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MLH1

La proteína de reparación de errores de coincidencia de ADN Mlh1 o el homólogo 1 de la proteína MutL es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MLH1 ubicado en el cromosoma 3 . El gen se asocia comúnmente con el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis . También se han estudiado ortólogos de MLH1 humano en otros organismos, incluidos ratones y la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae .

Función

Las variantes de este gen pueden causar cáncer de colon hereditario sin poliposis (síndrome de Lynch). Es un homólogo humano del gen de reparación de errores de coincidencia del ADN de E. coli , mutL, que media las interacciones proteína-proteína durante el reconocimiento de errores de coincidencia, la discriminación de cadenas y la eliminación de cadenas. Los defectos en MLH1 están asociados con la inestabilidad de los microsatélites observada en el cáncer de colon hereditario sin poliposis. Se han descrito variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas, pero no se ha determinado su naturaleza completa. [4]

Papel en la reparación de errores de coincidencia del ADN.

La proteína MLH1 es un componente de un sistema de siete proteínas reparadoras de errores de coincidencia del ADN que funcionan de manera coordinada en pasos secuenciales para iniciar la reparación de errores de coincidencia del ADN en humanos. [5] Los defectos en la reparación de errores de coincidencia, que se encuentran en aproximadamente el 13% de los cánceres colorrectales, se deben con mucha más frecuencia a una deficiencia de MLH1 que a deficiencias de otras proteínas reparadoras de errores de coincidencia del ADN. [6] Las siete proteínas reparadoras de errores de coincidencia del ADN en humanos son MLH1, MLH3 , MSH2 , MSH3 , MSH6 , PMS1 y PMS2 . [5] Además, existen subvías de reparación de errores de coincidencia de ADN dependientes e independientes de Exo1 . [7]

Los desajustes en el ADN ocurren cuando una base no está emparejada adecuadamente con otra base, o cuando hay una breve adición o eliminación en una hebra de ADN que no coincide en la otra hebra. Los desajustes ocurren comúnmente como resultado de errores de replicación del ADN o durante la recombinación genética. Reconocer esos desajustes y repararlos es importante para las células porque no hacerlo da como resultado la inestabilidad de los microsatélites y una tasa elevada de mutación espontánea (fenotipo mutador). Entre los 20 cánceres evaluados, el cáncer de colon inestable con microsatélites (reparación deficiente de desajustes) tuvo la segunda mayor frecuencia de mutaciones (después del melanoma).

Un heterodímero entre MSH2 y MSH6 reconoce primero la falta de coincidencia, aunque un heterodímero entre MSH2 y MSH3 también puede iniciar el proceso. La formación del heterodímero MSH2-MSH6 da cabida a un segundo heterodímero de MLH1 y PMS2, aunque un heterodímero entre MLH1 y PMS3 o MLH3 puede sustituir a PMS2. Este complejo proteico formado entre los 2 conjuntos de heterodímeros permite el inicio de la reparación del defecto de falta de coincidencia. [5]

Otros productos genéticos implicados en la reparación de errores de coincidencia (posterior al inicio por genes de reparación de errores de coincidencia del ADN) incluyen la ADN polimerasa delta , PCNA , RPA , HMGB1 , RFC y ADN ligasa I , además de factores modificadores de histonas y cromatina . [8] [9]

Expresión deficiente en el cáncer.

Represión epigenética

Sólo una minoría de los cánceres esporádicos con deficiencia en la reparación del ADN tienen una mutación en un gen de reparación del ADN. Sin embargo, la mayoría de los cánceres esporádicos con una deficiencia en la reparación del ADN tienen una o más alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión del gen de reparación del ADN. [18] En la tabla anterior, la mayoría de las deficiencias de MLH1 se debieron a la metilación de la región promotora del gen MLH1 . Otro mecanismo epigenético que reduce la expresión de MLH1 es la sobreexpresión de miR-155 . [19] MiR-155 se dirige a MLH1 y MSH2 y se encontró una correlación inversa entre la expresión de miR-155 y la expresión de las proteínas MLH1 o MSH2 en el cáncer colorrectal humano. [19]

Deficiencia en defectos de campo.

