stringtranslate.com

transportador de glutamato

Los transportadores de glutamato son una familia de proteínas transportadoras de neurotransmisores que mueven el glutamato (el principal neurotransmisor excitador ) a través de una membrana . La familia de transportadores de glutamato se compone de dos subclases principales: la familia de transportadores de aminoácidos excitadores ( EAAT ) y la familia de transportadores vesiculares de glutamato ( VGLUT ). En el cerebro, los EAAT eliminan el glutamato de la hendidura sináptica y los sitios extrasinápticos mediante la recaptación de glutamato en las células gliales y las neuronas , mientras que los VGLUT mueven el glutamato del citoplasma celular a las vesículas sinápticas . Los transportadores de glutamato también transportan aspartato y están presentes en prácticamente todos los tejidos periféricos, incluidos el corazón , el hígado , los testículos y los huesos. Exhiben estereoselectividad para el L-glutamato pero transportan tanto L-aspartato como D-aspartato.

Los EAAT son transportadores secundarios unidos a membranas que superficialmente se asemejan a canales iónicos . [1] Estos transportadores desempeñan el importante papel de regular las concentraciones de glutamato en el espacio extracelular transportándolo junto con otros iones a través de las membranas celulares. [2] Después de que se libera glutamato como resultado de un potencial de acción , los transportadores de glutamato lo eliminan rápidamente del espacio extracelular para mantener sus niveles bajos, terminando así la transmisión sináptica. [1] [3]

Sin la actividad de los transportadores de glutamato, el glutamato se acumularía y mataría las células en un proceso llamado excitotoxicidad , en el que cantidades excesivas de glutamato actúan como una toxina para las neuronas al desencadenar una serie de cascadas bioquímicas . La actividad de los transportadores de glutamato también permite que el glutamato se recicle para su liberación repetida. [4]

Clases

Hay dos clases generales de transportadores de glutamato, los que dependen de un gradiente electroquímico de iones de sodio (los EAAT) y los que no lo son (VGLUT y xCT). [10] El antiportador de cistina-glutamato (xCT) se localiza en la membrana plasmática de las células, mientras que los transportadores vesiculares de glutamato (VGLUT) se encuentran en la membrana de las vesículas sinápticas que contienen glutamato. Las EAAT dependientes de Na + también dependen de los gradientes de concentración transmembrana de K + y H + , por lo que también se las conoce como "transportadores de glutamato acoplados a sodio y potasio". Los transportadores dependientes de Na + también han sido llamados "transportadores de glutamato de alta afinidad", aunque su afinidad por el glutamato en realidad varía ampliamente. [10] Los EAAT son antiportadores que transportan una molécula de glutamato junto con tres Na + y una H + , mientras exportan una K + . [11] Las EAAT son proteínas integrales transmembrana que atraviesan el plasmalema 8 veces. [11]

Las mitocondrias también poseen mecanismos para captar glutamato que son bastante distintos de los transportadores de glutamato de membrana. [10]

EAAT

En humanos (así como en roedores), se han identificado cinco subtipos y se han denominado EAAT1-5 ( SLC1A3 , SLC1A2 , SLC1A1 , SLC1A6 , SLC1A7 ). Los subtipos EAAT1-2 se encuentran en las membranas de las células gliales [13] ( astrocitos , microglía y oligodendrocitos ). Sin embargo, también se encuentran niveles bajos de EAAT2 en los terminales de los axones de las células piramidales CA3 del hipocampo. [14] EAAT2 es responsable de más del 90% de la recaptación de glutamato en el sistema nervioso central (SNC). [7] [12] Los subtipos EAAT3-4 son exclusivamente neuronales y se expresan en terminales de axones, [8] cuerpos celulares y dendritas. [9] [15] Finalmente, EAAT5 solo se encuentra en la retina, donde se localiza principalmente en los fotorreceptores y las neuronas bipolares de la retina. [dieciséis]

Cuando las EAAT absorben glutamato en las células gliales, se convierte en glutamina y posteriormente se transporta de regreso a la neurona presináptica, se convierte nuevamente en glutamato y se absorbe en vesículas sinápticas por acción de los VGLUT. [3] [17] Este proceso se denomina ciclo glutamato-glutamina .

VGLUT

Se conocen tres tipos de transportadores vesiculares de glutamato, VGLUT 1-3 [18] ( SLC17A7 , SLC17A6 y SLC17A8 respectivamente) [3] y el nuevo transportador de glutamato/aspartato sialina . [19] Estos transportadores empaquetan el neurotransmisor en vesículas sinápticas para que puedan liberarse en la sinapsis. Los VGLUT dependen del gradiente de protones que existe en el sistema secretor ( las vesículas son más ácidas que el citosol ). Los VGLUT tienen sólo entre una centésima y una milésima de la afinidad por el glutamato que tienen los EAAT. [3] Además, a diferencia de los EAAT, no parecen transportar aspartato.

