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Síndrome de DiGeorge

El síndrome de DiGeorge , también conocido como síndrome de deleción 22q11.2 , es un síndrome causado por una microdeleción en el brazo largo del cromosoma 22. [ 7] Si bien los síntomas pueden variar, a menudo incluyen problemas cardíacos congénitos , rasgos faciales específicos, infecciones frecuentes, discapacidad del desarrollo , discapacidad intelectual y paladar hendido . [7] Las afecciones asociadas incluyen problemas renales , esquizofrenia , pérdida de audición y trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide o la enfermedad de Graves . [7] [8]

El síndrome de DiGeorge se debe típicamente a la eliminación de 30 a 40 genes en el medio del cromosoma 22 en una ubicación conocida como 22q11.2 . [3] Alrededor del 90% de los casos ocurren debido a una nueva mutación durante el desarrollo temprano, mientras que el 10% son hereditarios . [7] Es autosómico dominante , lo que significa que solo se necesita un cromosoma afectado para que ocurra la afección. [7] El diagnóstico se sospecha en función de los síntomas y se confirma mediante pruebas genéticas . [5]

Aunque no existe cura, el tratamiento puede mejorar los síntomas. [3] Esto a menudo incluye un enfoque multidisciplinario con esfuerzos para mejorar la función de los muchos sistemas orgánicos potencialmente involucrados. [9] Los resultados a largo plazo dependen de los síntomas presentes y de la gravedad de los problemas cardíacos y del sistema inmunológico. [3] Con tratamiento, la expectativa de vida puede ser normal. [10]

El síndrome de DiGeorge se presenta en aproximadamente 1 de cada 4000 personas. [7] El síndrome fue descrito por primera vez en 1968 por el médico estadounidense Angelo DiGeorge . [11] [12] A fines de 1981, se determinó la genética subyacente. [12]

Signos y síntomas

Las características de este síndrome varían ampliamente, incluso entre miembros de la misma familia, y afectan muchas partes del cuerpo. Los signos y síntomas característicos pueden incluir defectos de nacimiento como cardiopatía congénita, defectos en el paladar, más comúnmente relacionados con problemas neuromusculares con el cierre ( insuficiencia velofaríngea ), discapacidades de aprendizaje , diferencias leves en los rasgos faciales e infecciones recurrentes . Las infecciones son comunes en los niños debido a problemas con la respuesta mediada por células T del sistema inmunológico que en algunos pacientes se debe a un timo ausente o hipoplásico . El síndrome de DiGeorge puede detectarse por primera vez cuando un recién nacido afectado tiene defectos cardíacos o convulsiones por hipocalcemia debido al mal funcionamiento de las glándulas paratiroides y niveles bajos de hormona paratiroidea ( parathormona ). [ cita requerida ]

Las personas afectadas también pueden tener otros tipos de defectos congénitos, como anomalías renales y dificultades significativas para alimentarse durante la infancia. Los problemas gastrointestinales también son muy comunes en esta población de pacientes. Los problemas de motilidad digestiva pueden provocar estreñimiento. [13] Trastornos como el hipotiroidismo y el hipoparatiroidismo o la trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas) y las enfermedades psiquiátricas son características tardías comunes. [14]

Las microdeleciones en la región cromosómica 22q11.2 se asocian con un riesgo de esquizofrenia de 20 a 30 veces mayor . [15] Los estudios proporcionan diversas tasas de 22q11.2DS en la esquizofrenia, que van desde el 0,5 al 2,0% y promedian alrededor del 1,0%, en comparación con el riesgo general estimado del 0,025% de 22q11.2DS en la población general. [16]

Las características más destacadas se pueden resumir utilizando el acrónimo CATCH-22 para describir el síndrome 22q11.2DS, donde el 22 significa que la anomalía cromosómica se encuentra en el cromosoma 22, como se muestra a continuación: [17]

Las personas pueden presentar muchas características posibles, que varían en número de características asociadas y desde leves hasta muy graves. Los síntomas que se han demostrado que son comunes incluyen:

