[11] El jugador siguió formando parte del equipo filial y en dicha temporada fue fundamental para el ascenso del filial valencianista a la Segunda División "B", junto a su compañero de generación Paco Alcácer, finalizando la temporada con 15 goles en 26 partidos.
Isco debutó contra el Granada Club de Fútbol en la victoria por 4-0 realizando una buena actuación que le llevó a ser un habitual para su nuevo entrenador Manuel Pellegrini.
Poco después marcó su primer tanto con la camiseta albiceleste ante el Real Racing Club de Santander.
Isco fue uno de los más destacados del encuentro tras dar una asistencia y anotar el 2-1 final que dio la victoria a su equipo.
Tónica que mejoró con su destitución y la llegada de Zinedine Zidane como nuevo entrenador.
En su tercera temporada cambió su dorsal al 22, portado por Ángel Di María hasta su salida del club.
Fue el autor del 2-1 final que le señaló como el mejor jugador,[32] y que días después se completó con un nuevo título de la Supercopa de España al vencer por un global de 5-1 al Fútbol Club Barcelona y en el que también fue protagonista.
[49][50] Dicha circunstancia, que el jugador mantiene presente desde su llegada a Madrid,[51] no choca sin embargo con su deseo de querer permanecer en el club y seguir trabajando para alcanzar mayor estabilidad,[52][53] pese a los rumores que lo sitúan fuera de España.
Por desgracia aunque Isco sí partió como titular en el inicio temporada los malos resultado del Madrid hicieron que el mediapunta fuera de nuevo señalado y contara con menos minutos.
Jugó buenos minutos pero casi siempre desde el banquillo y se comenzó a dudar de su estado físico.
En la temporada 2020-21 contaría aún menos para Zidane y quedó relegado a un papel de suplente.
El Madrid volvería a hacer una temporada sin títulos, lo que provocaría la marcha de Zidane.
Para la temporada 2021-22 con la vuelta de Carlo Ancelotti, quien en su anterior etapa fue partidario de Isco y un entrenador importante en su carrera, se pensó que podría volver a disfrutar de un papel importante en el equipo pero su participación fue la menor en toda su trayectoria en el club quedando en un papel casi testimonial en el que no se vio especial preocupación por parte del futbolista quien afrontaba su último año de contrato.
A pesar de que el Real Madrid conquistó la Champions League en la Temporada 2021/22, al no haber disputado ningún minuto, la UEFA no lo inscribió como campeón de dicho título.
En agosto de 2013 fue convocado nuevamente por Vicente Del Bosque para la selección absoluta, para disputar un amistoso en Guayaquil frente a Ecuador.
La situación sin embargo cambió con la llegada de Julen Lopetegui a la dirección del equipo.
Meses más tarde, entró en la lista de 23 convocados para la Copa del Mundo, siendo este el primer torneo al que acude con la selección absoluta.
[85] Tras su marcha al Real Madrid, el entrenador Carlo Ancelotti también le hizo jugar como mediocentro organizador, que requiere más sacrificio y deberes defensivo que su posición natural.
[86] Un jugador rápido, hábil y creativo, Isco es conocido por su habilidad natural para escoger unos pases perfectos y milimétricos, regatear sin esfuerzo entre dos o tres contrarios o chutar a la escuadra.
[87][88] Su lectura para prever las jugadas, su anticipación del espacio y la ejecución de sus actuaciones son sus rasgos más comunes.
[87] En 2013, el periodista Pablo Polo del periódico Marca le atribuyó a Isco el título de "el joven más prometedor del fútbol español", comparando su fuerza, habilidad y su bajo centro de gravedad con Sergio Agüero, y su visión y habilidades de pase con Zinedine Zidane.