevo miembro de la familia Myc regula la morfología celular, al menos en parte, al interactuar con las acetiltransferasas para promover la acetilación de la α-tubulina . La expresión ectópica de Myc-nick acelera la diferenciación de los mioblastos comprometidos en células musculares.

Importancia clínica

Una gran cantidad de evidencia muestra que los genes y las proteínas Myc son muy relevantes para el tratamiento de tumores. [9] A excepción de los genes de respuesta temprana, Myc regula positivamente la expresión génica de manera universal. Además, la regulación positiva no es lineal. Los genes cuya expresión ya está significativamente regulada positivamente en ausencia de Myc se potencian fuertemente en presencia de Myc, mientras que los genes cuya expresión es baja en ausencia de Myc solo reciben un pequeño impulso cuando Myc está presente. [6]

La inactivación de la enzima activadora de SUMO ( SAE1 / SAE2 ) en presencia de hiperactivación de Myc da como resultado una catástrofe mitótica y muerte celular en las células cancerosas. Por lo tanto, los inhibidores de la SUMOilación pueden ser un posible tratamiento para el cáncer. [21]

Se encontró la amplificación del gen MYC en una cantidad significativa de casos de cáncer de ovario epitelial. [22] En los conjuntos de datos de TCGA, la amplificación de Myc ocurre en varios tipos de cáncer, incluidos los cánceres de mama, colorrectal, pancreático, gástrico y uterino. [23]

En el proceso experimental de transformación de células normales en células cancerosas, el gen MYC puede cooperar con el gen RAS. [24] [25]

La expresión de Myc depende en gran medida de la función de BRD4 en algunos tipos de cáncer. [26] [27] Los inhibidores de BET se han utilizado para bloquear con éxito la función de Myc en modelos de cáncer preclínicos y actualmente se están evaluando en ensayos clínicos. [28]

La expresión de MYC está controlada por una amplia variedad de ARN no codificantes, entre los que se incluyen miRNA , lncRNA y circRNA . Se ha demostrado que algunos de estos ARN son específicos para ciertos tipos de tejidos y tumores humanos. [29] Los cambios en la expresión de dichos ARN pueden utilizarse potencialmente para desarrollar una terapia dirigida contra los tumores.

Modelos animales

En Drosophila, Myc está codificado por el locus diminutivo (que los genetistas conocían antes de 1935). [30] Los alelos diminutivos clásicos dieron como resultado un animal viable con un tamaño corporal pequeño. Posteriormente, se ha utilizado a Drosophila para implicar a Myc en la competencia celular, [31] la endoreplicación [32] y el crecimiento celular. [33]

Durante el descubrimiento del gen Myc, se descubrió que los cromosomas que se translocan recíprocamente al cromosoma 8 contenían genes de inmunoglobulina en el punto de ruptura. Para estudiar el mecanismo de la tumorogénesis en el linfoma de Burkitt imitando el patrón de expresión de Myc en estas células cancerosas, se desarrollaron modelos de ratones transgénicos. El gen Myc colocado bajo el control del potenciador de la cadena pesada de IgM en ratones transgénicos da lugar principalmente a linfomas. Más tarde, para estudiar los efectos de Myc en otros tipos de cáncer, también se crearon ratones transgénicos que sobreexpresan Myc en diferentes tejidos (hígado, mama). En todos estos modelos de ratón, la sobreexpresión de Myc causa tumorogénesis, lo que ilustra la potencia del oncogén Myc. En un estudio con ratones, se demostró que la expresión reducida de Myc induce longevidad, con una esperanza de vida media y máxima significativamente prolongada en ambos sexos y una tasa de mortalidad reducida en todas las edades, mejor salud, la progresión del cáncer fue más lenta, mejor metabolismo y tenían cuerpos más pequeños. Además, se observó una disminución de TOR, AKT, S6K y otros cambios en las vías energéticas y metabólicas (como AMPK, mayor consumo de oxígeno, más movimientos corporales, etc.). El estudio de John M. Sedivy y otros utilizó la recombinasa Cre-Loxp para inactivar una copia de Myc y esto dio como resultado un genotipo "haploinsuficiente" denominado Myc+/-. Los fenotipos observados se oponen a los efectos del envejecimiento normal y son compartidos con muchos otros modelos de ratones de larga vida, como CR (restricción calórica), enanos de Ames, rapamicina, metformina y resveratrol. Un estudio descubrió que los genes Myc y p53 eran clave para la supervivencia de las células de leucemia mieloide crónica (LMC). El uso de fármacos dirigidos a las proteínas Myc y p53 dio resultados positivos en ratones con LMC. [34] [35]

