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Célula asesina natural

Las células asesinas naturales , también conocidas como células NK o linfocitos granulares grandes ( LGL ), son un tipo de linfocito citotóxico fundamental para el sistema inmunológico innato . Pertenecen a la familia en rápida expansión de células linfoides innatas (ILC) conocidas y representan entre el 5 y el 20% de todos los linfocitos circulantes en humanos. [1] El papel de las células NK es análogo al de las células T citotóxicas en la respuesta inmune adaptativa de los vertebrados . Las células NK proporcionan respuestas rápidas a células infectadas por virus , células estresadas, células tumorales y otros patógenos intracelulares basadas en señales de varios receptores activadores e inhibidores. La mayoría de las células inmunes detectan el antígeno presentado en el complejo principal de histocompatibilidad I (MHC-I) en las superficies celulares infectadas, pero las células NK pueden reconocer y matar células estresadas en ausencia de anticuerpos y MHC, lo que permite una reacción inmune mucho más rápida. Fueron denominados "asesinos naturales" debido a la noción de que no requieren activación para matar células a las que les faltan marcadores "propios" del MHC clase I. [2] Esta función es especialmente importante porque las células dañinas a las que les faltan marcadores MHC I no pueden ser detectadas ni destruidas por otras células inmunitarias, como los linfocitos T.

Las células NK pueden identificarse por la presencia de CD56 y la ausencia de CD3 (CD56 + , CD3- ) . [3] Las células NK se diferencian del progenitor linfoide innato común CD127 + , [4] que está aguas abajo del progenitor linfoide común del que también se derivan los linfocitos B y T. [4] [5] Se sabe que las células NK se diferencian y maduran en la médula ósea , los ganglios linfáticos , el bazo , las amígdalas y el timo , donde luego ingresan a la circulación. [6] Las células NK se diferencian de las células T asesinas naturales (NKT) fenotípicamente, por su origen y por sus respectivas funciones efectoras; A menudo, la actividad de las células NKT promueve la actividad de las células NK al secretar interferón gamma . A diferencia de las células NKT, las células NK no expresan receptores de antígenos de células T (TCR) ni marcadores pan T CD3 ni receptores de células B de inmunoglobulinas (Ig) de superficie , pero normalmente expresan los marcadores de superficie CD16 (FcγRIII) y CD57 en humanos. "NK1.1 o NK1.2 en ratones C57BL/6" . El marcador de superficie celular NKp46 constituye, actualmente, otro marcador de células NK de preferencia, expresándose tanto en humanos, en varias cepas de ratones (incluido el ratón BALB/c ) como en tres especies de monos comunes. [7] [8]

Fuera de la inmunidad innata , los receptores de células NK tanto activadores como inhibidores desempeñan funciones funcionales importantes en la autotolerancia y el mantenimiento de la actividad de las células NK. Las células NK también desempeñan un papel en la respuesta inmune adaptativa : [9] numerosos experimentos han demostrado su capacidad para adaptarse fácilmente al entorno inmediato y formular una memoria inmunológica específica de antígeno , fundamental para responder a infecciones secundarias con el mismo antígeno. [10] El papel de las células NK en la respuesta inmunitaria innata y adaptativa se está volviendo cada vez más importante en la investigación que utiliza la actividad de las células NK como posible terapia contra el cáncer y el VIH. [11] [12]

Historia temprana

En los primeros experimentos sobre citotoxicidad mediada por células contra células tumorales, tanto en pacientes con cáncer como en modelos animales, los investigadores observaron consistentemente lo que se denominó una reactividad "natural"; es decir, una determinada población de células parecía ser capaz de destruir células tumorales sin haber sido sensibilizadas previamente a ellas. El primer estudio publicado que afirmó que las células linfoides no tratadas eran capaces de conferir inmunidad natural a los tumores fue realizado por el Dr. Henry Smith en la Facultad de Medicina de la Universidad de Leeds en 1966, [13] lo que llevó a la conclusión de que el "fenómeno aparece". ed] para ser una expresión de los mecanismos de defensa al crecimiento tumoral presentes en ratones normales". Otros investigadores también habían hecho observaciones similares, pero como estos descubrimientos no coincidían con el modelo establecido en ese momento, muchos inicialmente consideraron que estas observaciones eran artefactos. [14]