Un defecto de campo es un área o "campo" de epitelio que ha sido condicionado previamente por cambios epigenéticos y/o mutaciones para predisponerlo al desarrollo de cáncer. Como señaló Rubin, "La gran mayoría de los estudios de investigación del cáncer se han realizado en tumores bien definidos in vivo o en focos neoplásicos discretos in vitro. [20] Sin embargo, hay evidencia de que más del 80% de las mutaciones somáticas que se encuentran en los tumores colorrectales humanos con fenotipo mutador ocurren antes del inicio de la expansión clonal terminal". [21] De manera similar, Vogelstein et al. [22] señalan que más de la mitad de las mutaciones somáticas identificadas en tumores ocurrieron en una fase preneoplásica (en un defecto de campo), durante el crecimiento de células aparentemente normales.

En la tabla anterior, se observaron deficiencias de MLH1 en los defectos de campo (tejidos histológicamente normales) que rodean la mayoría de los cánceres. Si MLH1 se reduce o silencia epigenéticamente, probablemente no conferiría una ventaja selectiva a una célula madre. Sin embargo, la expresión reducida o ausente de MLH1 provocaría mayores tasas de mutación, y uno o más de los genes mutados pueden proporcionar a la célula una ventaja selectiva. El gen MLH1 con expresión deficiente podría luego ser transportado como un gen pasajero (autoestopista) selectivamente neutral o sólo ligeramente nocivo cuando la célula madre mutada genera un clon expandido. La presencia continua de un clon con un MLH1 epigenéticamente reprimido continuaría generando más mutaciones, algunas de las cuales podrían producir un tumor.

Represión en coordinación con otros genes reparadores del ADN.

En un cáncer, a menudo se encuentran reprimidos simultáneamente múltiples genes de reparación del ADN. [18] En un ejemplo, que involucra a MLH1 , Jiang et al. [23] realizaron un estudio en el que evaluaron la expresión de ARNm de 27 genes de reparación del ADN en 40 astrocitomas en comparación con tejidos cerebrales normales de individuos sin astrocitomas. Entre los 27 genes de reparación del ADN evaluados, 13 genes de reparación del ADN, MLH1 , MLH3 , MGMT , NTHL1 , OGG1 , SMUG1 , ERCC1 , ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , RAD50 , XRCC4 y XRCC5 estaban todos significativamente regulados a la baja en los tres grados (II , III y IV) de los astrocitomas. La represión de estos 13 genes en astrocitomas de grado inferior y superior sugirió que pueden ser importantes tanto en las etapas tempranas como en las posteriores del astrocitoma. En otro ejemplo, Kitajima et al. [24] encontraron que la inmunorreactividad para la expresión de MLH1 y MGMT estaba estrechamente correlacionada en 135 muestras de cáncer gástrico y la pérdida de MLH1 y MGMT parecía acelerarse sincrónicamente durante la progresión del tumor.

La expresión deficiente de múltiples genes de reparación del ADN a menudo se encuentra en los cánceres [18] y puede contribuir a las miles de mutaciones que generalmente se encuentran en los cánceres (consulte Frecuencias de mutaciones en los cánceres ).

Mitosis

Además de su papel en la reparación de errores de coincidencia del ADN, la proteína MLH1 también participa en el cruce meiótico . [25] MLH1 forma un heterodímero con MLH3 que parece ser necesario para que los ovocitos progresen a través de la metafase II de la meiosis . [26] Los ratones mutantes MLH1 (-/-) hembras y machos son infértiles y la esterilidad se asocia con un nivel reducido de quiasmas . [25] [27] Durante la espermatogénesis en ratones mutantes MLH1 (-/-), los cromosomas a menudo se separan prematuramente y hay una detención frecuente en la primera división de la meiosis. [25] En los seres humanos, una variante común del gen MLH1 se asocia con un mayor riesgo de daño al esperma e infertilidad masculina. [28]

Un modelo actual de recombinación meiótica, iniciada por una ruptura o brecha de doble cadena, seguida por el emparejamiento con un cromosoma homólogo y la invasión de la cadena para iniciar el proceso de reparación recombinacional. La reparación de la brecha puede conducir a un cruce (CO) o un no cruce (NCO) de las regiones flanqueantes. Se cree que la recombinación de CO ocurre mediante el modelo Double Holliday Junction (DHJ), ilustrado arriba a la derecha. Se cree que los recombinantes NCO se producen principalmente mediante el modelo de recocido de hebras dependiente de la síntesis (SDSA), ilustrado arriba a la izquierda. La mayoría de los eventos de recombinación parecen ser del tipo SDSA.