Relación con las células madre

Los genes Myc desempeñan una serie de funciones normales en las células madre, incluidas las células madre pluripotentes. En las células madre neuronales, N-Myc promueve un estado de células madre y precursoras de rápida proliferación en el cerebro en desarrollo, al tiempo que inhibe la diferenciación. [36] En las células madre hematopoyéticas, Myc controla el equilibrio entre la autorrenovación y la diferenciación. [37] En particular, las células madre hematopoyéticas de largo plazo (LT-HSC) expresan niveles bajos de c-Myc, lo que garantiza la autorrenovación. La expresión forzada de c-Myc en las LT-HSC promueve la diferenciación a expensas de la autorrenovación, lo que resulta en el agotamiento de las células madre. [37] En estados patológicos y específicamente en la leucemia mieloide aguda, el estrés oxidativo puede desencadenar niveles más altos de expresión de Myc que afectan el comportamiento de las células madre leucémicas. [38]

c-Myc desempeña un papel importante en la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Es uno de los factores originales descubiertos por Yamanaka et al. para estimular a las células a volver a un estado "similar a las células madre" junto con los factores de transcripción Oct4 , Sox2 y Klf4 . Desde entonces se ha demostrado que es posible generar iPSC sin c-Myc . [39]

Interacciones

Se ha demostrado que Myc interactúa con:

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Véase también

Referencias

  1. ^ ab "Myc". NCBI.
  2. ^ Finver SN, Nishikura K, Finger LR, Haluska FG, Finan J, Nowell PC, Croce CM (mayo de 1988). "El análisis de secuencia del oncogén Myc involucrado en la translocación del cromosoma t(8;14)(q24;q11) en una línea de células T de leucemia humana indica que las regiones reguladoras putativas no están alteradas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 85 (9): 3052–6. Bibcode :1988PNAS...85.3052F. doi : 10.1073/pnas.85.9.3052 . PMC 280141 . PMID  2834731. 
  3. ^ Begley S (9 de enero de 2013). "El pionero del ADN James Watson apunta a los estamentos que luchan contra el cáncer". Reuters.
  4. ^ Carabet LA, Rennie PS, Cherkasov A (diciembre de 2018). "Inhibición terapéutica de Myc en el cáncer. Bases estructurales y enfoques de descubrimiento de fármacos asistidos por computadora". Revista internacional de ciencias moleculares . 20 (1): 120. doi : 10.3390/ijms20010120 . PMC 6337544 . PMID  30597997. 
  5. ^ Dang CV, Reddy EP, Shokat KM, Soucek L (agosto de 2017). "Medicación de los objetivos del cáncer 'no tratables'". Nature Reviews. Cáncer . 17 (8): 502–508. doi :10.1038/nrc.2017.36. PMC 5945194 . PMID  28643779. 
  6. ^ ab Nie Z, Hu G, Wei G, Cui K, Yamane A, Resch W, Wang R, Green DR, Tessarollo L, Casellas R, Zhao K, Levens D (septiembre de 2012). "c-Myc es un amplificador universal de genes expresados ​​en linfocitos y células madre embrionarias". Celúla . 151 (1): 68–79. doi :10.1016/j.cell.2012.08.033. PMC 3471363 . PMID  23021216. 
  7. ^ Gearhart J, Pashos EE, Prasad MK (octubre de 2007). "Pluripotencia redux: avances en la investigación con células madre". The New England Journal of Medicine . 357 (15): 1469–72. doi :10.1056/NEJMp078126. PMID  17928593.
  8. ^ Cotterman R, Jin VX, Krig SR, Lemen JM, Wey A, Farnham PJ, Knoepfler PS (diciembre de 2008). "N-Myc regula un programa eucromático generalizado en el genoma humano parcialmente independiente de su función como factor de transcripción clásico". Cancer Research . 68 (23): 9654–62. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-1961. PMC 2637654 . PMID  19047142. 
  9. ^ ab Wolf E, Eilers M (2020). "Orientación a las proteínas MYC para la terapia tumoral". Revisión anual de biología del cáncer . 4 : 61–75. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030518-055826 .
  10. ^ Rahl PB, Young RA (enero de 2014). "MYC y elongación de la transcripción". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 4 (1): a020990. doi :10.1101/cshperspect.a020990. PMC 3869279 . PMID  24384817. 
  11. ^ Domínguez-Sola D, Ying CY, Grandori C, Ruggiero L, Chen B, Li M, Galloway DA, Gu W, Gautier J, Dalla-Favera R (julio de 2007). "Control no transcripcional de la replicación del ADN por c-Myc". Naturaleza . 448 (7152): 445–51. Código Bib :2007Natur.448..445D. doi : 10.1038/naturaleza05953. PMID  17597761. S2CID  4422771.
  12. ^ Denis N, Kitzis A, Kruh J, Dautry F, Corcos D (agosto de 1991). "Estimulación de la resistencia al metotrexato y amplificación del gen de la dihidrofolato reductasa por c-myc". Oncogene . 6 (8): 1453–7. PMID  1886715.
  13. ^ Campisi J, Gray HE, Pardee AB, Dean M, Sonenshein GE (1984). "El control del ciclo celular de la expresión de c-myc pero no de c-ras se pierde tras la transformación química". Cell . 36 (2): 241–7. doi :10.1016/0092-8674(84)90217-4. PMID  6692471. S2CID  29661004.
  14. ^ Liu YC, Li F, Handler J, Huang CR, Xiang Y, Neretti N, Sedivy JM, Zeller KI, Dang CV (julio de 2008). "Regulación global de genes biosintéticos de nucleótidos por c-Myc". PLOS ONE . ​​3 (7): e2722. Bibcode :2008PLoSO...3.2722L. doi : 10.1371/journal.pone.0002722 . PMC 2444028 . PMID  18628958. 
  15. ^ Mannava S, Grachtchouk V, Wheeler LJ, Im M, Zhuang D, Slavina EG, Mathews CK, Shewach DS, Nikiforov MA (agosto de 2008). "Papel directo del metabolismo de nucleótidos en la proliferación de células de melanoma dependiente de C-MYC". Cell Cycle . 7 (15): 2392–400. doi :10.4161/cc.6390. PMC 3744895 . PMID  18677108. 
  16. ^ Aughey GN, Grice SJ, Liu JL (febrero de 2016). "La interacción entre Myc y la CTP sintasa en Drosophila". PLOS Genetics . 12 (2): e1005867. doi : 10.1371/journal.pgen.1005867 . PMC 4759343 . PMID  26889675. 