VGluT3

VGluT3 (transportador vesicular de glutamato 3), codificado por el gen SLC17A8 , es un miembro de la familia de transportadores vesiculares de glutamato que transporta glutamato al interior de las células. Está implicado en enfermedades neurológicas y dolorosas.

Las neuronas son capaces de expresar VGluT3 cuando utilizan un neurotransmisor diferente al Glutamato, por ejemplo en el caso específico de las neuronas centrales 5-HT. [20] [21] [22] [23] El papel de este transportador no convencional (VGluT3) aún sigue siendo desconocido pero, por el momento, se ha demostrado que, en el sistema auditivo , el VGluT3 está implicado en una transmisión glutamatérgica excitadora rápida muy similar. a los otros dos transportadores vesiculares de glutamato, VGluT1 y VGluT2. [24] [25]

La ablación de VGluT3 tiene consecuencias conductuales y fisiológicas porque modula una amplia gama de procesos neuronales y fisiológicos como la ansiedad, la regulación del estado de ánimo, la impulsividad, el comportamiento agresivo, la percepción del dolor, el ciclo de sueño-vigilia, el apetito, la temperatura corporal y el comportamiento sexual. Ciertamente, no se encontró ningún cambio significativo en las conductas agresivas y similares a la depresión, pero por el contrario, la pérdida de VGluT3 resultó en un fenotipo específico relacionado con la ansiedad.

Las fibras nerviosas sensoriales tienen diferentes formas de detectar la hipersensibilidad al dolor a través de sus modalidades sensoriales y velocidades de conducción, pero por el momento aún se desconoce qué tipos de sensibilidad al dolor se relacionan con las diferentes formas de hipersensibilidad al dolor inflamatorio y neuropático . En este caso, el transportador vesicular de glutamato 3 (VGluT3) ha sido implicado en la hipersensibilidad mecánica después de la inflamación , pero su papel en el dolor neuropático aún sigue siendo objeto de debate.

VGluT3 tiene una extensa somática durante todo el desarrollo, que podría estar implicada en la modulación no sináptica del glutamato en la retina en desarrollo, y podría influir en la señalización neuronal trófica y extrasináptica del glutamato en la retina interna.

Estructura molecular de los EAAT

Como todos los transportadores de glutamato, los EAAT son trímeros, y cada protómero consta de dos dominios: el dominio de estructura central (Figura 1A, trigo) y el dominio de transporte periférico (Figura 1A, azul). La ruta conformacional de transporte es la siguiente. Primero, se produce la conformación orientada hacia afuera (OF, abierta) que permite que el glutamato se una. Luego, la región HP2 se cierra después de la absorción (OF, cerrada) y el movimiento tipo elevador lleva el sustrato al lado intracelular de la membrana. No vale la pena que este movimiento de ascensor consista en varios cambios conformacionales aún por categorizar/identificar. Después de que el movimiento del elevador lleva el sustrato al lado IC de la membrana, EAAT adopta el estado orientado hacia adentro (IF, cerrado) en el que el dominio de transporte desciende, pero la puerta HP2 aún está cerrada con el glutamato aún unido al transportador. Por último, se abre la puerta HP2 y el glutamato se difunde hacia el citoplasma de la célula. [26]

Patología

La hiperactividad de los transportadores de glutamato puede resultar en glutamato sináptico inadecuado y puede estar involucrado en la esquizofrenia y otras enfermedades mentales. [1]

Durante procesos de lesión como la isquemia y la lesión cerebral traumática , la acción de los transportadores de glutamato puede fallar, lo que lleva a una acumulación tóxica de glutamato. De hecho, su actividad también puede revertirse debido a cantidades inadecuadas de trifosfato de adenosina para alimentar las bombas de ATPasa , lo que resulta en la pérdida del gradiente de iones electroquímicos . Dado que la dirección del transporte de glutamato depende del gradiente iónico, estos transportadores liberan glutamato en lugar de eliminarlo, lo que resulta en neurotoxicidad debido a la sobreactivación de los receptores de glutamato . [27]

Se sospecha que la pérdida del transportador de glutamato dependiente de Na + EAAT2 está asociada con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington y el complejo demencia ELA-parkinsonismo. [28] Además, la degeneración de las neuronas motoras en la enfermedad de esclerosis lateral amiotrófica se ha relacionado con la pérdida de EAAT2 en el cerebro y la médula espinal de los pacientes . [28]

