[1] Su única novela, María, se convirtió en una de las obras más notables del movimiento romántico en la literatura en español.
En 1854, luchó en las campañas de Cauca contra la dictadura del general José María Melo, por 7 meses.
Sus desventuras económicas le llevaron en busca de abogados a Bogotá, donde encontró eco su actividad literaria.
Leyó sus poemas a los miembros de la tertulia "El Mosaico", quienes decidieron costear su publicación (Poesías, 1864).
Durante el año en que desempeñó este trabajo, comenzó a escribir su novela María.
Efraín y María vivieron juntos durante meses, al cabo de los cuales el joven debe viajar a Londres para completar su educación.
[9] La obra se ha relacionado con Chateaubriand, pero puede encontrarse también en ella un sentimiento ominoso de la existencia que recuerda a Edgar Allan Poe.
La novela destaca por el sentimiento del paisaje, así como por la calidad artística de su prosa.
Tanto en Colombia como en otros países latinoamericanos Isaacs se convirtió en una figura muy conocida, lo que dio inicio a una dilatada carrera periodística y política.