En 1534, sucedió a su padre, convirtiéndose en duque en el mes de octubre.

Durante los primeros años se maniobró bien entre la presión española y la francesa, en particular aprovechando la relativa calma debido a la dominación de los españoles de la época, aunque muchas de sus relaciones personales lo atasen más a la corte francesa.

Hércules presentó las acusaciones de herejía contra su esposa al rey Enrique II de Francia y el inquisidor Oriz en 1554, tras lo cual ella confesó.

Esto simplemente irritó a Paulo III, que estuvo casi a punto de excomulgarlo.

Hércules se alineó con el papa Paulo IV, y con Francia contra España en 1556, poniendo al mando de la aleación en función antimperial.