La adicción a ciertas drogas adictivas (p. ej., cocaína , heroína , alcohol y nicotina ) se correlaciona con una reducción persistente en la expresión de EAAT2 en el núcleo accumbens (NAcc); [29] la expresión reducida de EAAT2 en esta región está implicada en el comportamiento adictivo de búsqueda de drogas. [29] En particular, la desregulación a largo plazo de la neurotransmisión del glutamato en la NAcc de los adictos se asocia con un aumento en la vulnerabilidad a la recaída después de una nueva exposición a la droga adictiva o sus señales asociadas a la droga . [29] Los fármacos que ayudan a normalizar la expresión de EAAT2 en esta región, como la N-acetilcisteína , se han propuesto como terapia complementaria para el tratamiento de la adicción a la cocaína, la nicotina, el alcohol y otras drogas. [29]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc Ganel R, Rothstein JD (1999). "Capítulo 15, Disfunción del transportador de glutamato y muerte neuronal". En Monyer, Hannah, Gabriel A. Adelmann, Jonas, Peter (eds.). Receptores ionotrópicos de glutamato en el SNC . Berlín: Springer. págs. 472–493. ISBN 3-540-66120-4.
  2. ^ Zerangue, N, Kavanaugh, diputado (1996). "Acoplamiento de flujo en un transportador neuronal de glutamato". Naturaleza . 383 (6601): 634–37. Código Bib :1996Natur.383..634Z. doi :10.1038/383634a0. PMID  8857541. S2CID  4266755.
  3. ^ abcd Shigeri Y, Seal RP, Shimamoto K (2004). "Farmacología molecular de transportadores de glutamato, EAAT y VGLUT". Res. cerebral. Res. cerebral. Rdo . 45 (3): 250–65. doi : 10.1016/j.brainresrev.2004.04.004. PMID  15210307. S2CID  41057787.
  4. ^ Zou JY, Tripulaciones FT (2005). "El TNF alfa potencia la neurotoxicidad del glutamato al inhibir la absorción de glutamato en cultivos de cortes de cerebro organotípicos: neuroprotección mediante la inhibición de NF kappa B". Res. cerebral . 1034 (1–2): 11–24. doi : 10.1016/j.brainres.2004.11.014 . PMID  15713255. S2CID  54316877.
  5. ^ Beardsley PM, Hauser KF (2014). "Moduladores gliales como posibles tratamientos del abuso de psicoestimulantes". Objetivos y terapias emergentes en el tratamiento del abuso de psicoestimulantes . Avances en Farmacología. vol. 69, págs. 1–69. doi :10.1016/B978-0-12-420118-7.00001-9. ISBN 9780124201187. PMC  4103010 . PMID  24484974.
  6. ^ Cisneros IE, Ghorpade A (octubre de 2014). "Neurotoxicidad inducida por metanfetamina y VIH-1: papel de la señalización de AMPc del receptor 1 asociado a trazas de amina en los astrocitos". Neurofarmacología . 85 : 499–507. doi :10.1016/j.neuropharm.2014.06.011. PMC 4315503 . PMID  24950453. La sobreexpresión de TAAR1 disminuyó significativamente los niveles de EAAT-2 y la eliminación de glutamato... El tratamiento con METH activó TAAR1, lo que provocó cAMP intracelular en astrocitos humanos y moduló la capacidad de eliminación de glutamato. Además, las alteraciones moleculares en los niveles de los astrocitos TAAR1 corresponden a cambios en los niveles y la función de los astrocitos EAAT-2. 
  7. ^ abcd Rao P, Yallapu MM, Sari Y, Fisher PB, Kumar S (julio de 2015). "Diseño de nuevas nanoformulaciones dirigidas al transportador de glutamato, transportador de aminoácidos excitadores 2: implicaciones en el tratamiento de la drogadicción". J. Pers. Nanomed . 1 (1): 3–9. PMC 4666545 . PMID  26635971. El transportador de glutamato 1 (GLT1) / transportador de aminoácidos excitadores 2 (EAAT2) es responsable de la recaptación de más del 90% de glutamato en el SNC [12-14]. 
  8. ^ ab Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG (julio de 2014). "La anfetamina modula la neurotransmisión excitadora mediante la endocitosis del transportador de glutamato EAAT3 en las neuronas de dopamina". Neurona . 83 (2): 404–16. doi :10.1016/j.neuron.2014.05.043. PMC 4159050 . PMID  25033183. La dependencia de la internalización de EAAT3 del DAT también sugiere que los dos transportadores podrían internalizarse juntos. Encontramos que EAAT3 y DAT se expresan en las mismas células, así como en axones y dendritas. Sin embargo, la colocalización subcelular de los dos transportadores de neurotransmisores aún no se ha establecido definitivamente mediante microscopía electrónica de alta resolución. 
