En 1991, Rey Mysterio fue galardonado con el premio al «luchador que más ha mejorado» en México mientras luchaba como Colibrí.En 1992 un luchador llamado Konnan le enseña a Antonio Peña el talento de Rey Misterio Jr.[18] Mysterio luego se involucró en un feudo con su amigo de la vida real y campeón Peso Crucero Eddie Guerrero.[27] Tras perder su máscara, empezó un feudo con Kevin Nash venciéndolo en Nitro y acabando en Uncensored con la derrota de Rey tras que le aplicara un Jacknife Powerbomb.Consiguieron retenerlos ante varias parejas como Sean O'Haire & Mark Jindrak, Insane Clown Posse, The Harris Brothers o KroniK.En Fall Brawl Rey, Juvi, Disco Infierno, Vito & Paul Orndorff se enfrentaron a The Natural Born Thrillers, acabando el combate sin resultado.Tras el cierre de la WCW, se fue al circuito independiente, luchando en la XWF durante un corto tiempo, luchó en México sin su máscara y peleó contra CM Punk y Eddie Guerrero en IWA por el Campeonato Peso Pesado de IWA, ganándolo Eddie.En junio de 2002, Rey firmó un contrato con la World Wrestling Entertainment (WWE), y con videos se promocionó su debut.[39][40][41] Mientras tanto, Mysterio ganó una oportunidad por el Campeonato Peso Crucero de la WWE en Rebellion, pero no pudo derrotar al campeón Jamie Noble.[43] En Survivor Series, Edge y Mysterio fueron derrotados por Los Guerreros (Eddie & Chavo), perdiendo los Campeonatos en Parejas de la WWE en una lucha en que también participaron Kurt Angle & Chris Benoit.[75] Luego de su derrota, participó en el Royal Rumble, donde entró en la octava posición y fue eliminado por Edge entre los últimos cuatro.En No Way Out, Eddie y Mysterio capturaron el Campeonato en Parejas de la WWE, tras derrotar a los Basham Brothers.[80] El 5 de mayo, Eddie Guerreró atacó brutalmente a Mysterio, iniciando un feudo que duró la gran parte del año.[81] Su primer encuentro se produjo en Judgment Day, con victoria por descalificación para Mysterio, debido a que Eddie lo golpeó con una silla.[91] En Armageddon fueron derrotados por Kane & Big Show y solo dos días después perdieron el Campeonato en Parejas frente a MNM.[96] En las semanas previas a No Way Out, Orton hizo comentarios despectivos sobre Eddie Guerrero, quien había fallecido en noviembre de 2005.[110] En las semanas previas a su defensa del título, Mysterio derrotó al Campeón Peso Crucero Gregory "Hurricane" Helms en un Champion vs.[129] Durante este feudo, fue parte del equipo ganador en Survivor Series que consistió de ambos luchadores en lados opuestos (aunque Mysterio fue el segundo en ser eliminado).[133] A pesar de la lesión, Mysterio se enfrentó ante Edge por el título otra vez en No Way Out.Mysterio continuó con su feudo con Punk, costándole una lucha clasificatoria para Money in the Bank y derrotando al miembro de SES Luke Gallows.The Undertaker sufrió una lesión legítima durante la lucha con Rey Mysterio, y supuestamente había sido encontrado en un estado vegetativo por su hermano Kane.[167] La noche siguiente en Raw, Mysterio participó en un torneo por el vacante Campeonato de la WWE y avanzó a la final.[185] Dos días después en SmackDown, Mysterio fue dado de baja por una lesión en storyline cuando él y Sin Cara fueron atacados por The Shield.[191] La noche siguiente en Raw, Mysterio perdió ante Bad News Barrett y posteriormente decidió tomarse un tiempo libre para sanar una lesión en la muñeca.Durante su ausencia, se informó que Mysterio quería dejar la WWE, pero la promoción había extendido su contrato sin su aprobación.Más tarde se anunció que competiría por la promoción en "Dominion 6.9 in Osaka-jo Hall", aunque su oponente no fue anunciado inmediatamente.Después del combate, Orton atacó a Mysterio con una silla, y le arrancó la máscara de la cara.Posteriormente en abril, derrotó a Buddy Murphy clasificando en la lucha de Money in the Bank donde una semana después en Raw se junto con Apollo Crews y Aleister Black contra Andrade, Angel Garza y Austin Theory con sus puestos para el combate en juego donde salieron victoriosos.En el Kick-Off de Survivor Series, compitió como representante del Team SmackDown en la Dual Brand Battle Royal, sin embargo, fue eliminado por Dolph Ziggler.Tras su victoria en dicha contienda esa misma noche, se ganó una oportunidad al Campeonato Intercontinental, haciendo oficial su traspaso a la marca azul.