La proteína MLH1 parece localizarse en sitios de entrecruzamiento en los cromosomas meióticos. [25] La recombinación durante la meiosis a menudo se inicia mediante una rotura de la doble cadena del ADN (DSB), como se ilustra en el diagrama adjunto. Durante la recombinación, se cortan secciones de ADN en los extremos 5' de la rotura en un proceso llamado resección . En el paso de invasión de la hebra que sigue, un extremo 3' que sobresale de la molécula de ADN rota "invade" el ADN de un cromosoma homólogo que no está roto formando un bucle de desplazamiento ( bucle D ). Después de la invasión de la cadena, la secuencia adicional de eventos puede seguir cualquiera de dos vías principales que conducen a un recombinante cruzado (CO) o no cruzado (NCO) (consulte Recombinación genética ). El camino que conduce a un CO implica un intermedio de doble unión Holliday (DHJ). Es necesario resolver las uniones navideñas para que se complete la recombinación de CO.

En la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae , como en el ratón, MLH1 forma un heterodímero con MLH3. "El CO meiótico requiere la resolución de las uniones Holliday mediante acciones del heterodímero MLH1-MLH3 ". El heterodímero MLH1-MLH3 es una endonucleasa que produce roturas monocatenarias en ADN bicatenario superenrollado . [29] [30] MLH1-MLH3 se une específicamente a las uniones de Holliday y puede actuar como parte de un complejo más grande para procesar las uniones de Holliday durante la meiosis . [29] El heterodímero MLH1-MLH3 (MutL gamma) junto con EXO1 y Sgs1 (ortólogo de la helicasa del síndrome de Bloom ) definen una vía de resolución de moléculas conjuntas que produce la mayoría de los cruces en levaduras en ciernes y, por inferencia, en mamíferos. [31]

Significación clínica

También puede estar asociado con el síndrome de Turcot . [32]

Interacciones

Se ha demostrado que MLH1 interactúa con:

