Las células madre endoteliales ( CES ) son uno de los tres tipos de células madre que se encuentran en la médula ósea . Son multipotentes , lo que describe la capacidad de dar lugar a muchos tipos de células, mientras que una célula madre pluripotente puede dar lugar a todos los tipos. Las CME tienen las propiedades características de una célula madre: autorrenovación y diferenciación. Estas células madre madre, CME, dan lugar a células progenitoras , que son células madre intermedias que pierden potencia. Las células madre progenitoras están comprometidas a diferenciarse a lo largo de una vía de desarrollo celular particular. Las CME eventualmente producirán células endoteliales (CE), que crean el endotelio de pared delgada que recubre la superficie interna de los vasos sanguíneos y linfáticos . [1] Los vasos linfáticos incluyen cosas como arterias y venas. Las células endoteliales se pueden encontrar en todo el sistema vascular y también desempeñan un papel vital en el movimiento de los glóbulos blancos [2]
Inicialmente se pensó que las CE surgían de tejidos extraembrionarios porque se observaron vasos sanguíneos en embriones de aves y mamíferos. Sin embargo, después del análisis histológico, se vio que las CE se encontraban solo en el embrión. Esto significaba que los vasos sanguíneos provienen de una fuente intraembrionaria, el mesodermo. [3] Dado que estas células provienen del mesodermo, pueden convertirse en una amplia variedad de cosas diferentes que se encuentran en muchas partes diferentes del cuerpo. [2] Papel de los factores de crecimiento similares a la insulina en la diferenciación del endotelio
Las CE derivadas de células madre son el comienzo de la vasculogénesis . [4] La vasculogénesis es la nueva producción de una red vascular a partir de células progenitoras mesodérmicas. Esto se puede distinguir de la angiogénesis , que es la creación de nuevos capilares a partir de vasos que ya existen mediante el proceso de división o brotación. [5] Esto puede ocurrir " in vitro " en cuerpos embrioides (CE) derivados de células madre embrionarias; este proceso en la EB es similar a la vasculogénesis " in vivo ". Los factores de señalización importantes para la vasculogénesis son TGF-β, BMP4 y VEGF, todos los cuales promueven que las células madre pluripotentes se diferencien en mesodermo, células progenitoras endoteliales y luego en endotelio maduro. [4] Es importante hablar más sobre la vasculogénesis porque esto es lo que diferencia a las CE de otros tipos de células que se encuentran en el cuerpo. Durante la vasculogénesis , el corazón y el plexo vascular se forman mientras el organismo aún es un embrión, frente a la angiogénesis que es esencialmente la extensión de este. [6] Otra diferencia importante entre los dos procesos de formación es que la vasculogénesis se origina a partir de hemangioblastos , que provienen del mesodermo . [6] También existen diferencias en las vías de señalización de estas dos vías que las hacen notablemente diferentes.
Está bien establecido que la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) es importante para las respuestas celulares como la mitogénesis , el crecimiento celular , la proliferación, la angiogénesis y la diferenciación. IGF1 e IGF2 aumentan la producción de CE en EB. Un método que emplea IGF para aumentar la vasculogénesis es la regulación positiva de VEGF. El VEGF no sólo es fundamental para que las células del mesodermo se conviertan en EC, sino también para que las EPC se diferencien en endotelio maduro. Comprender este proceso puede conducir a más investigaciones sobre la regeneración vascular. [4]
Las células madre tienen la capacidad única de hacer copias idénticas de sí mismas. Esta propiedad mantiene células no especializadas e indiferenciadas dentro del cuerpo. La diferenciación es el proceso por el cual una célula se vuelve más especializada. En el caso de las células madre, esto suele ocurrir a través de varias etapas, cuando una célula prolifera dando lugar a células hijas que se especializan aún más. [7] Por ejemplo, una célula progenitora endotelial (EPC) está más especializada que una ESC, y una EC está más especializada que una EPC. Cuanto más especializada está una célula, más diferenciada está y, como resultado, se considera que está más comprometida con un determinado linaje celular. [7] La autorrenovación de las células madre es un proceso extremadamente importante que es una forma para que los organismos reemplacen las células que ya no funcionan correctamente. La autorrenovación es esencial para mantener el organismo funcionando adecuada y eficientemente. El proceso de autorrenovación ocurre debido a las señales que las células reciben del medio ambiente y las cosas que la célula expresa al medio ambiente (Fuchs y Chen 2013). Las señales y los receptores deben funcionar correctamente en todo momento para que las células sepan lo que se supone que deben hacer (Fuchs y Chen 2013). Como se indicó anteriormente, el correcto funcionamiento del sistema de autorrenovación es esencial para que el organismo viva una vida larga y saludable.