  17. ^ Clavería C, Giovinazzo G, Sierra R, Torres M (agosto de 2013). "Competencia celular endógena impulsada por Myc en el embrión mamífero temprano". Nature . 500 (7460): 39–44. Bibcode :2013Natur.500...39C. doi :10.1038/nature12389. PMID  23842495. S2CID  4414411.
  18. ^ de Alborán IM, O'Hagan RC, Gärtner F, Malynn B, Davidson L, Rickert R, Rajewsky K, DePinho RA, Alt FW (enero de 2001). "Análisis de la función de C-MYC en células normales mediante mutación dirigida a genes condicionales". Inmunidad . 14 (1): 45–55. doi : 10.1016/S1074-7613(01)00088-7 . PMID  11163229.
  19. ^ Mendell JT (abril de 2008). "Funciones de miRiad para el grupo miR-17-92 en el desarrollo y la enfermedad". Cell . 133 (2): 217–22. doi :10.1016/j.cell.2008.04.001. PMC 2732113 . PMID  18423194. 
  20. ^ Conacci-Sorrell M, Ngouenet C, Eisenman RN (agosto de 2010). "Myc-nick: un producto de escisión citoplasmática de Myc que promueve la acetilación de la alfa-tubulina y la diferenciación celular". Cell . 142 (3): 480–93. doi :10.1016/j.cell.2010.06.037. PMC 2923036 . PMID  20691906. 
  21. ^ Kessler JD, Kahle KT, Sun T, Meerbrey KL, Schlabach MR, Schmitt EM, Skinner SO, Xu Q, Li MZ, Hartman ZC, Rao M, Yu P, Dominguez-Vidana R, Liang AC, Solimini NL, Bernardi RJ, Yu B, Hsu T, Golding I, Luo J, Osborne CK, Creighton CJ, Hilsenbeck SG , Schiff R, Shaw CA, Elledge SJ, Westbrook TF (enero de 2012). "Se requiere un subprograma transcripcional dependiente de la SUMOilación para la tumorigénesis impulsada por Myc". Science . 335 (6066): 348–53. Bibcode :2012Sci...335..348K. doi :10.1126/science.1212728. PMC 4059214 . Número de modelo:  PMID22157079. 
  22. ^ Ross JS, Ali SM, Wang K, Palmer G, Yelensky R, Lipson D, Miller VA, Zajchowski D, Shawver LK, Stephens PJ (septiembre de 2013). "El perfil genómico integral del cáncer epitelial de ovario mediante un ensayo de diagnóstico basado en secuenciación de próxima generación revela nuevas rutas para terapias dirigidas". Oncología ginecológica . 130 (3): 554–9. doi : 10.1016/j.ygyno.2013.06.019 . PMID  23791828.
  23. ^ Chen Y, McGee J, Chen X, Doman TN, Gong X, Zhang Y, Hamm N, Ma X, Higgs RE, Bhagwat SV, Buchanan S, Peng SB, Staschke KA, Yadav V, Yue Y, Kouros-Mehr H (2014). "Identificación de genes impulsores del cáncer que pueden tratarse con fármacos amplificados en los conjuntos de datos de TCGA". PLOS ONE . ​​9 (5): e98293. Bibcode :2014PLoSO...998293C. doi : 10.1371/journal.pone.0098293 . PMC 4038530 . PMID  24874471. 
  24. ^ Land H, Parada LF, Weinberg RA (1983). "La conversión tumorigénica de fibroblastos embrionarios primarios requiere al menos dos oncogenes cooperantes". Nature . 304 (5927): 596–602. Bibcode :1983Natur.304..596L. doi :10.1038/304596a0. PMID  6308472. S2CID  2338865.
  25. ^ Radner H, el-Shabrawi Y, Eibl RH, Brüstle O, Kenner L, Kleihues P, Wiestler OD (1993). "Inducción tumoral por oncogenes ras y myc en el cerebro fetal y neonatal: efectos moduladores de la etapa de desarrollo y la dosis retroviral". Acta Neuropathologica . 86 (5): 456–65. doi :10.1007/bf00228580. PMID  8310796. S2CID  2972931.
  26. ^ Fowler T, Ghatak P, Price DH, Conaway R, Conaway J, Chiang CM, Bradner JE, Shilatifard A, Roy AL (2014). "Regulación de la expresión de MYC y sensibilidad diferencial de JQ1 en células cancerosas". PLOS ONE . ​​9 (1): e87003. Bibcode :2014PLoSO...987003F. doi : 10.1371/journal.pone.0087003 . PMC 3900694 . PMID  24466310. 
  27. ^ Shi J, Vakoc CR (junio de 2014). "Los mecanismos detrás de la actividad terapéutica de la inhibición del bromodominio BET". Molecular Cell . 54 (5): 728–36. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231 . PMID  24905006. 
  28. ^ Delmore JE, Issa GC, Lemieux ME, Rahl PB, Shi J, Jacobs HM, Kastritis E, Gilpatrick T, Paranal RM, Qi J, Chesi M, Schinzel AC, McKeown MR, Heffernan TP, Vakoc CR, Bergsagel PL, Ghobrial IM, Richardson PG, Young RA, Hahn WC, Anderson KC, Kung AL, Bradner JE, Mitsiades CS (septiembre de 2011). "La inhibición del bromodominio BET como estrategia terapéutica para atacar c-Myc". Celúla . 146 (6): 904–17. doi : 10.1016/j.cell.2011.08.017. PMC 3187920 . PMID  21889194. 
  29. ^ Stasevich EM, Murashko MM, Zinevich LS, Demin DE, Schwartz AM (julio de 2021). "El papel de los ARN no codificantes en la regulación del protooncogén MYC en diferentes tipos de cáncer". Biomedicinas . 9 (8): 921. doi : 10.3390/biomedicines9080921 . PMC 8389562 . PMID  34440124. 