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000032498 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Entrez Gene: homólogo 1 de MLH1 mutL, cáncer de colon, sin poliposis tipo 2 (E. coli)".
  5. ^ abc Pal T, Permuth-Wey J, Sellers TA (2008). "Una revisión de la relevancia clínica de la deficiencia de reparación de desajustes en el cáncer de ovario". Cáncer . 113 (4): 733–42. doi :10.1002/cncr.23601. PMC 2644411 . PMID  18543306. 
  6. ^ ab Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G (2005). "El análisis inmunohistoquímico revela una alta frecuencia de defectos de PMS2 en el cáncer colorrectal". Gastroenterología . 128 (5): 1160–71. doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID  15887099.
  7. ^ Goellner EM, Putnam CD, Kolodner RD (2015). "Reparación de desajustes independientes y dependientes de exonucleasa 1". Reparación de ADN (Amst.) . 32 : 24–32. doi :10.1016/j.dnarep.2015.04.010. PMC 4522362 . PMID  25956862. 
  8. ^ Li GM (2008). "Mecanismos y funciones de reparación de errores de coincidencia del ADN". Resolución celular . 18 (1): 85–98. doi : 10.1038/cr.2007.115 . PMID  18157157.
  9. ^ Li GM (2014). "Nuevos conocimientos y desafíos en la reparación de desajustes: superar el obstáculo de la cromatina". Reparación de ADN (Amst.) . 19 : 48–54. doi :10.1016/j.dnarep.2014.03.027. PMC 4127414 . PMID  24767944. 
  10. ^ Kupčinskaitė-Noreikienė R, Skiecevičienė J, Jonaitis L, Ugenskienė R, Kupčinskas J, Markelis R, Baltrėnas V, Sakavičius L, Semakina I, Grižas S, Juozaitytė E (2013). "Metilación de la isla CpG de los genes MLH1, MGMT, DAPK y CASP8 en tejidos estomacales cancerosos y no cancerosos adyacentes". Medicina (Kaunas) . 49 (8): 361–6. PMID  24509146.
  11. ^ Waki ​​T, Tamura G, Tsuchiya T, Sato K, Nishizuka S, Motoyama T (2002). "Estado de metilación del promotor de los genes E-cadherina, hMLH1 y p16 en epitelios gástricos no neoplásicos". Soy. J. Pathol . 161 (2): 399–403. doi :10.1016/S0002-9440(10)64195-8. PMC 1850716 . PMID  12163364. 
  12. ^ Endoh Y, Tamura G, Ajioka Y, Watanabe H, Motoyama T (2000). "Hipermetilación frecuente del promotor del gen hMLH1 en tumores de estómago de tipo diferenciado con fenotipo foveolar gástrico". Soy. J. Pathol . 157 (3): 717–22. doi :10.1016/S0002-9440(10)64584-1. PMC 1949419 . PMID  10980110. 
  13. ^ Wani M, Afroze D, Makhdoomi M, Hamid I, Wani B, Bhat G, Wani R, Wani K (2012). "Estado de metilación del promotor del gen de reparación del ADN (hMLH1) en pacientes con carcinoma gástrico del valle de Cachemira". Pac asiático. J. Cáncer Anterior . 13 (8): 4177–81. doi : 10.7314/apjcp.2012.13.8.4177 . PMID  23098428.
  14. ^ Chang Z, Zhang W, Chang Z, Song M, Qin Y, Chang F, Guo H, Wei Q (2015). "Características de expresión de FHIT, p53, BRCA2 y MLH1 en familias con antecedentes de cáncer de esófago en una región con alta incidencia de cáncer de esófago". Oncol Lett . 9 (1): 430–436. doi :10.3892/ol.2014.2682. PMC 4246613 . PMID  25436004. 
  15. ^ Tawfik HM, El-Maqsoud NM, Hak BH, El-Sherbiny YM (2011). "Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: inmunohistoquímica de reparación de desajustes e hipermetilación del promotor del gen hMLH1". Soy J Otorrinolaringol . 32 (6): 528–36. doi : 10.1016/j.amjoto.2010.11.005. PMID  21353335.
  16. ^ Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA, Smoller BR, Kokoska MS, Fan CY (2009). "Aumento de la inestabilidad de microsatélites e inactivación epigenética del gen hMLH1 en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello". Cirugía de cabeza y cuello de otorrinolaringol . 141 (4): 484–90. doi :10.1016/j.otohns.2009.07.007. PMID  19786217. S2CID  8357370.
  17. ^ Safar AM, Spencer H, Su X, Coffey M, Cooney CA, Ratnasinghe LD, Hutchins LF, Fan CY (2005). "Perfil de metilación de cáncer de pulmón de células no pequeñas archivado: un sistema de pronóstico prometedor". Clínico. Res. Cáncer . 11 (12): 4400–5. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-2378 . PMID  15958624.