Este síndrome se caracteriza por una penetrancia incompleta , por lo que existe una marcada variabilidad en la expresión clínica entre los distintos pacientes, lo que a menudo dificulta el diagnóstico precoz. [19]

Deterioro cognitivo

Los niños con síndrome de DiGeorge presentan un perfil específico en las pruebas neuropsicológicas. Suelen tener un cociente intelectual por debajo del límite normal, y la mayoría de los individuos obtienen puntuaciones más altas en el dominio verbal que en el no verbal. Algunos pueden asistir a escuelas comunes, mientras que otros reciben educación en casa o en clases especiales. La gravedad de la hipocalcemia en la primera infancia se asocia con dificultades de conducta similares al autismo. [20]

Los adultos con síndrome de DiGeorge constituyen un grupo de alto riesgo de desarrollar esquizofrenia. Alrededor del 30 % tiene al menos un episodio de psicosis y aproximadamente una cuarta parte desarrolla esquizofrenia en la edad adulta. [21]

Las personas con síndrome de DiGeorge también tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson de aparición temprana . El diagnóstico de Parkinson puede retrasarse hasta 10 años debido al uso de antipsicóticos , que pueden causar síntomas parkinsonianos. [22] [23]

Habla y lenguaje

Las investigaciones actuales demuestran que el síndrome 22q11.2DS tiene un perfil único de trastornos del habla y del lenguaje. Los niños suelen tener un rendimiento inferior en las evaluaciones del habla y del lenguaje en comparación con sus puntuaciones de CI no verbal. [ contradictorio ] Los problemas comunes incluyen hipernasalidad, retrasos en el lenguaje y errores en los sonidos del habla. [24] [25] [26]

La hipernasalidad se produce cuando el aire se escapa por la nariz durante la producción de sonidos del habla oral, lo que resulta en una inteligibilidad reducida . Esta es una característica común en el perfil del habla y el lenguaje porque el 69% de los niños tienen anomalías palatinas . Si la estructura del velo del paladar blando es tal que no detiene el flujo de aire que sube a la cavidad nasal , causará habla hipernasal . Este fenómeno se conoce como insuficiencia velofaríngea (IVF). La pérdida de audición también puede contribuir al aumento de la hipernasalidad porque los niños con deficiencias auditivas pueden tener dificultades para autocontrolar su producción de habla oral. Las opciones de tratamiento disponibles para la IVF incluyen prótesis y cirugía. [24] [25] [27] [28] [29]

Las dificultades para adquirir vocabulario y formular el lenguaje hablado ( déficits del lenguaje expresivo ) al inicio del desarrollo del lenguaje también son parte del perfil del habla y el lenguaje asociado con la deleción 22q11.2. La adquisición de vocabulario a menudo se retrasa gravemente en los niños en edad preescolar. En algunos estudios recientes, los niños tenían un vocabulario muy limitado o todavía no eran verbales a los 2-3 años de edad. Los niños en edad escolar progresan con el lenguaje expresivo a medida que maduran, pero muchos continúan teniendo retrasos y demuestran dificultad cuando se les presentan tareas del lenguaje como recordar verbalmente narraciones y producir oraciones más largas y complejas. El lenguaje receptivo , que es la capacidad de comprender, retener o procesar el lenguaje hablado, también puede verse afectado, aunque no generalmente con la misma gravedad que los deterioros del lenguaje expresivo. [25] [28] [29] [30]

Los errores de articulación son comunes en los niños con síndrome de DiGeorge. Estos errores incluyen un inventario fonémico (sonidos del habla) limitado y el uso de estrategias de articulación compensatorias que resultan en una inteligibilidad reducida. El inventario fonémico producido típicamente consiste en sonidos hechos en la parte delantera o trasera de la cavidad oral tales como: /p/ , /w/ , /m/ , /n / y oclusivas glóticas. Los sonidos hechos en el medio de la boca están completamente ausentes. Los errores de articulación compensatoria cometidos por esta población de niños incluyen: oclusivas glóticas , sustituciones nasales, fricativas faríngeas, sibilantes linguapalatales, presión reducida en sonidos consonánticos o una combinación de estos síntomas. De estos errores, las oclusivas glóticas tienen la frecuencia de ocurrencia más alta. Se razona que un inventario fonémico limitado y el uso de estrategias de articulación compensatorias están presentes debido a las anormalidades estructurales del paladar. Los impedimentos del habla exhibidos por esta población son más severos durante las edades más tempranas y muestran una tendencia de mejora gradual a medida que el niño madura. [24] [28]

Genética

El síndrome de DiGeorge se hereda con un patrón autosómico dominante .

