[14]​[15]​ Los dos se hicieron grandes amigos y pasaron la mayor parte de su temprana carrera trabajando juntos en el mismo circuito de promociones independientes, donde formaron el equipo Gold Bond Mafia, integrado por Punk, Cabana, Chuckee Smooth, Adam Pearce y Dave Prazak.

[17]​ Finalmente, Punk volvió a la IWA:Mid-South, donde continuó actuando como luchador y comentarista hasta 2005, cuando lo contrató WWE.

[18]​ Al mismo tiempo, se unió a la NWA Total Nonstop Action (TNA), donde hizo pareja con Julio Dinero como miembro de The Gathering.

La pelea obtuvo 5 estrellas del Wrestling Observer, revista de Dave Meltzer, algo que no ocurría desde 1997.

Su última pelea en ROH fue al día siguiente contra su mejor amigo, Colt Cabana, en Punk: The Final Chapter.

También luchó en el programa hermano de RAW, Heat, donde se enfrentó a Simon Dean y Maven formando equipo con Chad Coyller.

CM Punk permaneció invicto en ECW, derrotando oponentes como Christopher W. Anderson, Stevie Richards y Shannon Moore.

Inició otra rivalidad, esa vez con Matt Striker, que le propinó su segunda derrota, el 30 de enero.

En Unforgiven, Punk se enfrentó y derrotó a Elijah Burke, reteniendo el Campeonato de ECW.

[23]​ En abril tuvo la oportunidad de ser el ganador del torneo King of The Ring, sin embargo fue derrotado en la final por William Regal.

En los meses posteriores tuvo un pequeña rivalidad contra John Morrison y The Miz, a quienes se enfrentó junto con Kane por el Campeonato en Parejas de WWE en Judgment Day, pero fue derrotado.

En Unforgiven, Punk fue atacado por Cody Rhodes, Ted DiBiase, Manu y Randy Orton en el backstage, por lo que no pudo competir esa noche.

En la siguiente edición de Smackdown atacó a Jeff Hardy volviéndose Heel y continuando la rivalidad con este último.

En SummerSlam derrotó a Jeff Hardy en un TLC match ganando nuevamente el Campeonato Mundial Pesado, pero fue atacado por The Undertaker después de la lucha.

En Money in the Bank, Punk logró derrotar a Cena y convirtiéndose en el nuevo Campeón de WWE.

Sin embargo, durante el combate volvieron a interferir The Miz y R-Truth, perdiendo Punk después de que Del Rio le cubriera.

A pesar de ser derrotado en una lucha por una oportunidad por Mark Henry, atacó al campeón con un Anaconda Vise, por lo que Del Rio al final le dio una oportunidad en Survivor Series, donde Punk derrotó a Alberto Del Rio, obteniendo su segundo Campeonato de WWE.

Al día siguiente en RAW Punk fue atacado por Chris Jericho en una lucha que tenía contra Daniel Bryan, empezando una rivalidad.

Finalmente en Wrestlemania XXVIII, logró derrotar a Jericho al hacerlo rendir con el Anaconda Vise reteniendo así su campeonato.

Tras la lucha, Jericho volvió a aparecer y esta vez derramó cerveza sobre el cuerpo de Punk.

Esto llevó a otro combate entre ambos en Extreme Rules en un Chicago Street Fight Match, donde Punk logró retener el título, acabando la rivalidad.

En Money in the Bank retuvo el título una vez más contra Daniel Bryan en un No Disqualification Match con AJ como árbitro especial.

Durante su descanso, Chris Jericho increpó a Heyman por el comportamiento de Punk, por lo que en su nombre pactó un combate entre los dos en Payback.

Sin embargo, durante la lucha Curtis Axel, otro cliente de Heyman, entró a ayudarlo, pero Punk le atacó.

El 18 de agosto en SummerSlam se enfrentó a Lesnar en una lucha sin descalificación, en la cual salió derrotado tras recibir un «F-5» sobre una silla.

Punk luego fue programado para hacerles frente en un Handicap Elimination Match en Night of Champions, al que se le añadió una estipulación de No Disqualification.

[62]​[63]​ El 20 de febrero, durante una conferencia telefónica con inversionistas, Vince McMahon comentó sobre Punk diciendo que se estaba «tomando un año sabático».

[73]​ Punk citó su salud como la principal razón por la que dejó WWE, describiendo que en sus últimos meses en la empresa había estado trabajando a través de una infección estafilocócica posiblemente mortal y no tratada, costillas rotas, rodillas lastimadas, contusiones múltiples (incluyendo una en Royal Rumble), así como haber perdido su capacidad para dormir bien.

Al día siguiente, el periodista Dave Meltzer informó que Punk se desgarró un músculo del brazo durante ese combate en All Out y requeriría una cirugía mayor; se espera que la lesión lo mantenga fuera del ring por hasta 8 meses, aunque su futuro con AEW, independientemente de la lesión, sigue sin estar claro.

[90]​ Tanto los reporteros, luchadores y fanáticos han elogiado las habilidades para hablar de Punk, especialmente por sus promos dentro del ring.