  18. ^ abc Bernstein C, Bernstein H (2015). "Reducción epigenética de la reparación del ADN en la progresión hacia el cáncer gastrointestinal". Mundo J Gastrointest Oncol . 7 (5): 30–46. doi : 10.4251/wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036 . PMID  25987950. 
  19. ^ ab Valeri N, Gasparini P, Fabbri M, Braconi C, Veronese A, Lovat F, Adair B, Vannini I, Fanini F, Bottoni A, Costinean S, Sandhu SK, Nuovo GJ, Alder H, Gafa R, Calore F, Ferracin M, Lanza G, Volinia S, Negrini M, McIlhatton MA, Amadori D, Fishel R, Croce CM (2010). "Modulación de la reparación de desajustes y estabilidad genómica por miR-155". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 107 (15): 6982–7. Código Bib : 2010PNAS..107.6982V. doi : 10.1073/pnas.1002472107 . PMC 2872463 . PMID  20351277. 
  20. ^ Rubin H (marzo de 2011). "Campos y cancerización de campos: los orígenes preneoplásicos del cáncer: los campos hiperplásicos asintomáticos son precursores de neoplasia y su progresión a tumores puede rastrearse mediante la densidad de saturación en el cultivo". Bioensayos . 33 (3): 224–31. doi :10.1002/bies.201000067. PMID  21254148. S2CID  44981539.
  21. ^ Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aaltonen LA, Tavaré S, Shibata D (febrero de 2000). "Reconstrucción genética de historias individuales de tumores colorrectales". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 97 (3): 1236–41. Código Bib : 2000PNAS...97.1236T. doi : 10.1073/pnas.97.3.1236 . PMC 15581 . PMID  10655514. 
  22. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (marzo de 2013). "Paisajes del genoma del cáncer". Ciencia . 339 (6127): 1546–58. Código Bib : 2013 Ciencia... 339.1546V. doi : 10.1126/ciencia.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  23. ^ Jiang Z, Hu J, Li X, Jiang Y, Zhou W, Lu D (2006). "Análisis de expresión de 27 genes de reparación del ADN en astrocitoma mediante matriz de baja densidad TaqMan". Neurociencias. Lett . 409 (2): 112–7. doi :10.1016/j.neulet.2006.09.038. PMID  17034947. S2CID  54278905.
  24. ^ Kitajima Y, Miyazaki K, Matsukura S, Tanaka M, Sekiguchi M (2003). "Pérdida de expresión de las enzimas reparadoras del ADN MGMT, hMLH1 y hMSH2 durante la progresión tumoral en el cáncer gástrico". Cáncer gástrico . 6 (2): 86–95. doi : 10.1007/s10120-003-0213-z . PMID  12861399.
  25. ^ abcd Baker SM, Plug AW, Prolla TA, Bronner CE, Harris AC, Yao X, Christie DM, Monell C, Arnheim N, Bradley A, Ashley T, Liskay RM (1996). "Participación del ratón Mlh1 en la reparación de errores de coincidencia de ADN y el cruce meiótico". Nat. Genet . 13 (3): 336–42. doi :10.1038/ng0796-336. PMID  8673133. S2CID  37096830.
  26. ^ Kan R, Sun X, Kolas NK, Avdievich E, Kneitz B, Edelmann W, Cohen PE (2008). "Análisis comparativo de la progresión meiótica en ratones hembra con mutaciones en genes de la vía de reparación de errores de coincidencia del ADN". Biol. Reproducción . 78 (3): 462–71. doi : 10.1095/biolreprod.107.065771 . PMID  18057311.
  27. ^ Wei K, Kucherlapati R, Edelmann W (2002). "Modelos de ratón para defectos genéticos de reparación de discrepancias en el ADN humano". Tendencias Mol Med . 8 (7): 346–53. doi :10.1016/s1471-4914(02)02359-6. PMID  12114115.
  28. ^ Ji G, Long Y, Zhou Y, Huang C, Gu A, Wang X (2012). "Variantes comunes en genes de reparación de discordancias asociadas con un mayor riesgo de daño al ADN del esperma e infertilidad masculina". BMC Med . 10 : 49. doi : 10.1186/1741-7015-10-49 . PMC 3378460 . PMID  22594646. 
  29. ^ ab Ranjha L, Anand R, Cejka P (2014). "El heterodímero Saccharomyces cerevisiae Mlh1-Mlh3 es una endonucleasa que se une preferentemente a las uniones Holliday". J. Biol. química . 289 (9): 5674–86. doi : 10.1074/jbc.M113.533810 . PMC 3937642 . PMID  24443562. 