En 1973, la actividad de "muerte natural" se había establecido en una amplia variedad de especies y se postuló la existencia de un linaje separado de células que poseían esta capacidad. El descubrimiento de que un tipo único de linfocito era responsable de la citotoxicidad "natural" o espontánea fue realizado a principios de la década de 1970 por el estudiante de doctorado Rolf Kiessling y el becario postdoctoral Hugh Pross, en ratones, [15] y por Hugh Pross y el estudiante de doctorado Mikael Jondal. en lo humano. [16] [17] El trabajo con ratones y humanos se llevó a cabo bajo la supervisión de los profesores Eva Klein y Hans Wigzell, respectivamente, del Instituto Karolinska de Estocolmo. La investigación de Kiessling se centró en la capacidad bien caracterizada de los linfocitos T para atacar las células tumorales contra las que habían sido previamente inmunizados. Pross y Jondal estaban estudiando la citotoxicidad mediada por células en sangre humana normal y el efecto de la eliminación de varias células portadoras de receptores sobre esta citotoxicidad. Más tarde, ese mismo año, Ronald Herberman publicó datos similares con respecto a la naturaleza única de la célula efectora del ratón. [18] Los datos en humanos fueron confirmados, en su mayor parte, por West et al. [19] utilizando técnicas similares y la misma línea celular diana eritroleucémica, K562 . K562 es muy sensible a la lisis por células NK humanas y, a lo largo de las décadas, el ensayo de liberación de cromo K562 51 se ha convertido en el ensayo más utilizado para detectar la actividad funcional de NK humana. [20] Su uso casi universal ha significado que diferentes laboratorios de todo el mundo pueden comparar fácilmente los datos experimentales.

Utilizando centrifugación de densidad discontinua y posteriormente anticuerpos monoclonales , se asignó la capacidad de destrucción natural al subconjunto de linfocitos granulares grandes conocidos hoy como células NK. La demostración de que los linfocitos granulares grandes aislados por gradiente de densidad eran responsables de la actividad NK humana, realizada por Timonen y Saksela en 1980, [21] fue la primera vez que las células NK se visualizaron microscópicamente y fue un gran avance en el campo.

Tipos

Las células NK se pueden clasificar como CD56 brillantes o CD56 tenues . [22] [23] [3] Las células NK brillantes CD56 son similares a las células T colaboradoras al ejercer su influencia mediante la liberación de citocinas . [23] Las células NK brillantes CD56 constituyen la mayoría de las células NK y se encuentran en la médula ósea, el tejido linfoide secundario, el hígado y la piel. [3] Las células NK brillantes CD56 se caracterizan por su destrucción preferencial de células altamente proliferativas, [24] y, por lo tanto, podrían tener un papel inmunorregulador. Las células NK CD56 tenues se encuentran principalmente en la sangre periférica , [3] y se caracterizan por su capacidad de destrucción celular. [23] Las células NK CD56 tenues siempre son CD16 positivas (CD16 es el mediador clave de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos , o ADCC). [23] CD56 brillante puede pasar a CD56 tenue adquiriendo CD16. [3]

Las células NK pueden eliminar las células infectadas por virus mediante ADCC mediada por CD16. [25] Todos los pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) muestran células NK brillantes CD56 agotadas , pero CD56 tenue solo se agota en pacientes con COVID-19 grave. [25]

Receptores

El ligando HLA para KIR

Los receptores de células NK también se pueden diferenciar según su función. Los receptores de citotoxicidad naturales inducen directamente la apoptosis (muerte celular) después de unirse al ligando Fas que indica directamente la infección de una célula. Los receptores independientes del MHC (descritos anteriormente) utilizan una vía alternativa para inducir la apoptosis en células infectadas. La activación de las células asesinas naturales está determinada por el equilibrio entre la estimulación de los receptores inhibidores y activadores. Por ejemplo, si la señalización del receptor inhibidor es más prominente, entonces se inhibirá la actividad de las células NK; de manera similar, si la señal de activación es dominante, se producirá la activación de las células NK. [26]

Estructura proteica de NKG2D

Los tipos de receptores de células NK (con miembros inhibidores y algunos activadores) se diferencian por su estructura, con algunos ejemplos a continuación:

Estructura proteica de NKp44.

