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KLF1

El factor similar a Krueppel 1 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen KLF1 . El gen de KLF1 se encuentra en el cromosoma 19 humano y en el cromosoma 8 del ratón. El factor similar a Krueppel 1 es un factor de transcripción necesario para la maduración adecuada de los glóbulos eritroides (glóbulos rojos).

Estructura

La molécula tiene dos dominios: el dominio de transactivación y el dominio de remodelación de la cromatina . El extremo carboxilo (C) terminal está compuesto por tres dedos de zinc C2H2 que se unen al ADN, y el extremo amino (N) terminal es rico en prolina y ácido. [5]

Función

Los estudios en ratones demostraron por primera vez la función crítica de KLF1 en el desarrollo hematopoyético. Los embriones de ratón deficientes en KLF1 (knockout) presentan un fenotipo anémico letal, no promueven la transcripción de la β-globina adulta y mueren el día embrionario 15. [6] La sobreexpresión de KLF1 da como resultado una reducción del número de plaquetas circulantes y acelera la aparición del gen de la β-globina. [7]

KLF1 coordina la regulación de seis vías celulares que son esenciales para la diferenciación eritroide terminal: [8]

  1. Membrana celular y citoesqueleto
  2. Apoptosis
  3. Síntesis y transporte del hemo
  4. Ciclado celular
  5. Adquisición de hierro
  6. Producción de la cadena de globina

También se ha relacionado con tres procesos principales que son esenciales para la transcripción del gen de la β-globina:

  1. Remodelación de la cromatina
  2. Modulación del cambio de gamma a beta globina
  3. Activación transcripcional

El KLF1 se une específicamente al motivo "CACCC" del promotor del gen de la β-globina. [6] Cuando se producen mutaciones naturales en el promotor, puede aparecer talasemia β+ en los seres humanos. La prevalencia de la talasemia (2 millones de personas en todo el mundo son portadoras del rasgo) hace que el KLF1 sea clínicamente significativo.

Importancia clínica

Los esfuerzos de secuenciación de próxima generación han revelado una prevalencia sorprendentemente alta de mutaciones en KLF1 humano. [9] La probabilidad de concebir un niño nulo para KLF1 es de aproximadamente 1:24.000 en el sur de China. [10] Con transfusiones de sangre prenatales y trasplante de médula ósea, es posible nacer sin KLF1. [11] La mayoría de las mutaciones en KLF1 conducen a un fenotipo recesivo de pérdida de función, [10] sin embargo, se han identificado mutaciones semidominantes en humanos [12] y ratones [13] como la causa de una rara anemia hereditaria CDA tipo IV . Estudios familiares adicionales e investigación clínica [14] revelaron la genética molecular de la condición relacionada con KLF1 de HPFH y establecieron a KLF1 como un nuevo locus de rasgo cuantitativo para HbF (HBFQTL6). [15] La naturaleza permisiva del papel de KLF1 en la expresión de varios antígenos de glóbulos rojos se evidencia por una serie de mutaciones conocidas de KLF1 que reciben su nombre de su efecto genético modificador sobre el grupo sanguíneo luterano In(Lu), es decir, "inhibidor de Lutheran". Curiosamente, no se conocen ejemplos humanos vivos homocigotos, lo que corrobora la letalidad embrionaria de los ratones homocigotos para KLF1. Por lo tanto, los mutantes In(Lu) son significativamente heteroinsuficientes para la función de KLF1, de modo que se forman los glóbulos rojos, pero hay un aparente efecto negativo dominante en la expresión del antígeno luterano (molécula de adhesión de células basales) que le da nombre, pero también un grado significativo pero algo variable de inhibición de la expresión de Colton (acuaporina 1), Ok (CD147, es decir, EMMPRIN), Indian (CD44), Duffy (antígeno Duffy/receptor de quimiocina o Fy), Scianna (ERMAP), MN (glicoforina A), Diego (banda 3), P1, i, AnWj (CD44), etc., antígenos en la membrana de los glóbulos rojos [16] , y algunos de los cuales podrían superponerse con las mutaciones de KLF1 que causan la fracción de persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal con CDA tipo IV .