  9. ^ ab Holmseth S, Dehnes Y, Huang YH, Follin-Arbelet VV, Grutle NJ, Mylonakou MN, Plachez C, Zhou Y, Furness DN, Bergles DE, Lehre KP, Danbolt NC (2012). "La densidad de los transportadores de glutamato EAAC1 (EAAT3) expresados ​​por neuronas en el SNC de los mamíferos". J Neurosci . 32 (17): 6000–13. doi :10.1523/JNEUROSCI.5347-11.2012. PMC 4031369 . PMID  22539860. 
  10. ^ abc Danbolt Carolina del Norte (2001). "Absorción de glutamato". Prog. Neurobiol . 65 (1): 1–105. doi :10.1016/S0301-0082(00)00067-8. PMID  11369436. S2CID  27347413.
  11. ^ ab ER Kandel, JH Schwartz, TM Jessell, SA Siegelbaum, AJ Hudpseth, Principios de la ciencia neuronal , 5.ª ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2013, p. 304
  12. ^ ab Holmseth S, Scott HA, Real K, Lehre KP, Leergaard TB, Bjaalie JG, Danbolt NC (2009). "Las concentraciones y distribuciones de tres variantes C-terminales de la proteína transportadora de glutamato GLT1 (EAAT2; slc1a2) en tejido cerebral de rata sugieren una regulación diferencial". Neurociencia . 162 (4): 1055–71. doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.03.048. PMID  19328838. S2CID  41615013. Desde entonces, se ha caracterizado una familia de cinco transportadores de glutamato de alta afinidad que es responsable de la regulación precisa de los niveles de glutamato en sitios sinápticos y extrasinápticos, aunque el transportador de glutamato 1 (GLT1) es responsable de más más del 90% de la absorción de glutamato en el cerebro.3 La importancia de GLT1 se destaca aún más por el gran número de trastornos neuropsiquiátricos asociados con la neurotoxicidad inducida por glutamato. Aclaración de nomenclatura: El principal transportador de glutamato glial se denomina GLT1 en la literatura sobre roedores y transportador de aminoácidos excitadores 2 (EAAT2) en la literatura sobre humanos.
  13. ^ Lehre KP, Levy LM, Ottersen OP, Storm-Mathisen J, Danbolt NC (1995). "Expresión diferencial de dos transportadores de glutamato glial en el cerebro de rata: observaciones cuantitativas e inmunocitoquímicas". J Neurosci . 15 (3): 1835–53. doi :10.1523/JNEUROSCI.15-03-01835.1995. PMC 6578153 . PMID  7891138. 
  14. ^ Furness DN, Dehnes Y, Akhtar AQ, Rossi DJ, Hamann M, Grutle NJ, Gundersen V, Holmseth S, Lehre KP, Ullensvang K, Wojewodzic M, Zhou Y, Attwell D, Danbolt NC (2008). "Una evaluación cuantitativa de la absorción de glutamato en las terminales sinápticas y los astrocitos del hipocampo: nuevos conocimientos sobre el papel neuronal del transportador de aminoácidos excitadores 2 (EAAT2)". Neurociencia . 157 (1): 80–94. doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.08.043. PMC 2775085 . PMID  18805467. 
  15. ^ Anderson CM, Swanson RA (2000). "Transporte de glutamato de astrocitos: revisión de propiedades, regulación y funciones fisiológicas". Glía . 32 (1): 1–14. doi :10.1002/1098-1136(200010)32:1<1::aid-glia10>3.3.co;2-n. PMID  10975906.
  16. ^ Pow DV, Barnett NL (2000). "Expresión del desarrollo del transportador de aminoácidos excitadores 5: un fotorreceptor y transportador de glutamato de células bipolares en la retina de rata". Neurociencias. Lett . 280 (1): 21–4. doi :10.1016/S0304-3940(99)00988-X. PMID  10696802. S2CID  13184375.
  17. ^ Pow DV, Robinson SR (1994). "El glutamato en algunas neuronas de la retina se deriva únicamente de la glía". Neurociencia . 60 (2): 355–66. doi :10.1016/0306-4522(94)90249-6. PMID  7915410. S2CID  28256349.