Activando receptores

Receptores inhibidores

Función

Apoptosis celular mediada por gránulos citolíticos

Las células NK son citotóxicas ; Los pequeños gránulos en su citoplasma contienen proteínas como la perforina y proteasas conocidas como granzimas . Al liberarse cerca de una célula destinada a ser asesinada, la perforina forma poros en la membrana celular de la célula objetivo, creando un canal acuoso a través del cual pueden entrar las granzimas y las moléculas asociadas, induciendo apoptosis o lisis celular osmótica. La distinción entre apoptosis y lisis celular es importante en inmunología : la lisis de una célula infectada por un virus podría potencialmente liberar los viriones , mientras que la apoptosis conduce a la destrucción del virus en su interior. Las α-defensinas , moléculas antimicrobianas, también son secretadas por las células NK y matan directamente a las bacterias al alterar sus paredes celulares de una manera análoga a la de los neutrófilos . [6]

Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC)

Las células infectadas se opsonizan habitualmente con anticuerpos para que las células inmunitarias las detecten. Los anticuerpos que se unen a antígenos pueden ser reconocidos por los receptores FcγRIII ( CD16 ) expresados ​​en células NK, lo que da como resultado la activación de NK, la liberación de gránulos citolíticos y la consiguiente apoptosis celular . Este es un importante mecanismo de destrucción de algunos anticuerpos monoclonales como rituximab (Rituxan) , ofatumumab (Azzera) y otros. La contribución de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos a la destrucción de células tumorales se puede medir con una prueba específica que utiliza NK-92 , una línea inmortal de células similares a NK con licencia de NantKwest, Inc.: la respuesta de las células NK-92 que han sido transfectados con un receptor Fc de alta afinidad se comparan con el del NK-92 "de tipo salvaje" que no expresa el receptor Fc. [31]

Activación de linfocitos T citotóxicos (CTL) y NK inducida por citocinas

Las citocinas desempeñan un papel crucial en la activación de las células NK. Como se trata de moléculas de estrés liberadas por las células tras una infección viral, sirven para señalar a las células NK la presencia de patógenos virales en el área afectada. Las citocinas implicadas en la activación de NK incluyen IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2 y CCL5 . Las células NK se activan en respuesta a interferones o citocinas derivadas de macrófagos. Sirven para contener infecciones virales mientras que la respuesta inmune adaptativa genera células T citotóxicas específicas de antígeno que pueden eliminar la infección. Las células NK actúan para controlar las infecciones virales secretando IFNγ y TNFα . El IFNγ activa los macrófagos para la fagocitosis y la lisis, y el TNFα actúa para promover la destrucción directa de las células tumorales NK. Los pacientes con deficiencia de células NK resultan ser muy susceptibles a las primeras fases de la infección por el virus del herpes. [Cita requerida]

Falta la hipótesis del "yo"

Diagrama esquemático que indica las actividades complementarias de las células T citotóxicas y las células NK.

Para que las células NK defiendan al organismo contra virus y otros patógenos , requieren mecanismos que permitan determinar si una célula está infectada o no. Los mecanismos exactos siguen siendo objeto de investigación actual, pero se cree que está involucrado el reconocimiento de un estado de "yo alterado". Para controlar su actividad citotóxica, las células NK poseen dos tipos de receptores de superficie : receptores activadores y receptores inhibidores, incluidos los receptores similares a las inmunoglobulinas de las células asesinas . La mayoría de estos receptores no son exclusivos de las células NK y también pueden estar presentes en algunos subconjuntos de células T.

Los receptores inhibidores reconocen los alelos del MHC de clase I , lo que podría explicar por qué las células NK matan preferentemente a las células que poseen niveles bajos de moléculas de MHC de clase I. Este modo de interacción con las células NK se conoce como "autoreconocimiento perdido", un término acuñado por Klas Kärre y sus colaboradores a finales de los años 90. Las moléculas del MHC de clase I son el principal mecanismo por el cual las células muestran antígenos virales o tumorales a las células T citotóxicas. Se observa una adaptación evolutiva común a esto tanto en los microbios intracelulares como en los tumores: la regulación negativa crónica de las moléculas MHC I, que hace que las células afectadas sean invisibles para las células T, permitiéndoles evadir la inmunidad mediada por células T. Las células NK aparentemente evolucionaron como una respuesta evolutiva a esta adaptación (la pérdida del MHC elimina la acción de CD4/CD8, por lo que otra célula inmune evolucionó para cumplir la función). [32]

Vigilancia de células tumorales

Las células asesinas naturales a menudo carecen de receptores de superficie celular específicos de antígenos, por lo que forman parte de la inmunidad innata, es decir, son capaces de reaccionar inmediatamente sin exposición previa al patógeno. Tanto en ratones como en humanos, se puede observar que las NK desempeñan un papel en la inmunovigilancia tumoral al inducir directamente la muerte de las células tumorales (las NK actúan como linfocitos efectores citolíticos), incluso en ausencia de moléculas de adhesión a la superficie y péptidos antigénicos. Esta función de las células NK es fundamental para el éxito inmunológico, especialmente porque las células T no pueden reconocer patógenos en ausencia de antígenos de superficie. [2] La detección de células tumorales da como resultado la activación de las células NK y la consiguiente producción y liberación de citocinas.