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000105610 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000054191 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Brown RC, Pattison S, van Ree J, Coghill E, Perkins A, Jane SM, Cunningham JM (enero de 2002). "Dominios distintos del factor similar a Krüppel eritroide modulan la remodelación y transactivación de la cromatina en el promotor del gen beta-globina endógeno". Biología molecular y celular . 22 (1): 161–70. doi :10.1128/mcb.22.1.161-170.2002. PMC 134232 . PMID  11739731. 
  6. ^ ab Perkins AC, Sharpe AH, Orkin SH (mayo de 1995). "Beta-talasemia letal en ratones que carecen del factor de transcripción eritroide CACCC EKLF". Nature . 375 (6529): 318–22. Bibcode :1995Natur.375..318P. doi :10.1038/375318a0. PMID  7753195. S2CID  4300395.
  7. ^ Tewari R, Gillemans N, Wijgerde M, Nuez B, von Lindern M, Grosveld F, Philipsen S (abril de 1998). "El factor similar a Krüppel eritroide (EKLF) está activo en células eritroides primitivas y definitivas y es necesario para la función de 5'HS3 de la región de control del locus de beta-globina". The EMBO Journal . 17 (8): 2334–41. doi :10.1093/emboj/17.8.2334. PMC 1170576 . PMID  9545245. 
  8. ^ Tallack MR, Perkins AC (diciembre de 2010). "KLF1 coordina directamente casi todos los aspectos de la diferenciación eritroide terminal". IUBMB Life . 62 (12): 886–90. doi :10.1002/iub.404. PMID  21190291. S2CID  10762358.
  9. ^ Gillinder K, Magor G, Perkins A (mayo de 2018). "Fenotipos serológicos variables y otros fenotipos debidos a mutaciones de KLF1". Transfusión . 58 (5): 1324–1325. doi :10.1111/trf.14529. PMID  29683509. S2CID  5062082.
  10. ^ ab Perkins A, Xu X, Higgs DR, Patrinos GP, Arnaud L, Bieker JJ, Philipsen S (abril de 2016). "Eritropoyesis de Krüppeling: un espectro inesperado y amplio de trastornos de los glóbulos rojos humanos debido a variantes de KLF1". Blood . 127 (15): 1856–62. doi :10.1182/blood-2016-01-694331. PMC 4832505 . PMID  26903544. 
  11. ^ Magor GW, Tallack MR, Gillinder KR, Bell CC, McCallum N, Williams B, Perkins AC (abril de 2015). "Los neonatos sin KLF1 presentan hidropesía fetal y un transcriptoma eritroide alterado". Blood . 125 (15): 2405–17. doi :10.1182/blood-2014-08-590968. PMC 4521397 . PMID  25724378. 
  12. ^ Arnaud L, Saison C, Helias V, Lucien N, Steschenko D, Giarratana MC, Prehu C, Foliguet B, Montout L, de Brevern AG, Francina A, Ripoche P, Fenneteau O, Da Costa L, Peyrard T, Coghlan G , Illum N, Birgens H, Tamary H, Iolascon A, Delaunay J, Tchernia G, Cartron JP (noviembre de 2010). "Una mutación dominante en el gen que codifica el factor de transcripción eritroide KLF1 provoca una anemia diseritropoyética congénita". Revista Estadounidense de Genética Humana . 87 (5): 721–7. doi :10.1016/j.ajhg.2010.10.010. PMC 2978953 . PMID  21055716. 
  13. ^ Gillinder KR, Ilsley MD, Nébor D, Sachidanandam R, Lajoie M, Magor GW, Tallack MR, Bailey T, Landsberg MJ, Mackay JP, Parker MW, Miles LA, Graber JH, Peters LL, Bieker JJ, Perkins AC (febrero de 2017). "La unión promiscua al ADN de una proteína de dedo de zinc mutante corrompe el transcriptoma y disminuye la viabilidad celular". Nucleic Acids Research . 45 (3): 1130–1143. doi :10.1093/nar/gkw1014. PMC 5388391 . PMID  28180284. 
  14. ^ Borg J, Papadopoulos P, Georgitsi M, Gutiérrez L, Grech G, Fanis P, Phylactides M, Verkerk AJ, van der Spek PJ, Scerri CA, Cassar W, Galdies R, van Ijcken W, Ozgür Z, Gillemans N, Hou J, Bugeja M, Grosveld FG, von Lindern M, Felice AE, Patrinos GP, Philipsen S (septiembre de 2010). "La haploinsuficiencia del factor de transcripción eritroide KLF1 provoca la persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal". Genética de la Naturaleza . 42 (9): 801–5. doi :10.1038/ng.630. PMC 2930131 . PMID  20676099. 
  15. ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): HBFQTL6 - 613566
  16. ^ Daniels, Geoff (15 de abril de 2013). Grupos sanguíneos humanos (3.ª ed.). John Wiley & Sons. pp. 267–270. ISBN 978-1-4443-3324-4.

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