  18. ^ Naito S, Ueda T (enero de 1983). "Captación de glutamato dependiente de trifosfato de adenosina en vesículas sinápticas asociadas a la proteína I". J. Biol. química . 258 (2): 696–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)33100-4 . PMID  6130088.
  19. ^ Miyaji T, Echigo N, Hiasa M, Senoh S, Omote H, Moriyama Y (agosto de 2008). "Identificación de un transportador vesicular de aspartato". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 105 (33): 11720–4. Código Bib : 2008PNAS..10511720M. doi : 10.1073/pnas.0804015105 . PMC 2575331 . PMID  18695252. 
  20. ^ Fremeau RT, Burman J, Qureshi T, Tran CH, Proctor J, Johnson J, Zhang H, Sulzer D, Copenhague DR, Storm-Mathisen J, Reimer RJ, Chaudhry FA, ​​Edwards RH (2002). "La identificación del transportador vesicular de glutamato 3 sugiere nuevos modos de señalización por parte del glutamato". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (22): 14488–93. Código bibliográfico : 2002PNAS...9914488F. doi : 10.1073/pnas.222546799 . PMC 137910 . PMID  12388773. 
  21. ^ Gras C, Herzog E, Bellenchi GC, Bernard V, Ravassard P, Pohl M, Gasnier B, Giros B, El Mestikawy S (2002). "Un tercer transportador vesicular de glutamato expresado por neuronas colinérgicas y serotoninérgicas". La Revista de Neurociencia . 22 (13): 5442–51. doi : 10.1523/jneurosci.22-13-05442.2002 . PMC 6758212 . PMID  12097496. 
  22. ^ Schäfer MK, Varoqui H, Defamie N, Weihe E, Erickson JD (2002). "Clonación molecular e identificación funcional del transportador vesicular de glutamato 3 de ratón y su expresión en subconjuntos de nuevas neuronas excitadoras". La Revista de Química Biológica . 277 (52): 50734–48. doi : 10.1074/jbc.M206738200 . PMID  12384506.
  23. ^ Takamori S, Malherbe P, Broger C, Jahn R (2002). "Clonación molecular y caracterización funcional del transportador vesicular de glutamato 3 humano". Informes EMBO . 3 (8): 798–803. doi : 10.1093/embo-reports/kvf159. PMC 1084213 . PMID  12151341. 
  24. ^ Ruel J, Emery S, Nouvian R, Bersot T, Amilhon B, Van Rybroek JM, Rebillard G, Lenoir M, Eybalin M, Delprat B, Sivakumaran TA, Giros B, El Mestikawy S, Moser T, Smith RJ, Lesperance MM , Puel JL (2008). "El deterioro de SLC17A8 que codifica el transportador vesicular de glutamato-3, VGLUT3, subyace a la sordera no sindrómica DFNA25 y la disfunción de las células ciliadas internas en ratones nulos". Revista Estadounidense de Genética Humana . 83 (2): 278–92. doi :10.1016/j.ajhg.2008.07.008. PMC 2495073 . PMID  18674745. 
  25. ^ Seal RP, Akil O, Yi E, Weber CM, Grant L, Yoo J, Cláusula A, Kandler K, Noebels JL, Glowatzki E, Lustig LR, Edwards RH (2008). "Sordera neurosensorial y convulsiones en ratones que carecen del transportador vesicular de glutamato 3". Neurona . 57 (2): 263–75. doi :10.1016/j.neuron.2007.11.032. PMC 2293283 . PMID  18215623. 
  26. ^ Mortensen, viejo V.; Liberato, José L.; Coutinho-Netto, Joaquim; Santos, Wagner F. dos; Fontana, Andréia CK (2015). "Los determinantes moleculares de la estimulación del transporte de EAAT2 se encuentran en la interfaz entre los dominios de trimerización y transporte de sustrato". Revista de neuroquímica . 133 (2): 199–210. doi : 10.1111/jnc.13047 . ISSN  1471-4159. PMID  25626691. S2CID  206090609.
  27. ^ Kim AH, Kerchner GA, Choi DW (2002). "Capítulo 1, Bloqueo de la excitotoxicidad". En Marcoux, Frank W. (ed.). Neuroprotección del SNC . Berlín: Springer. págs. 3–36. ISBN 3-540-42412-1.
  28. ^ ab Yi JH, Hazell AS (2006). "Mecanismos excitotóxicos y el papel de los transportadores de glutamato astrocíticos en la lesión cerebral traumática". Neuroquímica. En t . 48 (5): 394–403. doi :10.1016/j.neuint.2005.12.001. PMID  16473439. S2CID  44719394.
  29. ^ abcd McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Gray KM (2014). "Papel potencial de la N-acetilcisteína en el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias". Fármacos del SNC . 28 (2): 95-106. doi :10.1007/s40263-014-0142-x. PMC 4009342 . PMID  24442756. 

enlaces externos