  30. ^ Slizynska H (mayo de 1938). "Análisis cromosómico salival de la región de la faceta blanca de Drosophila Melanogaster". Genética . 23 (3): 291–9. doi :10.1093/genetics/23.3.291. PMC 1209013 . PMID  17246888. 
  31. ^ de la Cova C, Abril M, Bellosta P, Gallant P, Johnston LA (abril de 2004). "Drosophila myc regula el tamaño de los órganos induciendo competencia celular". Cell . 117 (1): 107–16. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00214-4 . PMID  15066286. S2CID  18357397.
  32. ^ Maines JZ, Stevens LM, Tong X, Stein D (febrero de 2004). "Drosophila dMyc es necesaria para el crecimiento y la endoreplicación de las células ováricas". Desarrollo . 131 (4): 775–86. doi :10.1242/dev.00932. PMID  14724122. S2CID  721144.
  33. ^ Johnston LA, Prober DA, Edgar BA, Eisenman RN, Gallant P (septiembre de 1999). "Drosophila myc regula el crecimiento celular durante el desarrollo" (PDF) . Cell . 98 (6): 779–90. doi :10.1016/S0092-8674(00)81512-3. PMC 10176494 . PMID  10499795. S2CID  5215149. Archivado desde el original (PDF) el 2022-04-03 . Consultado el 2020-03-20 . 
  34. ^ Abraham SA, Hopcroft LE, Carrick E, Drotar ME, Dunn K, Williamson AJ, et al. (junio de 2016). "La doble focalización de p53 y c-MYC elimina selectivamente las células madre leucémicas". Nature . 534 (7607): 341–6. Bibcode :2016Natur.534..341A. doi :10.1038/nature18288. PMC 4913876 . PMID  27281222. 
  35. ^ "Los científicos identifican fármacos para atacar el 'talón de Aquiles' de las células de la leucemia mieloide crónica". myScience . 2016-06-08. Archivado desde el original el 2018-07-27 . Consultado el 2016-06-09 .
  36. ^ Knoepfler PS, Cheng PF, Eisenman RN (octubre de 2002). "N-myc es esencial durante la neurogénesis para la rápida expansión de las poblaciones de células progenitoras y la inhibición de la diferenciación neuronal". Genes & Development . 16 (20): 2699–712. doi : 10.1101/gad.1021202 . PMC 187459 . PMID  12381668. 
  37. ^ ab Wilson A, Murphy MJ, Oskarsson T, Kaloulis K, Bettess MD, Oser GM, et al. (noviembre de 2004). "c-Myc controla el equilibrio entre la autorrenovación y la diferenciación de las células madre hematopoyéticas". Genes & Development . 18 (22): 2747–63. doi : 10.1101/gad.313104 . PMC 528895 . PMID  15545632. 
  38. ^ Vlahopoulos S, Pan L, Varisli L, Dancik GM, Karantanos T, Boldogh I (diciembre de 2023). "OGG1 como lector epigenético afecta a NFκB: qué significa esto para el cáncer". Cánceres . 16 (1): 148. doi : 10.3390/cancers16010148 . PMC 10778025 . PMID  38201575. 
  39. ^ Takahashi K, Yamanaka S (marzo de 2016). "Una década de reprogramación mediada por factores de transcripción hacia la pluripotencia". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 17 (3): 183–93. doi :10.1038/nrm.2016.8. PMID  26883003. S2CID  7593915.
  40. ^ abcd Park J, Wood MA, Cole MD (marzo de 2002). "BAF53 forma complejos nucleares distintos y funciona como un cofactor nuclear crítico que interactúa con c-Myc para la transformación oncogénica". Biología molecular y celular . 22 (5): 1307–16. doi :10.1128/mcb.22.5.1307-1316.2002. PMC 134713 . PMID  11839798. 
  41. ^ ab Li H, Lee TH, Avraham H (junio de 2002). "Un nuevo tricomplejo de BRCA1, Nmi y c-Myc inhibe la actividad promotora del gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa humana (hTERT) inducida por c-Myc en el cáncer de mama". The Journal of Biological Chemistry . 277 (23): 20965–73. doi : 10.1074/jbc.M112231200 . PMID  11916966.
  42. ^ Xiong J, Fan S, Meng Q, Schramm L, Wang C, Bouzahza B, Zhou J, Zafonte B, Goldberg ID, Haddad BR, Pestell RG, Rosen EM (diciembre de 2003). "Inhibición de la actividad de la telomerasa por BRCA1 en células cultivadas". Biología molecular y celular . 23 (23): 8668–90. doi :10.1128/mcb.23.23.8668-8690.2003. PMC 262673 . PMID  14612409. 
  43. ^ Zhou C, Liu J (marzo de 2003). "Inhibición de la expresión del gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa humana por BRCA1 en células de cáncer de ovario humano". Biochemical and Biophysical Research Communications . 303 (1): 130–6. doi :10.1016/s0006-291x(03)00318-8. PMID  12646176.
  44. ^ Wang Q, Zhang H, Kajino K, Greene MI (octubre de 1998). "BRCA1 se une a c-Myc e inhibe su actividad transcripcional y transformadora en las células". Oncogene . 17 (15): 1939–48. doi :10.1038/sj.onc.1202403. PMID  9788437. S2CID  30771256.