Los vasos sanguíneos están formados por una fina capa de CE. Como parte del sistema circulatorio , los vasos sanguíneos desempeñan un papel fundamental en el transporte de sangre por todo el cuerpo. En consecuencia, los CE tienen funciones únicas como la filtración de líquidos, la homeostasis y el tráfico de hormonas. Las CE son la forma más diferenciada de ESC. La formación de nuevos vasos sanguíneos se produce mediante dos procesos diferentes: vasculogénesis y angiogénesis . [8] Cuando se produce la vasculogénesis, las células se transforman en diferentes versiones a lo largo del proceso para eventualmente convertirse en los primeros vasos sanguíneos. [9] Las células que pasan por etapas de una forma a otra es una de las principales diferencias entre vasculogénesis y angiogénesis . El proceso de angiogénesis forma nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos que ya han pasado por la vasculogénesis . [9] El primero requiere la diferenciación de las células endoteliales de los hemangioblastos y luego la organización adicional en una red capilar primaria. Esto último ocurre cuando se construyen nuevos vasos a partir de vasos sanguíneos preexistentes. [8]
El sistema vascular se compone de dos partes: 1) Vasculatura sanguínea 2) Vasos linfáticos
Ambas partes constan de CE que muestran expresión diferencial de varios genes. Un estudio demostró que la expresión ectópica de Prox-1 en EC vasculares sanguíneas (BEC) inducía un tercio de la expresión génica específica de LEC. Prox-1 es un factor de transcripción homeobox que se encuentra en las CE linfáticas (LEC). Por ejemplo, el BEC que fue inducido a expresar Prox-1 expresó ARNm específicos como VEGFR-3 y p57Kip2. [10]
Los factores de crecimiento endotelial vascular linfático específico VEGF-C y VEGF-D funcionan como ligandos para el receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-3). La interacción ligando-receptor es esencial para el desarrollo normal de los tejidos linfáticos. [11]
El gen Tal1 se encuentra específicamente en el endotelio vascular y en el cerebro en desarrollo.[5] Este gen codifica la estructura básica hélice-bucle-hélice y funciona como factor de transcripción. Los embriones que carecen de Tal1 no se desarrollan después del día embrionario 9,5. Sin embargo, el estudio encontró que Tal1 en realidad es necesario para la remodelación vascular de la red capilar, en lugar del desarrollo endotelial temprano en sí. [11]
La quinasa 1 del hígado fetal (Flk-1) es una proteína receptora de la superficie celular que se usa comúnmente como marcador de ESC y EPC. [7]
CD34 es otro marcador que se puede encontrar en la superficie de ESC y EPC. Es característico de las células madre hematopoyéticas , así como de las células madre musculares. [7]
Los dos linajes que surgen de la EPC y la célula progenitora hematopoyética (HPC) forman el sistema circulatorio sanguíneo. Las células madre hematopoyéticas pueden autorrenovarse y son células multipotentes que dan lugar a eritrocitos (glóbulos rojos), megacariocitos / plaquetas , mastocitos , linfocitos T , linfocitos B , células dendríticas , células asesinas naturales , monocitos / macrófagos , y granulocitos . [12] Un estudio encontró que en las etapas iniciales de la embriogénesis del ratón, a partir del día embrionario 7,5, las HPC se producen cerca del sistema vascular emergente. En las islas sanguíneas del saco vitelino, los linajes HPC y EC emergen del mesodermo extraembrionario casi al unísono. Esto crea una formación en la que los eritrocitos tempranos están envueltos por angioblastos y juntos dan lugar a CE maduras. Esta observación dio lugar a la hipótesis de que los dos linajes provienen del mismo precursor, denominado hemangioblasto . [11] Aunque existe evidencia que corrobora un hemangioblasto, el aislamiento y la ubicación exacta en el embrión ha sido difícil de determinar. Algunos investigadores han descubierto que células con propiedades de hemangioblastos se han localizado en el extremo posterior de la raya primitiva durante la gastrulación . [3]
