Poco después de acceder al trono, por influencia del papa Pío IV, repatrió a su madre, calvinista convencida.
Durante su reinado, la corte de Ferrara llegó al máximo de fausto y magnificencia, viviendo poetas (como el Tasso) y artistas.
Se alió con el emperador Maximiliano II de Habsburgo en la guerra contra los turcos en Hungría (1566) y en 1583 se alió con el emperador Rodolfo II por la misma causa.
Ella murió dos años después, y se ha sospechado que pudo ser envenenada, aunque, ahora se cree que murió de tuberculosis.
El papa Clemente VIII rehusó reconocer los derechos de César e incorporó Ferrara (feudo papal) a los Estados Pontificios.