Si las células tumorales no causan inflamación, también se considerarán propias y no inducirán una respuesta de células T. Las NK producen varias citoquinas, incluido el factor de necrosis tumoral α ( TNFα ), IFNγ e interleucina ( IL-10 ). El TNFα y la IL-10 actúan como proinflamatorios e inmunosupresores, respectivamente. La activación de las células NK y la posterior producción de células efectoras citolíticas afecta a los macrófagos , las células dendríticas y los neutrófilos , lo que posteriormente permite respuestas de células T y B específicas de antígeno. En lugar de actuar a través de receptores específicos de antígeno, la lisis de células tumorales por células NK está mediada por receptores alternativos, incluidos NKG2D , NKp44, NKp46, NKp30 y DNAM. [26] NKG2D es un homodímero unido por disulfuro que reconoce varios ligandos, incluidos ULBP y MICA , que normalmente se expresan en células tumorales. El papel de la interfaz entre células dendríticas y células NK en inmunobiología se ha estudiado y definido como fundamental para la comprensión del complejo sistema inmunológico. [ cita necesaria ]

Las células NK, junto con los macrófagos y varios otros tipos de células, expresan la molécula del receptor Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16), un receptor bioquímico activador que se une a la porción Fc de los anticuerpos de clase IgG . Esto permite que las células NK se dirijan a las células contra las que ha habido una respuesta humoral y lisan las células mediante citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC). Esta respuesta depende de la afinidad del receptor Fc expresado en las células NK, que pueden tener afinidad alta, intermedia y baja por la porción Fc del anticuerpo. Esta afinidad está determinada por el aminoácido en la posición 158 de la proteína, que puede ser fenilalanina (alelo F) o valina (alelo V). Los individuos con FcRgammRIII de alta afinidad (alelo 158 V/V) responden mejor a la terapia con anticuerpos. Esto se ha demostrado en pacientes con linfoma que recibieron el anticuerpo Rituxan. Los pacientes que expresan el alelo 158 V/V tuvieron una mejor respuesta antitumoral. Sólo entre el 15% y el 25% de la población expresa el alelo 158 V/V. Para determinar la contribución de los anticuerpos monoclonales a la ADCC, se transfectaron células NK-92 (una línea celular NK "pura") con el gen del FcR de alta afinidad.

Eliminación de células senescentes.

Las células asesinas naturales (células NK) y los macrófagos desempeñan un papel importante en la eliminación de las células senescentes . [33] Las células asesinas naturales matan directamente a las células senescentes y producen citocinas que activan los macrófagos que eliminan las células senescentes. [33]

Las células asesinas naturales pueden utilizar receptores NKG2D para detectar células senescentes y matarlas utilizando la proteína citolítica formadora de poros perforina . [34] Los linfocitos T citotóxicos CD8+ también utilizan receptores NKG2D para detectar células senescentes y promover la destrucción de forma similar a las células NK. [34] Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Parkinson, los niveles de células asesinas naturales se elevan a medida que degradan los agregados de alfa-sinucleína, destruyen las neuronas senescentes y atenúan la neuroinflamación provocada por los leucocitos en el sistema nervioso central. [35]

Características adaptativas de las células NK: células NK "similares a la memoria", "adaptativas" y de memoria