  45. ^ ab Jin Z, Gao F, Flagg T, Deng X (septiembre de 2004). "La nitrosamina 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona, específica del tabaco, promueve la cooperación funcional de Bcl2 y c-Myc a través de la fosforilación en la regulación de la supervivencia y proliferación celular". The Journal of Biological Chemistry . 279 (38): 40209–19. doi : 10.1074/jbc.M404056200 . PMID  15210690.
  46. ^ Kanazawa S, Soucek L, Evan G, Okamoto T, Peterlin BM (agosto de 2003). "c-Myc recluta P-TEFb para la transcripción, la proliferación celular y la apoptosis". Oncogene . 22 (36): 5707–11. doi :10.1038/sj.onc.1206800. PMID  12944920. S2CID  29519364.
  47. ^ Dingar D, Kalkat M, Chan PK, Srikumar T, Bailey SD, Tu WB, Coyaud E, Ponzielli R, Kolyar M, Jurisica I, Huang A, Lupien M, Penn LZ, Raught B (abril de 2015). "BioID identifica nuevos socios de interacción de c-MYC en células cultivadas y tumores de xenoinjerto". Journal of Proteomics . 118 (12): 95–111. doi :10.1016/j.jprot.2014.09.029. PMID  25452129.
  48. ^ Brenner C, Deplus R, Didelot C, Loriot A, Viré E, De Smet C, Gutiérrez A, Danovi D, Bernard D, Boon T, Pelicci PG, Amati B, Kouzarides T, de Launoit Y, Di Croce L, Fuks F (enero de 2005). "Myc reprime la transcripción mediante el reclutamiento del correpresor de ADN metiltransferasa". La Revista EMBO . 24 (2): 336–46. doi :10.1038/sj.emboj.7600509. PMC 545804 . PMID  15616584. 
  49. ^ ab Fuchs M, Gerber J, Drapkin R, Sif S, Ikura T, Ogryzko V, Lane WS, Nakatani Y, Livingston DM (agosto de 2001). "El complejo p400 es un objetivo esencial de transformación de E1A". Cell . 106 (3): 297–307. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00450-0 . PMID  11509179. S2CID  15634637.
  50. ^ Roy AL, Carruthers C, Gutjahr T, Roeder RG (septiembre de 1993). "Direct role for Myc in transcription starting mediated by interactions with TFII-I" (Función directa de Myc en la iniciación de la transcripción mediada por interacciones con TFII-I). Nature . 365 (6444): 359–61. Bibcode :1993Natur.365..359R. doi :10.1038/365359a0. PMID  8377829. S2CID  4354157.
  51. ^ Frank SR, Parisi T, Taubert S, Fernandez P, Fuchs M, Chan HM, Livingston DM, Amati B (junio de 2003). "MYC recluta el complejo de acetiltransferasa de histona TIP60 a la cromatina". EMBO Reports . 4 (6): 575–80. doi :10.1038/sj.embor.embor861. PMC 1319201 . PMID  12776177. 
  52. ^ Chang TC, Yu D, Lee YS, Wentzel EA, Arking DE, West KM, Dang CV, Thomas-Tikhonenko A, Mendell JT (enero de 2008). "La represión generalizada de microARN por parte de Myc contribuye a la tumorigénesis". Genética de la Naturaleza . 40 (1): 43–50. doi :10.1038/ng.2007.30. PMC 2628762 . PMID  18066065. 
  53. ^ Koscianska E, Baev V, Skreka K, Oikonomaki K, Rusinov V, Tabler M, Kalantidis K (2007). "Predicción y validación preliminar de la regulación de oncogenes por microARN". BMC Molecular Biology . 8 : 79. doi : 10.1186/1471-2199-8-79 . PMC 2096627 . PMID  17877811. 
  54. ^ Ioannidis P, Mahaira LG, Perez SA, Gritzapis AD, Sotiropoulou PA, Kavalakis GJ, Antsaklis AI, Baxevanis CN, Papamichail M (mayo de 2005). "La expresión de CRD-BP/IMP1 caracteriza las células madre CD34+ de la sangre del cordón umbilical y afecta la expresión de c-myc e IGF-II en las células cancerosas MCF-7". La Revista de Química Biológica . 280 (20): 20086–93. doi : 10.1074/jbc.M410036200 . PMID  15769738.
  55. ^ Gupta S, Davis RJ (octubre de 1994). "La quinasa MAP se une al dominio de activación NH2-terminal de c-Myc". FEBS Letters . 353 (3): 281–5. doi : 10.1016/0014-5793(94)01052-8 . PMID  7957875. S2CID  45404088.
  56. ^ Tournier C, Whitmarsh AJ, Cavanagh J, Barrett T, Davis RJ (julio de 1997). "La proteína quinasa 7 activada por mitógeno es un activador de la quinasa c-Jun NH2-terminal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (14): 7337–42. Bibcode :1997PNAS...94.7337T. doi : 10.1073/pnas.94.14.7337 . PMC 23822 . PMID  9207092. 
  57. ^ Noguchi K, Kitanaka C, Yamana H, Kokubu A, Mochizuki T, Kuchino Y (noviembre de 1999). "Regulación de c-Myc a través de la fosforilación en Ser-62 y Ser-71 por la quinasa N-terminal c-Jun". The Journal of Biological Chemistry . 274 (46): 32580–7. doi : 10.1074/jbc.274.46.32580 . PMID  10551811.
  58. ^ ab Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). "Mapeo a gran escala de interacciones proteína-proteína humanas mediante espectrometría de masas". Biología de sistemas moleculares . 3 : 89. doi :10.1038/msb4100134. PMC 1847948 . Número de modelo:  PMID17353931. 