El síndrome de DiGeorge es causado por una deleción heterocigótica de parte del brazo largo (q) del cromosoma 22, región 1, banda 1, subbanda 2 (22q11.2). Aproximadamente el 80-90% de los pacientes tienen una deleción de 3 Mb y el 8% tienen una deleción de 1,5 Mb. [31] [32] Se ha citado que el número de genes afectados por la deleción es de aproximadamente 30 a 50. [33] [34] Muy raramente, los pacientes con características clínicas algo similares pueden tener deleciones en el brazo corto del cromosoma 10. [35] El trastorno tiene un patrón de herencia autosómico dominante.

Un estudio francés de 749 personas diagnosticadas entre 1995 y 2013 descubrió que la mutación se heredaba en el 15% de los pacientes, de los cuales el 85,5% era de la madre. [36] Otros estudios han encontrado tasas de herencia del 6 al 10%. La mayoría de los casos son el resultado de una deleción de novo (nueva en la familia). [13] Esto se debe a que la región 22q11 tiene una estructura que la hace muy propensa a reordenamientos durante la formación del esperma o del óvulo. [37]

Se desconoce el mecanismo exacto que causa todas las características asociadas del síndrome. [31] De los 30 a 50 genes de la región eliminada, se ha identificado que varios de ellos posiblemente desempeñan un papel en el desarrollo de algunos de los signos y síntomas.

TBX1

Se cree que la haploinsuficiencia del gen TBX1 (factor de transcripción T-box TBX1) es la causa de algunos de los síntomas observados. También se han observado mutaciones puntuales en este gen en individuos con síndrome de DiGeorge. [31] TBX1 es parte de la familia de genes T-box que tienen un papel importante en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario y puede tener un papel en la regulación de la diferenciación de las células de la cresta neural post migración . La cresta neural forma muchas de las estructuras afectadas en el síndrome de DiGeorge, incluidos los huesos del cráneo, el mesénquima de la cara y el paladar, el tracto de salida del corazón y el timo y el estroma paratiroideo . Cuando hay una pérdida de expresión de FGF18 durante el desarrollo de los arcos faríngeos , se observa la muerte de las células de la cresta neural. Aunque ni FGF18 ni TBX1 se expresan en las células de la cresta neural, TBX1 podría tener un papel en la regulación de la expresión de FGF18, asegurando que la diferenciación de estas células en la región faríngea sea correcta. Por lo tanto, la disfunción de TBX1 puede ser responsable de algunos de los síntomas del síndrome de DiGeorge. [32]

Las investigaciones en modelos de ratón han demostrado que la eliminación de Tbx1 conduce a varios defectos similares a los observados en humanos, que afectan principalmente el desarrollo de las grandes arterias y el timo . [38] [39]

Las anomalías observadas en las grandes arterias de ratones deficientes en Tbx1 son consecuencia de una formación y remodelación anormales de los arcos aórticos durante el desarrollo temprano. El papel de Tbx1 para la formación y remodelación correctas de los arcos aórticos se ha estudiado ampliamente en varios modelos de ratón, lo que sugiere el papel clave de Tbx1 para el desarrollo cardiovascular y los fenotipos observados en el síndrome de DiGeorge.

