En combate demostró ser altamente eficaz, destruyendo un gran número de bombarderos aliados y enfrentándose con éxito al formidable P-51D Mustang estadounidense.[4] La Regia Aeronautica, decidió en 1941 mejorar el rendimiento del caza C.202, y para conseguirlo optó por fabricar en Italia, con licencia alemana, el motor V12 sobrealimentado y refrigerado por líquido DB 605 de 1.100 kW (1.475 CV), que fue denominado Fiat RA.1050 RC58 Tifone (Tifón).Este caza, básicamente, fue un desarrollo realizado a partir del C.202, con un fuselaje similar y un nuevo motor más potente.[5] Su rendimiento en las pruebas fue menor que el de los nuevos cazas G.55 Centauro y Re.2005 Sagittario.[6] Los primeros 100 Veltro Serie I iban armados sólo con ametralladoras, pero muchos también fueron equipados con el cañón MG 151.Esta configuración le permitía un mayor techo de vuelo pero menos velocidad (629 km/h), sin embargo, la mejor aerodinámica (con un fuselaje trasero más largo y que ofrecía una menor resistencia al aire) le proporcionó una ventaja con respecto al Macchi C.205V/MG151 (620 km/h).Aunque inicialmente se hizo un pedido de 1.200 aviones, el diseño fue abandonado debido a la firma del armisticio.[5] Los siguientes son datos sobre las características y el rendimiento relativo de las tres versiones del C.205.[7] Aunque estas cifras proporcionan una indicación del rendimiento relativo de cada variante y muestran que el Orione, en especial el N2, se vio penalizado como consecuencia del aumento de peso (sobre todo ascendiendo), no son verdaderamente representativas, ya que se obtuvieron en diferentes condiciones de ensayo.[7] A este aparato, al haber tenido una producción limitada y un tiempo en servicio no muy largo, se le hicieron únicamente unas pocas modificaciones.Durante los siguientes meses, los aviones de los que disponía la Regia Aeronautica participaron en varios de los principales combates que se desarrollaron contra los 4.000 aviones aliados estacionados en el área del Mediterráneo en esa época.El caza Macchi poseía excelentes cualidades, y los pilotos italianos aprovecharon en los combates esas características del aparato que tenía una velocidad máxima de 644 km/h.Del mismo modo, las victorias confirmadas por los italianos no se corresponden con las pérdidas registradas en los informes de los escuadrones aliados, por tanto.Los cazas C.202 y C.205 del 51° Stormo, dirigidos por Ennio Tarantola, interceptaron esa formación estadounidense.Los estadounidenses, sin embargo, afirmaron haber derribado 3 o 4 aviones italianos sin pérdidas por su parte.[11] Al igual que sus predecesores, los primeros Veltro estaban armados deficientemente, carecían de los cañones MG 51 que más tarde se instalarían en las alas, y sin embargo el caza respondió, a menudo, muy bien en el combate.Guido Carestiano dijo acerca del avión que era el mejor caza italiano y que eso también lo sabían muchos pilotos, como el as del C.205 Luigi Gorrini,[12] que consiguió entre 19 y 24 derribos (él en cambio, fue derribado cuatro o cinco veces).Gorrini reclamó 12 derribos en julio de 1943 y varios de ellos los consiguió pilotando un Veltro.[13] A principios del verano de 1943, al as italiano Luigi Gorrini se le asignó uno de los tres C.205 entregados al 3° Stormo (los otros dos fueron asignados a otros dos ases, el teniente Franco Bordoni Bisleri y el maresciallo Guido Fibbia).En seis semanas, durante la defensa de Roma, Gorrini se convirtió en el piloto con mayor número de derribos conseguidos pilotando un caza C.205, cuando se firmó el armisticio, había derribado ya tres Consolidated B-24 Liberator, tres Lockheed P-38 Lightning (tres más dañado), dos B-17 y dos Supermarine Spitfire.El Gruppo 21° del 3° Stormo, fue parcialmente reequipado con estos cazas para la defensa de Roma.Las estadísticas sobre la producción de estos aviones después del armisticio no están claras y son incompletas.Los italianos dijeron haber derribado dos P-47, pero en realidad únicamente 3 aviones de la USAAF resultaron dañados.[17] Aparte de las pérdidas en este desafortunado combate, los C.205 combatieron bien al servicio de la RSI, se asignaron a unidades con un equipamiento similar o que al menos tuviesen una calidad comparable.Aunque pocos en número, lograron cierto éxito infligiendo a los aliados pérdidas en su fuerza de bombarderos y cazas.La unidad de la Luftwaffe JG 77, mientras estuvo esperando su reequipamiento con más Bf 109, utilizó durante algún tiempo una serie de cazas Veltro como equipo provisional, siendo el primer avión no alemán que utilizaron.Los pilotos alemanes escribieron en sus informes de vuelo que el avión era rápido (descrito por los italianos como "el caza más rápido del mundo") y tenía buenas características de vuelo, pero tendía a cerrarse demasiado en los giros llegando a entrar en barrena.Se tomó nota de otras deficiencias, como la poca fiabilidad de las radios italianas, y el excesivo tiempo que se necesitaba para cargar combustible y municiones en tierra.Los nuevos cazas fueron totalmente equipados, mientras que los Folgore adaptados únicamente estaban armados con 2 ametralladoras Breda de 12,7 mm.También se estimuló la reanudación de la producción para satisfacer el pedido de la Fuerza Aérea Egipcia , la Real Fuerza Aérea Egipcia (REAF), que se había materializado tras los primeros contactos entre los representantes diplomáticos egipcios, el director general de la Fuerza Aérea Macchi general Eraldo Ilari.Los Veltro egipcios se utilizaron en combate contra aviones israelíes, con resultados controvertidos.