La capacidad de generar células de memoria después de una infección primaria y la consiguiente rápida activación inmune y respuesta a infecciones posteriores por el mismo antígeno es fundamental para el papel que desempeñan las células T y B en la respuesta inmune adaptativa. Durante muchos años, se ha considerado que las células NK forman parte del sistema inmunológico innato. Sin embargo, cada vez más pruebas sugieren que las células NK pueden mostrar varias características que generalmente se atribuyen a las células inmunitarias adaptativas (por ejemplo, respuestas de células T), como la expansión y contracción dinámica de subconjuntos, una mayor longevidad y una forma de memoria inmunológica, caracterizada por una respuesta más potente. respuesta al desafío secundario con el mismo antígeno. [36] [37] En ratones, la mayoría de las investigaciones se llevaron a cabo con citomegalovirus murino (MCMV) y en modelos de reacciones de hipersensibilidad a hapteno. Especialmente, en el modelo MCMV, se descubrieron funciones de memoria protectora de las células NK inducidas por MCMV [38] y se demostró que el reconocimiento directo del ligando m157 de MCMV por el receptor Ly49 es crucial para la generación de respuestas adaptativas de las células NK. [38] En humanos, la mayoría de los estudios se han centrado en la expansión de un subconjunto de células NK que porta el receptor activador NKG2C ( KLRC2 ). Estas expansiones se observaron principalmente en respuesta al citomegalovirus humano (HCMV), [39] pero también en otras infecciones, incluidas Hantavirus , virus Chikungunya , VIH o hepatitis viral . Sin embargo, sigue siendo un campo de estudio si estas infecciones por virus desencadenan la expansión de las células NK NKG2C+ adaptativas o si otras infecciones dan como resultado la reactivación del HCMV latente (como se sugiere para la hepatitis [40] ). En particular, investigaciones recientes sugieren que las células NK adaptativas pueden utilizar el receptor activador NKG2C ( KLRC2 ) para unirse directamente a antígenos peptídicos derivados del citomegalovirus humano y responder al reconocimiento de péptidos con activación, expansión y diferenciación, [41] un mecanismo de respuesta al virus. Infecciones que antes sólo se conocían por las células T del sistema inmunológico adaptativo .

Función de las células NK en el embarazo

Como la mayoría de los embarazos involucran a dos padres que no tienen tejidos compatibles, un embarazo exitoso requiere que se suprima el sistema inmunológico de la madre . Se cree que las células NK son un tipo de célula importante en este proceso. [42] Estas células se conocen como " células NK uterinas " (células uNK) y se diferencian de las células NK periféricas. Pertenecen al subconjunto de células NK brillantes CD56 , potentes en la secreción de citocinas, pero con baja capacidad citotóxica y relativamente similares a las células NK brillantes CD56 periféricas , con un perfil de receptor ligeramente diferente. [42] Estas células uNK son los leucocitos más abundantes presentes en el útero al comienzo del embarazo, y representan alrededor del 70% de los leucocitos aquí, pero su origen sigue siendo controvertido. [43]

Estas células NK tienen la capacidad de provocar citotoxicidad celular in vitro , pero a un nivel más bajo que las células NK periféricas, a pesar de contener perforina . [44] La falta de citotoxicidad in vivo puede deberse a la presencia de ligandos para sus receptores inhibidores. Las células trofoblásticas regulan negativamente HLA-A y HLA-B para defenderse contra la muerte mediada por células T citotóxicas . Esto normalmente desencadenaría que las células NK pierdan el reconocimiento de sí mismas; sin embargo, estas células sobreviven. Se cree que la retención selectiva de HLA-E (que es un ligando del receptor inhibidor de células NK NKG2A ) y HLA-G (que es un ligando del receptor inhibidor de células NK KIR2DL4 ) por parte del trofoblasto lo defiende contra la muerte mediada por células NK. [42]

Las células NK uterinas no han mostrado diferencias significativas en mujeres con abortos espontáneos recurrentes en comparación con los controles. Sin embargo, se producen porcentajes más altos de células NK periféricas en mujeres con abortos espontáneos recurrentes que en los grupos de control. [45]

Las células NK secretan un alto nivel de citocinas que ayudan a mediar en su función. Las células NK interactúan con HLA-C para producir citocinas necesarias para la proliferación trofoblástica. Algunas citocinas importantes que secretan incluyen TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSF y TGF-β , entre otras. [42] Por ejemplo, el IFN-γ dilata y adelgaza las paredes de las arterias espirales maternas para mejorar el flujo sanguíneo al sitio de implantación. [46]

Evasión de células NK por células tumorales

Al eliminar los ligandos solubles señuelo de NKG2D , las células tumorales pueden evitar las respuestas inmunitarias. Estos ligandos NKG2D solubles se unen a los receptores NKG2D de las células NK, activando una respuesta NK falsa y, en consecuencia, creando competencia por el sitio del receptor. [2] Este método de evasión ocurre en el cáncer de próstata . Además, los tumores de cáncer de próstata pueden evadir el reconocimiento de las células CD8 debido a su capacidad para regular negativamente la expresión de las moléculas del MHC de clase 1. Este ejemplo de evasión inmune en realidad resalta la importancia de las células NK en la vigilancia y respuesta tumoral, ya que, en consecuencia, las células CD8 solo pueden actuar sobre las células tumorales en respuesta a la producción de citoquinas iniciada por NK (respuesta inmune adaptativa). [47]