  59. ^ ab McMahon SB, Wood MA, Cole MD (enero de 2000). "El cofactor esencial TRRAP recluta la histona acetiltransferasa hGCN5 a c-Myc". Biología molecular y celular . 20 (2): 556–62. doi :10.1128/mcb.20.2.556-562.2000. PMC 85131 . PMID  10611234. 
  60. ^ ab McMahon SB, Van Buskirk HA, Dugan KA, Copeland TD, Cole MD (agosto de 1998). "La nueva proteína relacionada con ATM TRRAP es un cofactor esencial para las oncoproteínas c-Myc y E2F". Cell . 94 (3): 363–74. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81479-8 . PMID  9708738. S2CID  17693834.
  61. ^ ab Cheng SW, Davies KP, Yung E, Beltran RJ, Yu J, Kalpana GV (mayo de 1999). "c-MYC interactúa con INI1/hSNF5 y requiere el complejo SWI/SNF para la función de transactivación". Nature Genetics . 22 (1): 102–5. doi :10.1038/8811. PMID  10319872. S2CID  12945791.
  62. ^ ab Mac Partlin M, Homer E, Robinson H, McCormick CJ, Crouch DH, Durant ST, Matheson EC, Hall AG, Gillespie DA, Brown R (febrero de 2003). "Interacciones de las proteínas de reparación de errores de apareamiento del ADN MLH1 y MSH2 con c-MYC y MAX". Oncogene . 22 (6): 819–25. doi : 10.1038/sj.onc.1206252 . PMID  12584560.
  63. ^ Blackwood EM, Eisenman RN (marzo de 1991). "Max: una proteína con cremallera de hélice-bucle-hélice que forma un complejo de unión al ADN específico de secuencia con Myc". Science . 251 (4998): 1211–7. Bibcode :1991Sci...251.1211B. doi :10.1126/science.2006410. PMID  2006410.
  64. ^ Lee CM, Onésime D, Reddy CD, Dhanasekaran N, Reddy EP (octubre de 2002). "JLP: una proteína de andamiaje que une los módulos de señalización JNK/p38MAPK y los factores de transcripción". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (22): 14189–94. Bibcode :2002PNAS...9914189L. doi : 10.1073/pnas.232310199 . PMC 137859 . PMID  12391307. 
  65. ^ Billin AN, Eilers AL, Queva C, Ayer DE (diciembre de 1999). "Mlx, una nueva proteína BHLHZip similar a Max que interactúa con la red Max de factores de transcripción". The Journal of Biological Chemistry . 274 (51): 36344–50. doi : 10.1074/jbc.274.51.36344 . PMID  10593926.
  66. ^ Gupta K, Anand G, Yin X, Grove L, Prochownik EV (marzo de 1998). "Mmip1: una nueva proteína con cremallera de leucina que revierte los efectos supresores de los miembros de la familia Mad en c-myc". Oncogene . 16 (9): 1149–59. doi :10.1038/sj.onc.1201634. PMID  9528857. S2CID  30576019.
  67. ^ Meroni G, Reymond A, Alcalay M, Borsani G, Tanigami A, Tonlorenzi R, Lo Nigro C, Messali S, Zollo M, Ledbetter DH, Brent R, Ballabio A, Carrozzo R (mayo de 1997). "Rox, una nueva proteína bHLHZip expresada en células quiescentes que heterodimeriza con Max, se une a una caja E no canónica y actúa como un represor transcripcional". The EMBO Journal . 16 (10): 2892–906. doi :10.1093/emboj/16.10.2892. PMC 1169897 . PMID  9184233. 
  68. ^ Nair SK, Burley SK (enero de 2003). "Estructuras de rayos X de Myc-Max y Mad-Max que reconocen ADN. Bases moleculares de la regulación por factores de transcripción protooncogénicos". Cell . 112 (2): 193–205. doi : 10.1016/s0092-8674(02)01284-9 . PMID  12553908. S2CID  16142388.
  69. ^ FitzGerald MJ, Arsura M, Bellas RE, Yang W, Wu M, Chin L, Mann KK, DePinho RA, Sonenshein GE (abril de 1999). "Efectos diferenciales de la variante de empalme dMax ampliamente expresada de Max en la regulación mediada por el elemento iniciador de E-box frente a la regulación mediada por c-Myc". Oncogene . 18 (15): 2489–98. doi : 10.1038/sj.onc.1202611 . PMID  10229200.
  70. ^ Meroni G, Cairo S, Merla G, Messali S, Brent R, Ballabio A, Reymond A (julio de 2000). "Mlx, un nuevo miembro de la familia bHLHZip similar a Max: ¿el centro de atención de una nueva vía reguladora de factores de transcripción?". Oncogene . 19 (29): 3266–77. doi :10.1038/sj.onc.1203634. PMID  10918583. S2CID  17891130.
  71. ^ Guo Q, Xie J, Dang CV, Liu ET, Bishop JM (agosto de 1998). "Identificación de una gran proteína de unión a Myc que contiene repeticiones similares a RCC1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (16): 9172–7. Bibcode :1998PNAS...95.9172G. doi : 10.1073/pnas.95.16.9172 . PMC 21311 . PMID  9689053. 
  72. ^ Taira T, Maëda J, Onishi T, Kitaura H, Yoshida S, Kato H, Ikeda M, Tamai K, Iguchi-Ariga SM, Ariga H (agosto de 1998). "AMY-1, una nueva proteína de unión a C-MYC que estimula la actividad de transcripción de C-MYC". De genes a células . 3 (8): 549–65. doi : 10.1046/j.1365-2443.1998.00206.x . PMID  9797456. S2CID  41886122.