En 1917, Florence Sabin observó por primera vez que los vasos sanguíneos y los glóbulos rojos en el saco vitelino de los embriones de pollo se encuentran muy próximos y en el tiempo. [13] Luego, en 1932, Murray detectó el mismo evento y creó el término "hemangioblasto" para lo que Sabin había visto. [14]
Es importante que estas células madre hematopoyéticas puedan autorrenovarse porque el cuerpo humano necesita miles de millones de nuevas células hematopoyéticas todos los días. [15] Si las células no pudieran hacer esto, los humanos no podrían sobrevivir. Hubo un experimento que se realizó con embriones de codorniz en sacos de yema de pollo que encontró resultados completamente opuestos al experimento realizado por Sabin. En este experimento, se descubrió que los progenitores del saco vitelino sólo contribuían en una pequeña cantidad a la hematopoyesis en comparación con el embrión. [16] Este experimento también demostró que las células sanguíneas producidas por el saco vitelino no estaban presentes cuando el ave nació. [16] Con el tiempo se han realizado experimentos que aumentan la confusión sobre si los glóbulos sanguíneos y los glóbulos rojos están relacionados en el saco vitelino y el embrión.
Más evidencia para corroborar los hemangioblastos proviene de la expresión de varios genes como CD34 y Tie2 por ambos linajes. El hecho de que esta expresión se observara en los linajes EC y HPC llevó a los investigadores a proponer un origen común. Sin embargo, los marcadores endoteliales como Flk1/VEGFR-2 son exclusivos de las CE pero impiden que las HPC progresen hacia una CE. Se acepta que las células VEGFR-2+ son un precursor común de HPC y EC. Si se elimina el gen Vegfr3 , tanto la diferenciación de HPC como de EC se detiene en los embriones. VEGF promueve la diferenciación de angioblastos; mientras que VEGFR-1 impide que el hemangioblasto se convierta en un EC. Además, el factor de crecimiento de fibroblastos básico FGF-2 también participa en la promoción de angioblastos del mesodermo. Después de que los angioblastos se comprometen a convertirse en un EC, los angioblastos se reúnen y reorganizan para formar un tubo similar a un capilar. Los angioblastos pueden viajar durante la formación del sistema circulatorio para configurar las ramas para permitir el flujo sanguíneo direccional. Los pericitos y las células del músculo liso rodean las CE cuando se diferencian en disposiciones arteriales o venosas. Rodear las CE crea un aparato ortopédico para ayudar a estabilizar los vasos conocido como lámina basal pericelular . Se sugiere que los pericitos y las células del músculo liso provienen de las células de la cresta neural y del mesénquima circundante . [11]
Los ESC y EPC eventualmente se diferencian en EC. El endotelio secreta factores solubles para regular la vasodilatación y preservar la homeostasis . [17] Cuando hay alguna disfunción en el endotelio, el cuerpo intenta reparar el daño. Los ESC residentes pueden generar EC maduros que reemplacen a los dañados. [18] Sin embargo, la célula progenitora intermedia no siempre puede generar CE funcionales. Esto se debe a que algunas de las células diferenciadas pueden tener simplemente propiedades angiogénicas. [18] Emplea muchos mecanismos de protección diferentes cuando se produce una disfunción del endotelio. La razón por la que se emplean tantos mecanismos es para que el cuerpo esté lo mejor protegido posible y pueda responder a cualquier tipo de patógeno que invada el cuerpo durante esta disfunción.
