[3]​ En 1840, durante su esta etapa como congresista, Mallarino presenció el famoso debate que se dio entre del expresidente, Francisco de Paula Santander y el general Eusebio Borrero, donde el segundo acusó al primero de extremismo por la purga que cometió contra los conspiradores que intentaron derrocarlo en 1833.

Tras la llegada del liberalismo al poder en 1849 con en un momento de máxima tensión y polarización partidista (ya que se eligió al general José Hilario López, en medio de una caótica votación, donde incluso Mariano Ospina Rodríguez llegó a decir que se sentía amenazado de muerte); Mallarino decidió salir del país, para establecerse en Lima, Perú.

Regresó a su país sólo hasta 1854, para apoyar a la coalición bipartita que deseaba derrocar al general José María Melo, quien tomó el poder ante la falta de legitimidad del gobierno del general José María Obando, quien sucedió en el poder al general López.

Restablecido el orden institucional en la persona del vicepresidente José de Obaldía como nuevo presidente, debido a la destitución del presidente José María Obando por el Congreso Nacional, se debía elegir un nuevo vicepresidente para terminar el periodo constitucional correspondiente a Obaldía.

El excanciller Mallarino fue propuesto como candidato de unión nacional por su sobrino Carlos Holguín Mallarino, a nombre del partido Conservador y de Manuel Murillo Toro, del Partido Liberal.

[6]​ Para respetar la autonomía local, y buscando evitar nuevos conflictos, Mallarino le entregó a los estados el control de la policía, la justicia y actividades comerciales regionales.

[3]​[8]​ Sin embargo, el presidente Ospina lo llamó de nuevo al gobierno, ocupando Mallarino por segunda vez la cancillería nacional.

Tras haber derogado la Constitución de 1843, los liberales se rebelaron contra el gobierno conservador y Ospina terminó huyendo a Centroamérica en 1861.

Retirado permanentemente del gobierno, Mallarino alternó sus labores como filólogo y educador.

[3]​ En 1871 fue postulado como candidato a la presidencia por el conservatismo, contando con la ventaja de la división del liberalismo en la vertiente radical de Manuel Murillo Toro, y la moderada del expresidente Mosquera, que apoyaba a Julián Trujillo.

Pese a esa división, Murillo se impuso con una ventaja amplia sobre el disidente Trujillo y sobre Manuel Mallarino, que sólo logró dos delegados.

En este mismo año, tras perder las elecciones, y por su incansable labor en la educación colombiana, Mallarino fue nombrado como presidente de la Academia Colombiana de la Lengua, que se creó en 1871[6]​ y a la que también pertenecieron el cuñado de su sobrino Carlos, Miguel Antonio Caro, y el político conservador José Manuel Marroquín.

Su padre era un importante funcionario de la Corona española, siendo secretario del virrey Antonio Amar y Borbón.

María Josefa, la única hermana de Manuel María Mallarino se casó con José Vicente Holguín Sánchez, con quien tuvo a sus 10 hijos: Carlos, Dolores, Ernesto, Enrique, Jorge, Ignacio, Mercedes, Vicente, Eduardo y Ana Holguín Mallarino.