Exceso de células NK

Los tratamientos experimentales con células NK han dado lugar a una producción excesiva de citocinas e incluso a un shock séptico . El agotamiento de la citocina inflamatoria interferón gamma revirtió el efecto. [ cita necesaria ]

Aplicaciones

Terapia anticancerígena

Se ha informado que las células NK que se infiltran en tumores desempeñan un papel fundamental en la promoción de la muerte celular inducida por fármacos en el cáncer de mama humano triple negativo. [48] ​​Dado que las células NK reconocen las células diana cuando expresan antígenos HLA no propios (pero no propios), las infusiones de células NK autólogas (propias de los pacientes) no han mostrado ningún efecto antitumoral. En cambio, los investigadores están trabajando en el uso de células alogénicas de sangre periférica, lo que requiere que se eliminen todas las células T antes de la infusión en los pacientes para eliminar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped , que puede ser fatal. Esto se puede lograr utilizando una columna inmunomagnética (CliniMACS). Además, debido al número limitado de células NK en la sangre (sólo el 10% de los linfocitos son células NK), es necesario ampliar su número en cultivo. Esto puede tardar algunas semanas y el rendimiento depende del donante.

Células CAR-NK

Los receptores de antígenos quiméricos (CAR) son receptores modificados genéticamente que se dirigen a antígenos de la superficie celular y proporcionan un enfoque valioso para mejorar la eficacia de las células efectoras. Los CAR inducen la unión de alta afinidad de las células efectoras que transportan estos receptores a las células que expresan el antígeno diana, reduciendo así el umbral de activación celular e induciendo funciones efectoras. [49]

Las células CAR T son ahora una terapia celular bastante conocida . Sin embargo, su uso más amplio está limitado por varios problemas fundamentales: el alto costo de la terapia con células T con CAR, que se debe a la necesidad de generar células T con CAR específicas para cada paciente; la necesidad de utilizar únicamente células T autólogas, debido al alto riesgo de GvHD si se utilizan células T alogénicas; la incapacidad de reinfundir células T con CAR si el paciente recae o se observa una baja supervivencia de las células T con CAR; La terapia CAR T también tiene una alta toxicidad, principalmente debido a la producción de IFN-γ y la posterior inducción de CRS ( síndrome de liberación de citoquinas ) y/o neurotoxicidad . [50]

El uso de células CAR NK no está limitado por la necesidad de generar células específicas del paciente y, al mismo tiempo, la GvHD no es causada por células NK, lo que elimina la necesidad de células autólogas. [51] No se han observado efectos tóxicos de la terapia CAR T, como CSR, con el uso de células CAR NK. Por lo tanto, las células NK se consideran una opción interesante de producto "disponible en el mercado". En comparación con las células CAR T, las células CAR NK conservan la expresión sin cambios de los receptores activadores de células NK. Por lo tanto, las células NK reconocen y destruyen las células tumorales incluso si, debido a una estrategia de escape del tumor en las células tumorales, la expresión del ligando para el receptor CAR está regulada negativamente. [50]

Se han utilizado células NK derivadas de la sangre del cordón umbilical para generar células NK CAR.CD19. Estas células son capaces de autoproducir la citoquina IL-15 , mejorando así la expresión autocrina/paracrina y la persistencia in vivo . La administración de estas células NK modificadas no está asociada con el desarrollo de CSR, neurotoxicidad o GvHD. [49]

El producto FT596 es el primer producto celular CAR NK "listo para usar", universal y alogénico derivado de iPSC autorizado para su uso en estudios clínicos en los EE. UU. [52] Consiste en un CAR anti-CD19 optimizado para células NK con un dominio transmembrana para el receptor de activación NKG2D , un dominio coestimulador 2B4 y un dominio de señalización CD3ζ. Se agregaron dos componentes clave adicionales: 1) un receptor Fc CD16 (hnCD16) no escindible y de alta afinidad que permite atacar tumores y mejorar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos sin regulación negativa, combinado con 2) un anticuerpo monoclonal terapéutico dirigido a células tumorales y una proteína de fusión del receptor IL-15/IL-15 (IL-15RF) que promueve la persistencia independiente de citoquinas. [53]

