El palacio del Infantado está situado en el mismo lugar que ocupaban las «casas principales» de Pedro González, primer Mendoza alcarreño.
Intentó conseguirlo poniendo ciertos detalles renacentistas en la fachada (abrió nuevas ventanas, tapó las antiguas, desmochó los pináculos góticos), en el patio, cuyo nivel fue elevado, y decorando los techos de los salones bajos con pinturas al fresco realizadas por artistas italianos que estaban trabajando en El Escorial, como Rómulo Cincinato.
Tras la guerra, termina la cesión al Ministerio de Guerra, y los propietarios del palacio, es decir, el decimoctavo duque del Infantado y el Ayuntamiento de Guadalajara, cedieron el inmueble a la Diputación Provincial en 1961 para realizar un gran proyecto museístico.
Supera ambos estilos y adquiere el marchamo de gótico isabelino o hispano-flamenco, alterado, como se apuntó arriba, en la segunda mitad del siglo XVI con trazas renacentistas.
La fachada principal, orientada a poniente, es una de las joyas del arte gótico civil.
La puerta principal de entrada al edificio se encuentra en esta fachada, pero descentrada, situada en el extremo izquierdo, correspondiéndose con el patio interior.
Está flanqueada por dos gruesas columnas cilíndricas que presentan en su intermedio sendos collarines de cordones entretejidos.
Dos velludos varones sostienen el circular complejo emblemático en que consiste este escudo.
Encerrados en conopiales volutas rematadas en breve florón aparecen veinte distintos escudos que vienen a representar los estados, títulos y señoríos que hasta ese momento estuvieron en poder de la casa de Mendoza.
Las pinturas de estas salas las realizó el pintor italiano Rómulo Cincinato entre 1578 y 1580.