  30. ^ Rogacheva MV, Manhart CM, Chen C, Guarne A, Surtees J, Alani E (2014). "Mlh1-Mlh3, un factor de reparación de desajustes de ADN y cruce meiótico, es una endonucleasa estimulada por Msh2-Msh3". J. Biol. química . 289 (9): 5664–73. doi : 10.1074/jbc.M113.534644 . PMC 3937641 . PMID  24403070. 
  31. ^ Zakharyevich K, Tang S, Ma Y, Hunter N (2012). "La delimitación de las vías de resolución de moléculas conjuntas en la meiosis identifica una resolvasa específica cruzada". Celúla . 149 (2): 334–47. doi :10.1016/j.cell.2012.03.023. PMC 3377385 . PMID  22500800. 
  32. ^ Lebrun C, Olschwang S, Jeannin S, Vandenbos F, Sobol H, Frenay M (2007). "Síndrome de Turcot confirmado con análisis molecular". EUR. J. Neurol . 14 (4): 470–2. doi :10.1111/j.1468-1331.2006.01669.x. PMID  17389002. S2CID  21591979.
  33. ^ Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (abril de 2000). "BASC, un supercomplejo de proteínas asociadas a BRCA1 implicadas en el reconocimiento y reparación de estructuras aberrantes del ADN". Desarrollo de genes . 14 (8): 927–39. doi :10.1101/gad.14.8.927. PMC 316544 . PMID  10783165. 
  34. ^ Langland G, Kordich J, Creaney J, Goss KH, Lillard-Wetherell K, Bebenek K, Kunkel TA, Groden J (agosto de 2001). "La proteína del síndrome de Bloom (BLM) interactúa con MLH1 pero no es necesaria para reparar las discrepancias del ADN". J. Biol. química . 276 (32): 30031–5. doi : 10.1074/jbc.M009664200 . PMID  11325959.
  35. ^ Freire R, d'Adda Di Fagagna F, Wu L, Pedrazzi G, Stagljar I, Hickson ID, Jackson SP (agosto de 2001). "La escisión del producto del gen del síndrome de Bloom durante la apoptosis por la caspasa-3 da como resultado una interacción deficiente con la topoisomerasa IIIalfa". Ácidos nucleicos Res . 29 (15): 3172–80. doi :10.1093/nar/29.15.3172. PMC 55826 . PMID  11470874. 
  36. ^ Pedrazzi G, Perrera C, Blaser H, Kuster P, Marra G, Davies SL, Ryu GH, Freire R, Hickson ID, Jiricny J, Stagljar I (noviembre de 2001). "Asociación directa del producto del gen del síndrome de Bloom con la proteína reparadora de desajustes humanos MLH1". Ácidos nucleicos Res . 29 (21): 4378–86. doi : 10.1093/nar/29.21.4378. PMC 60193 . PMID  11691925. 
  37. ^ Schmutte C, Sadoff MM, Shim KS, Acharya S, Fishel R (agosto de 2001). "La interacción de las proteínas reparadoras de errores de coincidencia del ADN con la exonucleasa I humana". J. Biol. química . 276 (35): 33011–8. doi : 10.1074/jbc.M102670200 . PMID  11427529.
  38. ^ Bellacosa A, Cicchillitti L, Schepis F, Riccio A, Yeung AT, Matsumoto Y, Golemis EA, Genuardi M, Neri G (marzo de 1999). "MED1, una nueva endonucleasa humana de unión a metil-CpG, interactúa con la proteína MLH1 reparadora de discrepancias en el ADN". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 96 (7): 3969–74. Código bibliográfico : 1999PNAS...96.3969B. doi : 10.1073/pnas.96.7.3969 . PMC 22404 . PMID  10097147. 
  39. ^ Santucci-Darmanin S, Walpita D, Lespinasse F, Desnuelle C, Ashley T, Paquis-Flucklinger V (agosto de 2000). "MSH4 actúa junto con MLH1 durante la meiosis de los mamíferos". FASEB J. 14 (11): 1539–47. doi : 10.1096/fj.14.11.1539 . PMID  10928988.
  40. ^ ab Mac Partlin M, Homer E, Robinson H, McCormick CJ, Crouch DH, Durant ST, Matheson EC, Hall AG, Gillespie DA, Brown R (febrero de 2003). "Interacciones de las proteínas reparadoras de discrepancias de ADN MLH1 y MSH2 con c-MYC y MAX". Oncogén . 22 (6): 819–25. doi : 10.1038/sj.onc.1206252 . PMID  12584560.
  41. ^ Kondo E, Horii A, Fukushige S (abril de 2001). "Los dominios de interacción de tres heterodímeros MutL en el hombre: hMLH1 interactúa con 36 residuos de aminoácidos homólogos dentro de hMLH3, hPMS1 y hPMS2". Ácidos nucleicos Res . 29 (8): 1695–702. doi :10.1093/nar/29.8.1695. PMC 31313 . PMID  11292842. 
  42. ^ Guerrette S, Acharya S, Fishel R (marzo de 1999). "La interacción de los homólogos de MutL humano en el cáncer de colon hereditario sin poliposis". J. Biol. química . 274 (10): 6336–41. doi : 10.1074/jbc.274.10.6336 . PMID  10037723.

Otras lecturas

enlaces externos