células NK-92

Una forma más eficiente de obtener un gran número de células NK es expandir las células NK-92 , una línea de células NK con todas las características de las células asesinas naturales (NK) sanguíneas altamente activas pero con una citotoxicidad mucho más amplia y superior. Las células NK-92 crecen continuamente en cultivo y pueden expandirse hasta alcanzar cantidades de grado clínico en bolsas o biorreactores. [54] Los estudios clínicos han demostrado que las células NK-92 son seguras y exhiben actividad antitumoral en pacientes con cáncer de pulmón o páncreas, melanoma y linfoma. [55] [56] Cuando las células NK-92 se originan en un paciente con linfoma, se deben irradiar antes de la infusión. [57] [58] Sin embargo, se están haciendo esfuerzos para diseñar las células para eliminar la necesidad de irradiación. Las células irradiadas mantienen una citotoxicidad total. Los NK-92 son alogénicos (de un donante diferente del receptor), pero en estudios clínicos no se ha demostrado que provoquen una reacción significativa del huésped. [59] [60]

Las células NK-92 no modificadas carecen de CD-16, lo que las hace incapaces de realizar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC); sin embargo, las células han sido diseñadas para expresar un receptor Fc de alta afinidad (CD16A, 158V) genéticamente vinculado a la IL-2 que está unido al retículo endoplásmico (ER). [61] [62] Estas células NK-92 de alta afinidad pueden realizar ADCC y tienen una utilidad terapéutica muy ampliada. [63] [64] [65] [66]

Las células NK-92 también se han diseñado para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR), en un enfoque similar al utilizado para las células T. Un ejemplo de esto es una célula derivada de NK-92 diseñada con un CAR CD16 y anti-PD-L1; actualmente en desarrollo clínico para indicaciones oncológicas. [67] [68] [69] Se generó una variante de NK-92 de grado clínico que expresa un CAR para HER2 (ErbB2) [70] y se encuentra en un estudio clínico en pacientes con glioblastoma HER2 positivo . [71] Se han generado varios otros clones de grado clínico que expresan los CAR para PD-L1, CD19, HER-2 y EGFR. [72] [64] Se administraron células NK de alta afinidad dirigidas a PD-L1 a varios pacientes con tumores sólidos en un estudio de fase I/II, que está en curso. [73]

Proteína de fusión NKG2D-Fc

En un estudio realizado en el Boston Children's Hospital, en coordinación con el Dana-Farber Cancer Institute , en el que ratones inmunocomprometidos habían contraído linfomas por infección por EBV , se fusionó un receptor activador de NK llamado NKG2D con una porción Fc estimuladora del anticuerpo EBV. La fusión NKG2D-Fc demostró ser capaz de reducir el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia de los receptores. En un modelo de trasplante de linfomas alimentados por LMP1, la fusión NKG2D-Fc demostró ser capaz de reducir el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia de los receptores.

En el linfoma de Hodgkin, en el que las células malignas de Hodgkin Reed-Sternberg son típicamente deficientes en HLA clase I, la evasión inmune está mediada en parte por una inclinación hacia un fenotipo de células NK PD-1hi agotado, y la reactivación de estas células NK parece ser una de las causas. Mecanismo de acción inducido por el bloqueo de los puntos de control. [74]

Ligandos TLR

La señalización a través de TLR puede activar eficazmente las funciones efectoras de las células NK in vitro e in vivo . "Los ligandos de TLR son potencialmente capaces de mejorar las funciones efectoras de las células NK durante la inmunoterapia antitumoral de células NK" . [28]

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 que se utiliza como tratamiento del cáncer de mama HER2+ . [75] Las células NK son una parte importante del efecto terapéutico del trastzumab, ya que las células NK reconocen las células cancerosas recubiertas de anticuerpos que inducen la reacción ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos). El ligando TLR se utiliza además del trastuzumab como medio para potenciar su efecto. El polisacárido krestin , que se extrae de Trametes versicolor , es un potente ligando de TLR-2 y, por lo tanto, activa las células NK, induce la producción de IFNg y mejora la ADCC causada por el reconocimiento de las células recubiertas de trastuzumab. [76]

La estimulación de TLR-7 induce la expresión de IFN tipo I y otras citocinas proinflamatorias como IL-1b , IL-6 e IL-12 . Los ratones que padecían linfoma RMA-S sensible a células NK fueron tratados con la molécula SC1. SC1 es un nuevo agonista de TLR-7 de molécula pequeña y, según se informa, su administración repetida activó las células NK de manera dependiente de TLR-7 e IFN tipo I, revirtiendo así la anergia de las células NK que finalmente conduce a la lisis del tumor. [77]