  73. ^ Izumi H, Molander C, Penn LZ, Ishisaki A, Kohno K, Funa K (abril de 2001). "Mecanismo de represión transcripcional por c-Myc en el receptor beta de PDGF". Journal of Cell Science . 114 (Pt 8): 1533–44. doi :10.1242/jcs.114.8.1533. PMID  11282029.
  74. ^ Taira T, Sawai M, Ikeda M, Tamai K, Iguchi-Ariga SM, Ariga H (agosto de 1999). "Cambio dependiente del ciclo celular de la regulación positiva y negativa de la expresión del gen hsp70 humano mediante la interacción entre c-Myc y CBF/NF-Y". The Journal of Biological Chemistry . 274 (34): 24270–9. doi : 10.1074/jbc.274.34.24270 . PMID  10446203.
  75. ^ Uramoto H, Izumi H, Ise T, Tada M, Uchiumi T, Kuwano M, Yasumoto K, Funa K, Kohno K (agosto de 2002). "p73 interactúa con c-Myc para regular la expresión de la proteína 1 de unión a Y-box". The Journal of Biological Chemistry . 277 (35): 31694–702. doi : 10.1074/jbc.M200266200 . PMID  12080043.
  76. ^ abcdef Liu X, Tesfai J, Evrard YA, Dent SY, Martinez E (mayo de 2003). "El dominio de transformación c-Myc recluta el complejo STAGA humano y requiere la actividad de la acetilasa TRRAP y GCN5 para la activación de la transcripción". The Journal of Biological Chemistry . 278 (22): 20405–12. doi : 10.1074/jbc.M211795200 . PMC 4031917 . PMID  12660246. 
  77. ^ Mori K, Maeda Y, Kitaura H, Taira T, Iguchi-Ariga SM, Ariga H (noviembre de 1998). "MM-1, una nueva proteína asociada a c-Myc que reprime la actividad transcripcional de c-Myc". The Journal of Biological Chemistry . 273 (45): 29794–800. doi : 10.1074/jbc.273.45.29794 . PMID  9792694.
  78. ^ Fujioka Y, Taira T, Maeda Y, Tanaka S, Nishihara H, Iguchi-Ariga SM, Nagashima K, Ariga H (noviembre de 2001). "MM-1, una proteína de unión a c-Myc, es candidata a supresor de tumores en leucemia/linfoma y cáncer de lengua". La Revista de Química Biológica . 276 (48): 45137–44. doi : 10.1074/jbc.M106127200 . PMID  11567024.
  79. ^ ab Feng XH, Liang YY, Liang M, Zhai W, Lin X (enero de 2002). "Interacción directa de c-Myc con Smad2 y Smad3 para inhibir la inducción mediada por TGF-beta del inhibidor de CDK p15(Ink4B)". Molecular Cell . 9 (1): 133–43. doi : 10.1016/s1097-2765(01)00430-0 . PMID  11804592.
  80. ^ Otsuki Y, Tanaka M, Kamo T, Kitanaka C, Kuchino Y, Sugimura H (febrero de 2003). "El factor de intercambio de nucleótidos de guanina, Tiam1, se une directamente a c-Myc e interfiere con la apoptosis mediada por c-Myc en fibroblastos de rata-1". The Journal of Biological Chemistry . 278 (7): 5132–40. doi : 10.1074/jbc.M206733200 . PMID  12446731.
  81. ^ Gaubatz S, Imhof A, Dosch R, Werner O, Mitchell P, Buettner R, Eilers M (abril de 1995). "La activación transcripcional por Myc está bajo control negativo por el factor de transcripción AP-2". The EMBO Journal . 14 (7): 1508–19. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb07137.x. PMC 398238 . PMID  7729426. 
  82. ^ Thomas LR, Wang Q, Grieb BC, Phan J, Foshage AM, Sun Q, Olejniczak ET, Clark T, Dey S, Lorey S, Alicie B, Howard GC, Cawthon B, Ess KC, Eischen CM, Zhao Z, Fesik SW, Tansey WP (mayo de 2015). "La interacción con WDR5 promueve el reconocimiento del gen diana y la tumorigénesis por MYC". Molecular Cell . 58 (3): 440–52. doi :10.1016/j.molcel.2015.02.028. PMC 4427524 . PMID  25818646. 
  83. ^ Shrivastava A, Saleque S, Kalpana GV, Artandi S, Goff SP, Calame K (diciembre de 1993). "Inhibición del regulador transcripcional Yin-Yang-1 por asociación con c-Myc". Science . 262 (5141): 1889–92. Bibcode :1993Sci...262.1889S. doi :10.1126/science.8266081. PMID  8266081.
  84. ^ Staller P, Peukert K, Kiermaier A, Seoane J, Lukas J, Karsunky H, Möröy T, Bartek J, Massagué J, Hänel F, Eilers M (abril de 2001). "Represión de la expresión de p15INK4b por Myc a través de la asociación con Miz-1". Nature Cell Biology . 3 (4): 392–9. doi :10.1038/35070076. PMID  11283613. S2CID  12696178.
  85. ^ Peukert K, Staller P, Schneider A, Carmichael G, Hänel F, Eilers M (septiembre de 1997). "Una vía alternativa para la regulación génica por Myc". The EMBO Journal . 16 (18): 5672–86. doi :10.1093/emboj/16.18.5672. PMC 1170199 . PMID  9312026. 
  86. ^ "PSICQUIC View". ebi.ac.uk . Consultado el 2 de mayo de 2019 .

Lectura adicional

Enlaces externos