[7]​ Aunque no contaba con un título universitario, a diferencia de sus hermanos mayores, Mosquera fue un autodidacta instruido en latín, inglés, francés e italiano, y llegó a empezar una traducción del poeta italiano Tasso.

Durante ese gobierno, tomó medidas para reducir el poder de la Iglesia e impulsar el federalismo.

[11]​ El joven Tomás fue educado en uno de los mejores colegios de Popayán, junto a otros dos jóvenes que luego fueron influyentes en su vida y en la historia del paísː José Hilario López Valdés, y un pariente lejano suyo, José María Obando del Campo.

[12]​ Sin embargo, por el clima independentista de la época, Mosquera abandonó sus estudios, y jamás los retomó, pese a que se convirtió en autodidacta.

Mosquera se vio obligado a viajar al sur del país, en Barbacoas (actual Nariño) con el fin de gestionar un empréstito de 50.000 pesos para ser enviados a Bolívar, los cuales no había podido recolectar un militar enviado para el caso.

Por su parte, Agualongo y sus principales jefes llegaron a Barbacoas huyendo de las fuerzas patriotas.

Un día después, el grueso de los pastusos intentó asaltar la ciudad, pero fueron rechazados, procediendo a rodearla y quemarla.

[16]​ Agualongo fue herido en una pierna, y los realistas sobrevivientes se retiraron a Patía dispersandose por la región.

Los patriotas por su parte perdieron 13 soldados y tuvieron 18 heridos entre los que se contaba el propio Mosquera.

Mosquera y su familia subieron a la costa del Pacífico en su ruta hacia Estados Unidos, pero durante su escala en Panamá encontraron un médico especialista que le operó de la mandíbula, uniendo las dos partes con un alambre de plata.

El tratado fue firmado por los cancilleres Manuel María Mallarino, y el emisario estadounidense Benjamin Bidlack, enviado por James K. Polk.

Luego de algunos años en Estados Unidos, Mosquera regresó para combatir y derribar la dictadura del presidente José María Melo en 1854.

Como congresista fue candidato a la reelección presidencial en 1857, por el Partido Liberal, quedando en tercer lugar tras ser elegido el conservador Mariano Ospina Rodríguez (cofundador del partido junto con el periodista José Eusebio Caro), quien consagró el federalismo del país, ahora llamado Confederación Granadina, con la expedición de la Constitución de 1858.

Aunque la Constitución de 1858 había sancionado el federalismo, las políticas del presidente Mariano Ospina Rodríguez tendían al centralismo.

Las tensiones políticas se agravaron al año siguiente con dos leyes expedidas por el gobierno central.

Por la primera quedaba asegurado el predominio del partido conservador en el gobierno, y la segunda autorizaba al poder ejecutivo, para que cuando juzgara necesario, nombrara Distritos de hacienda en cada estado, regidos por un intendente, con facultades en todos los ramos de la administración.

Mosquera hizo contacto con varios liberales quienes acordaron prestarle apoyo en su proyecto insurreccional y aceptaron que fuese el Supremo Director de la Guerra.

En las elecciones fue electo el conservador Julio Arboleda, tras vencer a su copartidario, el expresidente Pedro Alcántara Herrán.

Pero esta iniciativa tenía también fines económicos: mediante el mencionado decreto se expropiaron las tierras que poseía la Iglesia, para luego ser rematadas en pública.

Tras dejar la presidencia, Mosquera lanzó nuevamente su candidatura por el Partido Liberal, pero el apoyo que recibió fue mínimo, ya que las mayorías en el partido se volcaron a favor del radicalismo de Murillo Toro, quien fue elegido presidente.

Murillo apoyó la candidatura del expresidente José Hilario López, y el Partido Conservador lanzó la débil campaña de Pedro Justo Berrío.

[31]​ Tras un juicio en el Senado,[32]​ que le era adverso, Mosquera fue desterrado por tres años, durante los cuales vivió en Lima.

A su regreso en 1871, apoyó la candidatura presidencial del liberal Julián Trujillo, pero fracasó estrepitosamente, pues fue derrotado por el radical Murillo Toro (quien logró su reelección no consecutiva), y quedó incluso por debajo del conservador María Mallarino (que también optaba por un segundo mandato).

Pese a su estrepitosa derrota, Mosquera fue elegido para la Presidencia del Cauca (gobernación), desde 1872 hasta 1873.

Siendo joven desarrolló una fervorosa admiración por Simón Bolívar -quien fue apadrinado económicamente por José María Mosquera, padre de Tomás Cipriano.

El pedestal fue realizado en mármol rojo con forma rectangular vertical, el cual en sus cuatro costados tiene placas en relieve.

En Medellín hay un busto erigido en su honor y que representa al político en su faceta militar durante su juventud.