Proteína de mamífero encontrada en humanos
El receptor adrenérgico beta-2 (adrenoreceptor β 2 ), también conocido como ADRB2 , es un receptor beta-adrenérgico que atraviesa la membrana celular y que se une a la epinefrina (adrenalina), una hormona y neurotransmisor cuya señalización, a través de la estimulación de la adenilato ciclasa a través de proteínas G triméricas , aumenta el AMPc y, a través de la interacción del canal de calcio tipo L aguas abajo , media respuestas fisiológicas como la relajación del músculo liso y la broncodilatación. [5]
Robert J. Lefkowitz [6] y Brian Kobilka [7] estudiaron el receptor adrenérgico beta 2 como un sistema modelo que les otorgó el Premio Nobel de Química 2012 [8] “por descubrimientos innovadores que revelan el funcionamiento interno de una importante familia de dichos receptores. : Receptores acoplados a proteína G”.
El símbolo oficial del gen humano que codifica el adrenorreceptor β 2 es ADRB2 . [9]
Gene
El gen ADRB2 no tiene intrones . Diferentes formas polimórficas, mutaciones puntuales y/o regulación negativa de este gen se asocian con asma nocturna , obesidad y diabetes tipo 2 . [10]
Estructura
La estructura cristalográfica 3D (ver figura y enlaces a la derecha) del receptor adrenérgico β 2 se ha determinado [11] [12] [13] elaborando una proteína de fusión con lisozima para aumentar el área de superficie hidrófila de la proteína para el cristal. contactos. Un método alternativo, que implica la producción de una proteína de fusión con un agonista, apoyó la cocristalización de la bicapa lipídica y la generación de una estructura de resolución de 3,5 Å. [14]
La estructura cristalina del complejo proteico del Receptor G adrenérgico β 2 se resolvió en 2011. Los mayores cambios conformacionales en el β2AR incluyen un movimiento hacia afuera de 14 Å en el extremo citoplasmático del segmento transmembrana 6 (TM6) y una extensión alfa helicoidal del extremo citoplasmático de TM5. [15]
Mecanismo
Este receptor está directamente asociado con uno de sus efectores finales, el canal de calcio tipo L Ca V 1.2 de clase C. [ cita necesaria ] Este complejo receptor-canal está acoplado a la proteína G s G , que activa la adenilil ciclasa , catalizando la formación de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) que luego activa la proteína quinasa A y contrarresta la fosfatasa PP2A . La proteína quinasa A luego fosforila (y por lo tanto inactiva) la quinasa de cadena ligera de miosina , lo que provoca la relajación del músculo liso, lo que explica los efectos vasodilatadores de la estimulación beta 2. El ensamblaje del complejo de señalización proporciona un mecanismo que asegura una señalización específica y rápida. Se ha propuesto un modelo biofísico y molecular de dos estados para tener en cuenta el pH y la sensibilidad REDOX de este y otros GPCR. [dieciséis]
También se ha descubierto que los receptores beta-2 adrenérgicos se acoplan con Gi , proporcionando posiblemente un mecanismo por el cual la respuesta al ligando está altamente localizada dentro de las células. Por el contrario, los receptores adrenérgicos beta-1 están acoplados sólo a G s y la estimulación de estos da como resultado una respuesta celular más difusa. [17] Esto parece estar mediado por la fosforilación del receptor por PKA inducida por AMPc. [18]
Curiosamente, se observó que el receptor adrenérgico Beta-2 se localiza exclusivamente en la red tubular T de los cardiomiocitos adultos, a diferencia del receptor adrenérgico Beta-1, que se observa también en la membrana plasmática externa de la célula [19]
Función
Sistema musculoesquelético
La activación del adrenorreceptor β 2 con agentes de acción prolongada como el clembuterol oral y el albuterol en infusión intravenosa produce hipertrofia y anabolismo esqueletomuscular. [26] [27] Los efectos anabólicos, lipolíticos y ergogénicos integrales de los agonistas β 2 de acción prolongada como el clenbuterol los convierten en objetivos frecuentes como drogas para mejorar el rendimiento en los atletas. [28] En consecuencia, dichos agentes son monitoreados y generalmente prohibidos por la AMA (Agencia Mundial Antidopaje) con un uso permitido limitado bajo exenciones terapéuticas; El clenbuterol y otros agentes β 2 adrenérgicos siguen prohibidos no como agonistas beta, sino más bien como agentes anabólicos. Estos efectos son en gran medida atractivos en contextos agrícolas en la medida en que los agentes β 2 adrenérgicos han tenido un uso notable fuera de la etiqueta en animales y ganado productores de alimentos. Si bien muchos países, incluido Estados Unidos, han prohibido el uso de etiquetas fuera de la etiqueta en el ganado destinado a la producción de alimentos, la práctica todavía se observa en muchos países. [29] [30]
Sistema circulatorio
Ojo
En el ojo normal, la estimulación beta-2 por salbutamol aumenta la presión intraocular a través de una red:
- Aumento de la producción de humor acuoso por el proceso ciliar .
- Aumento posterior del flujo de salida del humor uveoescleral dependiente de la presión, a pesar de un drenaje reducido del humor a través del canal de Schlemm .
En el glaucoma , el drenaje se reduce (glaucoma de ángulo abierto) o se bloquea por completo (glaucoma de ángulo cerrado). En tales casos, la estimulación beta-2 con su consiguiente aumento en la producción de humor está altamente contraindicada y, a la inversa, se puede emplear un antagonista beta-2 tópico como el timolol .
Sistema digestivo
Otro
Ligandos
Agonistas
Espasmolíticos utilizados enasmayEPOC
- Agonistas β 2 de acción corta (SABA)
- Agonistas β 2 de acción prolongada (LABA)
- Agonistas β 2 de acción ultralarga (ultra-LABA)
- Agonistas β 2 de acción corta (SABA)
b2agonistas utilizados para otros fines
Antagonistas
( Bloqueadores beta )
* denota antagonista selectivo del receptor.
Moduladores alostéricos
- compuesto-6FA, [33] PAM en el sitio de unión intracelular
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor adrenérgico beta-2 interactúa con:
Ver también
Referencias
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enlaces externos
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- Ubicación del genoma humano ADRB2 y página de detalles del gen ADRB2 en el Navegador del genoma de UCSC .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P07550 (receptor adrenérgico Beta-2) en el PDBe-KB .