VTX-2337 es un agonista selectivo de TLR-8 y, junto con el anticuerpo monoclonal cetuximab, se utilizó como terapia potencial para el tratamiento del SCCHN recurrente o metastásico . Los resultados han demostrado que las células NK se volvieron más reactivas al tratamiento con el anticuerpo cetuximab tras el tratamiento previo con VTX-2337. Esto indica que la estimulación de TLR-8 y la posterior activación del inflamasoma mejora la reacción ADCC mediada por CD-16 en pacientes tratados con anticuerpo cetuximab . [78]

Las células NK desempeñan un papel en el control de la infección por VIH-1 . Los TLR son potentes potenciadores de la inmunidad antiviral innata y potencialmente pueden revertir la latencia del VIH-1. La incubación de células mononucleares de sangre periférica con el nuevo y potente ligando de TLR-9 MGN1703 ha dado como resultado una mejora de las funciones efectoras de las células NK, inhibiendo así significativamente la propagación del VIH-1 en cultivos de células T CD4+ autólogas . La estimulación de TLR-9 en las células NK indujo una fuerte respuesta inmune antiviral innata, un aumento en la transcripción del VIH-1 (lo que indica lo contrario en la latencia del virus) y también impulsó la supresión de las infecciones por VIH-1 mediada por las células NK en células T CD4+ autólogas. [79]

Nuevos hallazgos

Resistencia innata al VIH

Investigaciones recientes sugieren que interacciones específicas del gen KIR-MHC clase I podrían controlar la resistencia genética innata a ciertas infecciones virales, incluido el VIH y su consiguiente desarrollo del SIDA . [6] Se ha descubierto que ciertos alotipos HLA determinan la progresión del VIH al SIDA; un ejemplo son los alelos HLA-B57 y HLA-B27 , que se ha descubierto que retrasan la progresión del VIH al SIDA. Esto es evidente porque se observa que los pacientes que expresan estos alelos HLA tienen cargas virales más bajas y una disminución más gradual en el número de células T CD4 + . A pesar de una considerable investigación y datos recopilados que miden la correlación genética de los alelos HLA y los alotipos KIR, aún no se ha llegado a una conclusión firme sobre qué combinación proporciona una menor susceptibilidad al VIH y al SIDA.

Las células NK pueden imponer una presión inmunitaria sobre el VIH, que anteriormente se había descrito sólo para las células T y los anticuerpos. [80] El VIH muta para evitar la detección de células NK. [80]

Células NK residentes en tejidos

La mayor parte de nuestro conocimiento actual se deriva de investigaciones de células NK de sangre periférica humana y esplénica de ratón. Sin embargo, en los últimos años se han descrito poblaciones de células NK residentes en tejidos. [81] [82] Estas células NK residentes en tejidos comparten similitud transcripcional con las células T de memoria residentes en tejidos descritas anteriormente. Sin embargo, las células NK residentes en tejidos no son necesariamente del fenotipo de memoria y, de hecho, la mayoría de las células NK residentes en tejidos son funcionalmente inmaduras. [83] Estos subconjuntos especializados de células NK pueden desempeñar un papel en la homeostasis de los órganos. Por ejemplo, las células NK se enriquecen en el hígado humano con un fenotipo específico y participan en el control de la fibrosis hepática. [84] [85] Las células NK residentes en los tejidos también se han identificado en sitios como la médula ósea, el bazo y, más recientemente, en los pulmones, los intestinos y los ganglios linfáticos. En estos sitios, las células NK residentes en los tejidos pueden actuar como reservorio para mantener las células NK inmaduras en humanos durante toda la vida. [83]

Células NK adaptativas contra objetivos de leucemia

Las células asesinas naturales se están investigando como un tratamiento emergente para pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), y las células NK similares a la memoria inducidas por citocinas se han mostrado prometedoras con su funcionalidad antileucémica mejorada. [86] Se ha demostrado que este tipo de células NK ha mejorado la producción de interferón-γ y la citotoxicidad contra líneas celulares de leucemia y blastos primarios de AML en pacientes. [86] Durante un ensayo clínico de fase 1, cinco de nueve pacientes mostraron respuestas clínicas al tratamiento y cuatro pacientes experimentaron una remisión completa, lo que sugiere que estas células NK tienen un gran potencial como enfoque exitoso de inmunoterapia traslacional para pacientes con AML en el futuro. [86]

Ver también

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Otras lecturas

enlaces externos

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