DGCR8

En ratones, la haploinsuficiencia del gen Dgcr8 se ha relacionado con una regulación inadecuada de los fenotipos de deleción del microARN miR-338 y 22q11.2. [40]

TANGO2

El homólogo de transporte y organización de Golgi 2 ( TANGO2 ), también conocido como marco de lectura abierto 25 del cromosoma 22 (C22orf25), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TANGO2 . [ cita requerida ]

El gen que codifica C22orf25 se encuentra en el cromosoma 22 y en la posición q11.21, por lo que a menudo se asocia con el síndrome de deleción 22q11.2. [41] Pero como el trastorno TANGO2 es autosómico recesivo, no se producirá en todos los casos. [ cita requerida ]

Las mutaciones en el gen TANGO2 pueden causar defectos en la β-oxidación mitocondrial [42] y un mayor estrés del retículo endoplásmico y una reducción en la densidad del volumen de Golgi . [43] Estas mutaciones dan lugar a una aparición temprana de hipoglucemia , hiperamonemia , rabdomiólisis , arritmias cardíacas y encefalopatía que posteriormente se convierte en deterioro cognitivo. [42] [43]

Genes de la enfermedad de Parkinson

El síndrome 22q11.2DS se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson de aparición temprana . La neuropatología observada es similar a la EP asociada a LRRK2 . Ninguno de los genes afectados en individuos con síndrome 22q11.2DS se ha relacionado previamente con la EP, pero hay varios que son candidatos probables. Estos incluyen DGCR8 , que es importante para la biogénesis del microARN cerebral, SEPT5 , que codifica una proteína que interactúa con la proteína PARK2 , COMT , que está involucrada en la regulación de los niveles de dopamina, y el microARN miR-185, que se cree que se dirige al locus conocido de la EP LRRK2 . [22]

Diagnóstico

Resultado del análisis FISH con sonda LSI (TUPLE 1) de la región crítica del síndrome velocardiofacial/DiGeorge. La sonda TUPLE 1 ( HIRA ) se marcó en Spectrum Orange y la arilsulfatasa A (ARSA) en Spectrum Green como control. La ausencia de la señal naranja indica la eliminación del locus TUPLE 1 en 22q11.2.
Cortes de tomografía computarizada del cerebro de la persona, que muestran calcificación de los ganglios basales y periventricular [44]

El diagnóstico del síndrome de DiGeorge puede ser difícil debido a la cantidad de síntomas potenciales y la variación en los fenotipos entre individuos. Se sospecha en pacientes con uno o más signos de la deleción. En estos casos, el diagnóstico de 22q11.2DS se confirma mediante la observación de una deleción de parte del brazo largo (q) del cromosoma 22, región 1, banda 1, subbanda 2. El análisis genético se realiza normalmente utilizando hibridación in situ con fluorescencia (FISH), que puede detectar microdeleciones que el cariotipo estándar (por ejemplo, la banda G ) no detecta. Los métodos de análisis más nuevos incluyen el ensayo de amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA) y la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR), que pueden detectar deleciones atípicas en 22q11.2 que no se detectan mediante FISH. [45] El análisis qPCR también es más rápido que el FISH, que puede tener un tiempo de respuesta de 3 a 14 días. [13]

Un estudio de 2008 sobre una nueva sonda MLPA de alta definición desarrollada para detectar variaciones en el número de copias en 37 puntos del cromosoma 22q demostró que era tan confiable como la hibridación in situ con fluorescencia para detectar deleciones normales en el cromosoma 22q11.2. También fue capaz de detectar deleciones atípicas más pequeñas que se pasan por alto fácilmente con la hibridación in situ con fluorescencia. Estos factores, junto con el menor costo y la facilidad de realización de las pruebas, significan que esta sonda MLPA podría reemplazar a la hibridación in situ con fluorescencia en las pruebas clínicas. [46]

Las pruebas genéticas con BACs-on-Beads han sido exitosas en la detección de deleciones compatibles con 22q11.2DS durante las pruebas prenatales. [47] [48] La hibridación genómica comparativa de matriz (array-CGH) utiliza una gran cantidad de sondas grabadas en un chip para examinar todo el genoma en busca de deleciones o duplicaciones. Se puede utilizar en el diagnóstico posnatal y prenatal de 22q11.2. [49]

Menos del 5% de las personas con síntomas del síndrome de DiGeorge tienen estudios citogenéticos de rutina normales y pruebas FISH negativas. En estos casos, las deleciones atípicas son la causa. [50] Algunos casos del síndrome de deleción 22q11.2 tienen defectos en otros cromosomas, en particular una deleción en la región cromosómica 10p14. [35]