Los estudios han demostrado que cuando se produce un trauma vascular, las EPC y los progenitores endoteliales circulantes (CEP) son atraídos al sitio debido a la liberación de quimiocinas específicas . [19] Las CEP se derivan de las EPC dentro de la médula ósea, y la médula ósea es un reservorio de células madre y progenitoras. Estos tipos de células aceleran el proceso de curación y previenen complicaciones adicionales como la hipoxia al reunir los materiales celulares para reconstruir el endotelio. [19]
La disfunción endotelio es una característica prototípica de la enfermedad vascular, que es común en pacientes con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico . [20] Además, existe una relación inversa entre la edad y los niveles de EPC. Lo contrario de la disfunción endotelial también ocurre cuando se tratan otros factores de riesgo. [21] Con una disminución de las EPC, el cuerpo pierde su capacidad de reparar el endotelio. [18]
El uso de células madre para tratamientos se ha convertido en un interés creciente en la comunidad científica. Distinguir entre un ESC y su progenitor intermedio es casi imposible, [7] por lo que ahora se están realizando investigaciones amplias sobre las EPC. Un estudio demostró que la exposición breve al sevoflurano promovió el crecimiento y la proliferación de EPC. [22] El sevoflurano se utiliza en anestesia general, pero este hallazgo muestra el potencial de inducir progenitores endoteliales. El uso de células madre para terapias de reemplazo celular se conoce como " medicina regenerativa ", un campo en auge que ahora trabaja en el trasplante de células en lugar de tejidos u órganos más grandes. [22] Se realizó otro estudio que también demostró que después de la exposición al sevoflurano , las EPC pudieron adherirse mejor a las células endoteliales. [23] Al combinar los resultados de ambos estudios, los resultados muestran que el sevoflurano pudo mejorar significativamente la función de las EPC en tres áreas de interés diferentes.
Comprender más sobre las ESC es importante en la investigación del cáncer. Los tumores inducen la angiogénesis, que es la formación de nuevos vasos sanguíneos. Estas células cancerosas hacen esto secretando factores como VEGF y reduciendo la cantidad de PGK, una enzima anti-VEGF. El resultado es una producción descontrolada de beta-catenina , que regula el crecimiento y la movilidad celular. Si la beta-catenina no se controla, la célula pierde sus propiedades adhesivas. A medida que las CE se agrupan para crear el revestimiento de un nuevo vaso sanguíneo, una sola célula cancerosa puede viajar a través del vaso hasta un sitio distante. Si esa célula cancerosa se implanta y comienza a formar un nuevo tumor, el cáncer ha hecho metástasis. [24] Las células cancerosas tampoco tienen que viajar a un sitio distante, también pueden permanecer en un lugar y esto se conoce como tumor benigno. Los tumores con metástasis son una forma de cáncer mucho más grave porque los tumores deben tratarse en muchos lugares diferentes, en comparación con solo un lugar cuando el tumor es benigno.
Las células madre siempre han despertado un gran interés entre los científicos debido a sus propiedades únicas que las diferencian de cualquier otra célula del cuerpo. Generalmente, la idea se reduce a aprovechar el poder de la plasticidad y la capacidad de pasar de una célula no especializada a una célula diferenciada altamente especializada. Las CME desempeñan un papel increíblemente importante en el establecimiento de la red vascular que es vital para un sistema circulatorio funcional. En consecuencia, las EPC están en estudio para determinar el potencial de tratamiento de la cardiopatía isquémica . [25] Los científicos todavía están tratando de encontrar una manera de distinguir definitivamente la célula madre del progenitor. En el caso de las células endoteliales, resulta incluso difícil distinguir una CE madura de una CPE. Sin embargo, debido a la multipotencia del CES, los descubrimientos realizados sobre los EPC serán paralelos o subestimarán los poderes del CES. [25]
Hay varios modelos utilizados para estudiar la vasculogénesis. Los embriones de aves, los embriones de Xenopus laevis, son ambos buenos modelos. Sin embargo, los embriones de pez cebra y ratón tienen un uso generalizado para el desarrollo fácilmente observable de sistemas vasculares y el reconocimiento de partes clave de la regulación molecular cuando las CE se diferencian. [3]