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Receptor tipo Toll 8

El receptor tipo Toll 8 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen TLR8 . [5] El TLR8 también ha sido designado como CD288 ( grupo de diferenciación 288). Es un miembro de la familia de receptores tipo Toll (TLR).

Función

El TLR8 parece funcionar de manera diferente en humanos y ratones. Hasta hace poco, se creía que el TLR8 no funcionaba en ratones, pero parece contrarrestar la actividad del TLR7 [6] [7]

La familia TLR desempeña un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata . Los TLR están altamente conservados desde Drosophila hasta los humanos y comparten similitudes estructurales y funcionales. Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que se expresan en agentes infecciosos y median la producción de citocinas necesarias para el desarrollo de una inmunidad eficaz. Los diversos TLR muestran diferentes patrones de expresión. Este gen se expresa predominantemente en leucocitos de pulmón y sangre periférica , y se encuentra muy cerca de otro miembro de la familia, TLR7 , en el cromosoma X. [8] Investigaciones recientes también han demostrado la expresión de TLR8 en interneuronas del hipocampo, con una función aún desconocida. [9]

TLR8 puede reconocer ARN monocatenario rico en GU. [10] Sin embargo, la presencia de secuencias ricas en GU en el ARN monocatenario no es suficiente para estimular TLR8. [ 11] TLR8 reconoce oligonucleótidos ricos en G. [12] TLR8 es activado por ssRNA y forma un complejo dímero cuando la uridina liberada del ssRNA degradado se une a un sitio activo entre los dímeros y un oligonucleótido corto se une a otro sitio activo en la superficie de la estructura TLR8. [13]

El TLR8 es un receptor endosómico que reconoce el ARN monocatenario (ssRNA) y puede reconocer virus ssRNA como los virus de la influenza, Sendai y Coxsackie B. La unión del TLR8 al ARN viral recluta la proteína de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88) y conduce a la activación del factor de transcripción NF-κB y a una respuesta antiviral que conduce a la síntesis de citocinas proinflamatorias. [14] [15] El TLR8 reconoce el ARN monocatenario de virus como el VIH y el VHC. [10] [11] El TLR8 también está involucrado en la activación de células dendríticas para producir factores inflamatorios que ayuden a regular el crecimiento tumoral, por lo que el TLR8 se utiliza a menudo como objetivo en la investigación de terapias para el tratamiento de cánceres, incluidos el cáncer de ovario y los linfomas. [15]

Importancia clínica

Recientemente se ha vinculado las variantes genéticas en TLR8 con la susceptibilidad a la tuberculosis pulmonar . [16]

Como objetivo farmacológico

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000101916 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000040522 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Du X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (septiembre de 2000). "Tres nuevos receptores tipo toll en mamíferos: estructura, expresión y evolución de los genes". European Cytokine Network . 11 (3): 362–71. PMID  11022119.
  6. ^ Demaria O, Pagni PP, Traub S, de Gassart A, Branzk N, Murphy AJ, Valenzuela DM, Yancopoulos GD, Flavell RA, Alexopoulou L (octubre de 2010). "La deficiencia de TLR8 conduce a la autoinmunidad en ratones". La Revista de Investigación Clínica . 120 (10): 3651–62. doi :10.1172/JCI42081. PMC 2947223 . PMID  20811154. 
  7. ^ Sarvestani ST, Williams BR, Gantier MP (agosto de 2012). "El receptor tipo Toll humano 8 también puede ser interesante: implicaciones para la detección de ARN extraño". Journal of Interferon & Cytokine Research . 32 (8): 350–61. doi :10.1089/jir.2012.0014. PMID  22817608.
  8. ^ "Gen Entrez: receptor tipo Toll TLR8 8".
  9. ^ Seizer L, Rahimi S, Santos-Sierra S, Drexel M (2022) Expresión del receptor tipo Toll 8 (TLR8) en grupos específicos de interneuronas del hipocampo de ratón. PLoS ONE 17(5): e0267860. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0267860
  10. ^ ab Heil F, Hemmi H, Hochrein H, Ampenberger F, Kirschning C, Akira S, Lipford G, Wagner H, Bauer S (marzo de 2004). "Reconocimiento específico de especie de ARN monocatenario a través de los receptores tipo Toll 7 y 8". Science . 303 (5663): 1526–9. Bibcode :2004Sci...303.1526H. doi : 10.1126/science.1093620 . PMID  14976262. S2CID  1680581.
  11. ^ ab Zhang Y, El-Far M, Dupuy FP, Abdel-Hakeem MS, He Z, Procopio FA, Shi Y, Haddad EK, Ancuta P, Sekaly RP, Said EA (julio de 2016). "El ARN del VHC activa las células APC a través de TLR7/TLR8 mientras el virus estimula selectivamente los macrófagos sin inducir respuestas antivirales". Scientific Reports . 6 : 29447. Bibcode :2016NatSR...629447Z. doi :10.1038/srep29447. PMC 4935957 . PMID  27385120. 
  12. ^ Peng G, Guo Z, Kiniwa Y, Voo KS, Peng W, Fu T, Wang DY, Li Y, Wang HY, Wang RF (agosto de 2005). "Reversión de la función de las células T reguladoras CD4+ mediada por el receptor tipo Toll 8". Science . 309 (5739): 1380–4. Bibcode :2005Sci...309.1380P. doi :10.1126/science.1113401. PMID  16123302. S2CID  11952027.
  13. ^ Tanji H, Ohto U, Shibata T, Taoka M, Yamauchi Y, Isobe T, et al. (febrero de 2015). "El receptor 8 tipo peaje detecta los productos de degradación del ARN monocatenario". Naturaleza Biología estructural y molecular . 22 (2): 109-115. doi :10.1038/nsmb.2943. PMID  25599397. S2CID  32208414.
  14. ^ "TLR7 y TLR8: actores clave en la respuesta antiviral - Inmunidad innata". invivoGen . Otoño de 2006.
  15. ^ ab Huang X, Zhang X, Lu M (agosto de 2021). "Tendencias recientes en el desarrollo de terapias dirigidas al receptor tipo Toll 7/8". Opinión de expertos sobre el descubrimiento de fármacos . 16 (8): 869–880. doi :10.1080/17460441.2021.1898369. PMID  33678093. S2CID  232141585.
  16. ^ Davila S, Hibberd ML, Hari Dass R, Wong HE, Sahiratmadja E, Bonnard C, Alisjahbana B, Szeszko JS, Balabanova Y, Drobniewski F, van Crevel R, van de Vosse E, Nejentsev S, Ottenhoff TH, Seielstad M ( Octubre de 2008). "Los estudios de asociación y expresión genética indican un papel del receptor tipo peaje 8 en la tuberculosis pulmonar". PLOS Genética . 4 (10): e1000218. doi : 10.1371/journal.pgen.1000218 . PMC 2568981 . PMID  18927625. 
  17. ^ "Los estimulantes inmunitarios no son de ayuda cuando se añaden a la quimioterapia para el cáncer de ovario recurrente". Targeted Oncology . Marzo de 2017.
  18. ^ Hu Z, Tanji H, Jiang S, Zhang S, Koo K, Chan J, Sakaniwa K, Ohto U, Candia A, Shimizu T, Yin H (octubre de 2018). "Antagonistas de TLR8 de molécula pequeña mediante diseño racional basado en estructuras". Biología Química Celular . 25 (10): 1286–1291.e3. doi :10.1016/j.chembiol.2018.07.004. PMC 6195466 . PMID  30100350. 

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