Tratamiento

No se conoce cura para el síndrome de DiGeorge. Ciertas características individuales se pueden tratar con tratamientos estándar. [51] La clave es identificar cada una de las características asociadas y manejar cada una de ellas con los mejores tratamientos disponibles. [ cita requerida ]

Por ejemplo, en los niños, es importante que los problemas inmunológicos se identifiquen de forma temprana, ya que se requieren precauciones especiales con respecto a la transfusión de sangre y la inmunización con vacunas vivas. [52] El trasplante de timo se puede utilizar para abordar la ausencia del timo en el raro síndrome de DiGeorge llamado "completo". [53] Las infecciones bacterianas se tratan con antibióticos . La cirugía cardíaca a menudo se requiere para las anomalías cardíacas congénitas. El hipoparatiroidismo que causa hipocalcemia a menudo requiere suplementos de vitamina D y calcio de por vida. Las clínicas especializadas que brindan atención multisistémica permiten que las personas con síndrome de DiGeorge sean evaluadas para todas sus necesidades de salud y permiten un control cuidadoso de los pacientes. Un ejemplo de este tipo de sistema es la Clínica de Deleción 22q en el Hospital SickKids en Toronto, Canadá, que brinda a los niños con síndrome de deleción 22q11 apoyo continuo, atención médica e información de un equipo de trabajadores de la salud. [54]

La metirosina (metiltirosina) se utiliza como tratamiento no aprobado para el síndrome de DiGeorge. [55]

Epidemiología

Se estima que el síndrome de DiGeorge afecta a entre uno de cada 2000 y uno de cada 4000 nacidos vivos. [56] [57] Esta estimación se basa en defectos congénitos importantes y puede ser una subestimación, porque algunas personas con la deleción presentan pocos síntomas y es posible que no hayan sido diagnosticadas formalmente. Es una de las causas más comunes de discapacidad intelectual debido a un síndrome de deleción genética. [58]

Se espera que el número de personas afectadas aumente debido a múltiples razones: (1) los avances médicos y quirúrgicos hacen que cada vez más personas sobrevivan a los defectos cardíacos asociados con el síndrome y, a su vez, estas personas tengan hijos. Las probabilidades de que una persona con síndrome de DiGeorge tenga un hijo afectado son del 50 % por cada embarazo; (2) los padres que tienen hijos afectados, pero que no eran conscientes de sus propias afecciones genéticas, ahora están siendo diagnosticados a medida que se hacen disponibles las pruebas genéticas; (3) las técnicas de genética molecular como la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) tienen limitaciones y no han podido detectar todas las deleciones 22q11.2. Las tecnologías más nuevas han podido detectar estas deleciones atípicas. [59]

Etimología

Los signos y síntomas del síndrome de DiGeorge son tan variados que antes se consideraba que las distintas agrupaciones de sus características eran trastornos separados. Estas clasificaciones originales incluían el síndrome velocardiofacial, el síndrome de Shprintzen, el síndrome/secuencia de DiGeorge, el síndrome de Sedlackova y el síndrome de anomalía facial conotruncal. En la actualidad se entiende que todas ellas son presentaciones de un único síndrome.

La versión 2015 de la CIE-10 menciona el síndrome de DiGeorge utilizando dos códigos: D82.1 (síndrome de DiGeorge) [60] y Q93.81 (síndrome velocardiofacial). [61] El borrador beta de la CIE-11 analiza el síndrome bajo el nombre de "fenotipo LD50.P1 CATCH 22". [61] Sin embargo, dado que este síndrome está causado por la eliminación de una pequeña parte del cromosoma 22, algunos recomiendan que se utilice el nombre "síndrome de deleción 22q11.2 (22q11.2DS)". [62] [13] Algunos expertos apoyan el cambio de nombre de los síndromes de DiGeorge y velocardiofacial a CATCH-22. [ cita requerida ] La Fundación Internacional 22q11.2, a través de su "Campaña del mismo nombre", aboga por el nombre de síndrome de deleción 22q11.2. [63]

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

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